[法规]质量体系关键要素之CAPA

法规背景

CAPA即Corrective Action and Preventive Action 纠正措施和预防措施，是源于质量体系的概念，ICHQ10从产品生命周期的角度，纵向地将制药质量体系PQS分为PP&PQMS、CAPA、变更、PP&PQMS回顾。

CAPA在整个产品生命周期内的应用：

这一概念，还可以参考的法规或指南有ISO9001、FDA工业指南—CGMP质量体系、CFDA的2010版GMP以及质量体系GMP实施指南。中国GMP纠正措施和预防措施章节中几乎照搬了Q10中CAPA的描述，但却没有给出CAPA定义。FDA质量体系指南中介绍了质量系统模型中CAPA所包括的三个独立概念：

纠正：对具体问题的补救性整改。

纠正措施：进行溯源分析，以帮助理解偏差产生的原因，并预防类似问题的再次发生。

预防措施：以避免类似潜在问题的发生。

国内企业情况

准确的来说CAPA是一个体系，它可能来源于投诉、召回、偏差、内外部检查、工艺性能与产品质量监控的趋势分析、产品回顾或管理评审、日常工作等过程中所有的被动纠错和主动预防都属于CAPA体系。CAPA作为企业持续改进的动力和源泉其重要性不言而喻，但目前国内大多数企业尚没有充分的重视起来。既重要又为何不重视呢？目前国内各项检查以检查和发现问题为基础，虽然对于质量体系已经开始重视，但对于企业持续改进的能力还属于更高的要求。有的企业虽然有CAPA文件，却没有很好的实施， 2010版GMP已经实施几年下来，很多企业已经在准备第二轮的GMP认证，目前国家各项规范性管理动作在同时行动着，企业如果一直处于应付和改错的状态是很难走向持续改进和长期发展的。

CAPA系统类型

通常CAPA系统有两种存在形式：集中性和分散性，有的企业是两种形式并存。简单来说，集中型是投诉、偏差等CAPA的来源最终会进入CAPA程序，在CAPA记录中体现；分散型是这些来源单独记录，所有的分析、措施和实施情况都是记录在单一程序中，不进入CAPA程序。很多企业一年下来CAPA台账上的数量少之又少，这可能与大多数企业实施分散型CAPA模式有关，就是事实上采取了CAPA措施，形式上没有从CAPA文件和记录上体现。集中型更利于全面的评估和制定实施纠正与预防措施，尤其是在CAPA回顾时，集中型的数据更完整，统计和分析更有实际意义。建议企业尽量按照集中型来实施和管理，既然有这个管理程序，哪怕需要从程序管理和记录形式设计上多做些努力，还是应该让这个做的过程和结果更有意义。

CAPA程序

因不符合事件或者可优化事件而需发起CAPA，在哪个程序中发起，如何链接，是否以及何时进入CAPA都比较复杂，最原始的CAPA流程建议参考ISO9000系列。不符合与纠正措施，发生不符合时，组织应：

措施

作出响应，适当时：  采取措施控制和纠正不符合 ；处理不符合造成的后果。

评价消除不符合原因的措施的需求，通过采取以下措施防止不符合再次发生或在其他区域发生：  评审不符合； 确定不符合的原因 ；确定类似不符合是否存在，或潜在可能发生。

实施所需的措施 。

评审所采取纠正措施的有效性。

对质量管理体系进行必要的修改 。

注意：纠正措施应与所遇到的不符合的影响程度相适应。

以上流程从GMP和风险管理的角度很好理解，可以用以指导企业建立CAPA流程。

实施建议

在近期FDA签发的涉及数据完整性的警告信中，明确地提出了具体的CAPA内容，FDA这种做法与过去完全不同。这样做的理由可能是FDA对公司的首次回复担心，采取的措施“不充分，不足以纠正在工厂发现的大面积的数据造假和删除问题，不足以防止其再次发生”。这些CAPA具体内容已渐渐成为警告信必须的部分，主要内容包括有：

主要内容

“要求对数据记录和报告不准确的程度进行综合调查”，包括“由有资质的第三方与现有的和之前的员工面谈”。

“要求对发现的你们药品的质量不合格情况潜在影响进行当前风险评估”，包括对患者的风险。

“要求提交你们公司的管理策略，包括你们全球CAPA计划的详细内容”，包括“你们已经采取和将要采取的用以保护患者和确保你们药品质量的措施，例如，通知你们的客户、召回药品、实施附加测试……药品申报措施，以及加强投诉监测”。

FDA还要求在回复中，提供“评估这些新实施的系统控制的有效性”。

直接给出以上FDA警告信建议，应该很好理解。抛开上面所介绍的CAPA系统类型和实施流程，对企业来说，最现实的需求是对每一个不符合项做好充分的调查、透彻的分析评估、制定针对根本原因的完整的措施，实施并评估措施的有效性，同时一定要注意每一步的证据体现。

CFDA发布的2016年度药品检查报告可以看出检查缺陷主要分布在质量控制和质量保证。这些缺陷中对企业来说没有很陌生的内容，企业的既定规程是目前所能实现的现有控制，在实施的过程中任何的不符合或者不适用或者优化所需的CAPA措施都是企业持续改进的源泉和动力。

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