有关甲状腺癌肿瘤标志物的探讨

3900

实用医学杂志2009年第25卷第22期

·综述·

有关甲状腺癌肿瘤标志物的探讨

巫泓生

甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤，传统上分为甲状腺分化性癌、甲状腺未分化癌和甲状腺髓样癌，分化性癌又分为乳头状癌和滤泡型腺癌［1］，甲状腺未分化癌比较少见且预后极差，甲状腺髓样癌来源于甲状腺滤泡旁细胞（C 细胞），属于神经内分泌肿瘤中的一种，在多发性2型内分泌瘤中约25％的患者伴有甲状腺髓样癌［2］。目前，确诊甲状腺癌的主要手段主要是甲状腺细胞穿刺、术中病理冰冻及术后石蜡病理切片，甲状腺细胞穿刺虽然能达到确诊的意义，但由于阳性率低而限制了它在临床上的推广［3－5］，所以临床实际确诊甲状腺癌的方法主要还是依靠术中冰冻或术后石蜡切片。除此之外，在甲状腺癌血清学方面，虽然对甲状腺癌肿瘤标志物的研究进展的很快，但至今还没有一种在临床上得到一致的认可，说明对甲状腺癌肿瘤标志物的研究仍然处于初步阶段，值得进一步发展。由于肿瘤标志物在确诊肿瘤及鉴别良恶性疾病方面有重要临床意义，因此对甲状腺肿瘤标志物的研究进展作一综述。

张帅古维立

层上皮细胞合成，它是到目前为止所知道的最小的角质素，和其他角质素相比，它在对丝状体的形成上没有相应的配体，这暗示它在基因编码上与其他角质素有区别，它的主要生理功能是对连接细胞角蛋白和抗肌萎缩蛋白有着重要作用［15－16］。

血清中半乳糖凝集素的测定，结果显示：甲状腺癌患者血清中的半乳糖凝集素的浓度比正常人的要升高，并且对甲状腺微癌有67％的预测价值，但由于半乳糖凝集素浓度的升高在甲状腺癌和甲状腺良性结节之间有部分交叉，因此半乳糖凝集素是否作为诊断甲状腺癌血清学的肿瘤标志物在临床上的推广还有待进一步的研究和证明。

3．2

免疫组化中CK19在甲状腺癌中的研究大量实验证明，CK19在对甲状腺

2甲状腺球蛋白（thyroglobulin ）

2．1甲状腺球蛋白的简述甲状腺球蛋白是含有2750个氨基酸、分子质量为330000的生物性大分子，它的基因表达受到TTF-1及Pax-8的调节，它的生理作用主要是在TSH 的作用下，促进T3、T4

释放入血液。甲状腺球蛋白的突变可以诱导无分泌性的甲状腺肿发展为甲状腺癌［11］。

癌的诊断上有着日益重要的作用。Park 等［17］指出：作为一种肿瘤标志物，CK19在对分化型甲状腺癌的诊断灵敏度和特异度分别是90．3％和83．1％，而在各种分化型甲状腺癌当中，CK19的表达在甲状腺乳头状癌肿的表达比滤泡腺癌要高，因此，通过对CK19在良恶性甲状腺疾病中的检测不但可增加对分化型甲状腺癌的诊断率，而且对不同型甲状腺癌的鉴别起到重要作用。Laco 等［18］通过对84例甲状腺乳头状癌（微癌22例，乳头状癌

2．2

研究

血清甲状腺球蛋白在甲状腺癌中的

Besic 等［12］通过对327例术前术前

确诊的甲状腺滤泡腺瘤的患者的血清甲状腺球蛋白进行检测，再根据术后病理诊断进行多因素Logistic 回归进行统计，结果发现：血清中甲状腺球蛋白浓度＞

36例，滤泡性乳头状癌26例）中CK19的测定，结果显示：CK19的表达在乳头

状癌、滤泡性乳头状癌及微癌分别为

94％、65％和59％。推断出CK19确实可

作为诊断甲状腺乳头状癌的肿瘤标志物，不但支持了上述Park YJ 的观点，也指出CK19表达的高低还可以对肿瘤是否有腺外侵犯的预测。

1半乳糖凝集素（galectin-3）

1．1半乳糖凝集素的简述半乳糖凝集

素是一种凝集素，在正常生理条件下调节细胞之间、细胞与细胞外之间的相互作用，在病理情况下可以介导炎症反应的发生。大量学者通过免疫组化方法证明：半乳糖凝集素在甲状腺恶性肿瘤组织中都有高的表达，特别是甲状腺乳头状癌［6－8］。可作为区别甲状腺良性病变和恶性病变的标志物。

300ng ／mL 和甲状腺的发病成正相关，由

此推出，血清中甲状腺球蛋白浓度的升高可作为预测甲状腺癌发病的一项标志。而对于甲状腺癌的淋巴结转移方面，在有周围淋巴结转移的甲状腺癌患者血清中甲状腺球蛋白的浓度要比无淋巴结转移的患者血清中甲状腺球蛋白浓度要升高，而且通过统计学分析有统计学意义，这已被

3．3血清学CK19在甲状腺癌中的研究CK19释放入血成为CK19片段，这个

过程受到细胞凋亡途径的控制，特别是高增殖相关凋亡途径，这些细胞途径对甲状腺癌分化程度的控制有着关键的作用，CK19在分化型甲状腺癌中表达如上所述已经得到证实，但对于血清中CK19片段的研究，Giovanella 等［19］指出：血清中CK19片段对鉴别良恶性甲状腺疾病没有统计学意义，但在在鉴别分化型甲状腺癌和未分化、低分化型甲状腺癌却有重要意义，这可能和CK19释放入血是干预了细胞凋亡途径，引起了甲状腺癌的分化程度高低的差异有关。

Low 等［13］证实，说明血清中甲状腺球蛋白

的浓度的高低不但可作为预测甲状腺癌一项有用标志物，而且还可以了解肿瘤是否有周围淋巴结转移。

更值得一提的是，Kebebew 等［14］分别对14例确诊的甲状腺癌患者相应的颈静脉、前臂静脉血中甲状腺球蛋白进行测定，结果显示：甲状腺球蛋白的浓度在颈静脉血中比在前臂静脉血中要明显升高，而且离颈静脉越远，浓度越小。由此推测血清甲状腺球蛋白不但可作为预测甲状腺癌的肿瘤标志，还可以根据不同方位的浓度差异来估计甲状腺癌的原发灶。

1．2

研究

血清半乳糖凝集素在甲状腺癌中的

Kopczyńska等［9］指出：和其他甲状

腺癌的肿瘤标志物如TSHR 、RET Ras 一

样，循环中的半乳糖凝集素的升高可作为诊断甲状腺癌的一项指标，特别是半

乳糖凝集素联合血清纤维粘连蛋白和

HBME-1，更能提高早期对分化型甲状腺癌诊断的灵敏度。Saussez 等［10］通过对正

常人、甲状腺良性结节和甲状腺癌患者

作者单位：510180普外二区

通信作者：古维立

广州市第一人民医院

4降钙素（calcitonin ）

4．1降钙素的简述降钙素是由甲状腺C 细胞（滤泡旁细胞）分泌的一种由32个

氨基酸残基组成的短肽，它的主要生理功能是降低血清钙的浓度，与甲状旁腺分泌的甲状旁腺素起拮据作用，它的分

E-mail ：crazywu2007

＠126．com

3细胞角蛋白－19（CK19）

3．1CK19的简述CK19由单层及复

实用医学杂志2009年第25卷第22期

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泌的紊乱、甚至高甘油酯的摄入［24］及对烟酒的嗜好［25］有关，但尚未有比较明确的一致说法。（2）在对甲状腺癌发病的基因细胞学上的研究上，目前还处于初级阶段，还有许多机制有待进一步证明。（3）有血清学标志物如血清TPO 、血清甲状腺球蛋白等虽然在甲状腺癌患者中要明显升高，但是他们在其他甲状腺疾病如桥本氏甲状腺炎、弥漫性毒性甲状腺肿患者的血清中也明显高于正常，从而导致应用这些血清标志物来判断甲状腺良恶性疾病上缺少了特异性，也限制了他们在临床上广泛的应用和得到广泛的认可。因此，对这种临床上常见疾病的病因及肿瘤标志物的探讨非常具有积极性意义，对它的研究也具有深远的发展潜力，在未来可能为甲状腺癌的防治开辟一条新的路径。

［9］

（4）：333－338．

泌受到血清钙浓度及胃泌素的调节。有些具有神经内分泌功能的恶性肿瘤细胞如乳腺癌及肺小细胞癌也分泌降钙素，故患者不但具有原发肿瘤的临床症状，而且还出现一系列的有关神经内分泌方面的副瘤综合征。

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［10］Saussez S ，Glinoer D ，Chantrain G ，et al．

4．2

究

血清降钙素在甲状腺髓样癌中的研甲状腺髓样癌作为一种神经内分泌

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［11］Lin J D．Thyroglobulinand human thyroid

肿瘤，它的发病与降钙素有着密切联系，在临床上，住院患者血清降钙素浓度＞10ng ／L 时，应该考虑是否有甲状腺髓样癌的可能。Costante 等对一组甲状腺髓样癌及甲状腺旁细胞增殖症的患者血清

［20］

cancer ［J ］．Clin Chim Acta ，2008，388（1－2）：15－21．［12］Besic N ，

中降钙素浓度进行测量，在对结果进行统计学分析，发现：术前降钙素浓度≥20pg ／mL 时，大约可预测23．1％甲状腺髓样癌；当降钙素浓度在5～100pg ／mL 之间时，预测值为25％；当降钙素浓度≥

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［13］Low T H ，Delbridge L ，Sidhu S ，et al．

100pg ／mL 时，预测值几乎是100％，由此

推断，术前血清中降钙素浓度高低与甲状腺髓样癌的诊断成正比，说明了浓度高低对早期诊断甲状腺髓样癌有重要意义。

5

［1］

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一组甲状腺髓样癌血清中降钙素的检测，发现在疾病发生进展的患者当中，有

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［2］

［15］Stone M R ，O′Neill A ，Catino D ，et al．

94％的患者血清降钙素的浓度升高了两

倍，从而推断降钙素可作为预测甲状腺髓样癌进展的一种标志物。在肿瘤复发方面，Howe 等［22］认为，一般在手术后一段时间（大约6个月），血清降钙素的浓度正常可排除肿瘤复发的可能，如果手术后血清降钙素的浓度升高，而Tc-99m DMSA （V ）扫描正常时，应该考虑有在影像学不能显示的肿瘤复发的可能，建议应该应用灵敏性更高的影像学手段进一步检查，说明手术后血清降钙素的浓度对预测疾病的复发有重要作用。虽然许多研究表明，血清降钙素浓度的升高可以预测大部分甲状腺髓样癌，但其他疾病如甲状腺旁细胞增殖症及其他非甲状腺的神经内分泌疾病中也有血清降钙素浓度的升高，特异性方面有些局限。因此，降钙素是否作为甲状腺髓样癌的肿瘤标志物而得到公认还待进一步研究证明［23］。

甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤而且发病率有每年增高的趋向，然而作为一种内分泌恶性肿瘤，它与其他恶性肿瘤相比，目前还没有一致公认的肿瘤标志物因此，导致此原因的因素主要有：（1）目前还没有一致公认的甲状腺癌发病病因，虽然国内外有许多学者提出它的发病可能和射线、环境中碘含量的过低、内分

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（收稿：2009－06－17

编辑：陈兵）

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重症急性胰腺炎早期肠内营养支持的研究进展

吕骥

重症急性胰腺炎（SAP ）是临床上较为常见的危急重症，病情凶险，并发症多，病死率高。SAP 时由于应激作用及在多种细胞因子、炎性物质介导下，代谢改变具有高分解代谢的特征，代谢率明显增加，负氮平衡严重，且由于SAP 时为使“胰腺休息”，以减少胰腺的外分泌，禁食时间较长，易发生肠源性的细菌移位继发感染，加之机体营养状况迅速恶化，进一步加重感染等并发症的发生，病死率增加［1］。因此，随着对SAP 研究的深入，SAP 患者固有的禁食和肠外营养（PN ）的传统治疗观念正逐步向早期肠内营养（EN ）治疗观念转变。

综述陈启龙审校

途停止，且腹腔脓肿发生率、MOF 及外科手术干预率等指标明显降低。但也面临许多技术等方面的挑战。植入的空肠营养管由于意外的移动或是近端的移位导致所提供的肠内营养不足或延误。也有学者提出早期通过鼻胃管进行EN 。Kumar 等［6］早期经鼻胃管喂养与早期经鼻肠管喂养在花费、手术、病死率及肠内营养耐受的满意程度上无明显差别。二者都没有导致胰腺炎患者的疼痛反复或加重。Merola ［7］最近的一项研究中，许多应用鼻胃营养管进行EN 的患者发生了胰腺的感染性坏死，而且都转为了TPN ，住院时间也因此延长，但这是单一中心小样本量的研究。SAP 患者早期经鼻胃管进行的EN ，是否是一种实而有效的治疗方法，还需多中心的随机对照研究进一步证实。但早期经鼻胃肠管进行的EN 是可行的，且已证明其安全有效［8］。

层，细胞间及内皮间的连接被破坏，进而导致管腔内细菌大量生长或是细菌移位到肠系膜淋巴结和循环系统［2］。而且由于营养的缺乏导致肠道内免疫球蛋白的分泌及胆盐的合成减少。肠壁上细菌附着增加，细菌移位及类毒素物质增加。最终导致肠腔内抗原活性消失，淋巴组织破坏。

另外一个使肠壁血流量减少的严重后果是会出现缺血再灌注性损伤。进而导致肠腔内氧自由基的产生和巨噬细胞的激活。这些巨噬细胞将进入体循环，并激发氧自由基大量产生。氧自由基造成质膜过氧化而损伤细胞的结构和功能。研究证明双氧水或超氧根离子等氧化

1SAP 患者早期EN 的必要性1．1纠正代谢紊乱确保能量供给

SAP

剂，能提高肠上皮细胞的通透性并能促进过多的肌动蛋白聚合作用，破坏细胞骨架，而细胞骨架是肠黏膜保持完整性的关键组成部分［3］。

由于水解酶、毒素及细胞因子的产生，导致大部分组织坏死、炎症因子全面激活，及伴随SIRS 的代谢亢进和负氮平衡。炎症反应的加重和疼痛导致基础代谢率增加，SAP 患者常处于高代谢状态，表现为：蛋白分解、能量消耗和糖元异生增加，以及胰岛素抵抗。早期的EN 可以提供：（1）足够的营养避免额外分解。（2）纠正SAP 所致的营养物异常代谢。（3）提供合理的营养底物。

1．3其他除了黏膜保护及免疫调节机3

制，EN 是支持肠内新陈代谢的最有效途径。通过下调内脏细胞因子的产生和调节急性期反应，EN 减少分解代谢并能储存蛋白。而且EN 同时伴富含谷氨酰胺的饮食对IgG 和IgM 蛋白的恢复有较好的效果，并有缩短疾病周期的趋势［4］。且营养物质是最具潜能的黏膜再生刺激器，通过生长因子的释放及对肠道黏膜血流量的刺激。

早期EN 时机的选择

传统的观点认为：较早的给予肠道

饮食，会加重胰腺的负担，引起腹胀和病情加重。最新的研究表明：入院48h 内行EN 有利于病情恢复。Bhatia ［9］提出发病

48h 左右可能为SAP 的治疗窗口期，因

此临床医师可以根据以上参数提前做出判断，在患者入院的48h 内即可判断，哪些患者有发展为SAP 的可能，对于这些患者为了减少肠黏膜屏障功能完整性不被破坏，限制肠道细菌移位减少系统的炎性反应的加剧，给予EN ，从而可以进一步减少感染、死亡等。Petrov 等［10］认为急性胰腺炎患者入院的48h 内给予EN 发生多器官功能衰竭、胰腺感染等并发症及死亡率与同期给予TPN 相比在统计学上明显减少。而48h 后给予EN 发生多器官功能衰竭、胰腺感染等并发症及

1．2确保肠道黏膜结构和功能的完整性

在SAP 患者的治疗中，确保肠道黏膜结构和功能的完整性是十分重要的。正常情况下，细胞间通过紧密连接以确保整个胃肠道结构和功能的完整性。肠道一旦出现短暂的功能性肠道活动减退，其完整性被破坏。蠕动功能下降，小肠绒毛萎缩，肠壁血运减少，尤其是在黏膜

作者单位：830054大学第一附属医院

乌鲁木齐，新疆医科

2

早期EN 的可行性

许多临床随机研究证明EN 的效果要好于全肠外营养（TPN ）且费用较低。在

多数SAP 患者管饲非常重要，但也需要非肠道途径的补充。EN 被投递到空肠

Treitz 韧带以远是被建议能最低限度的

减小胰腺刺激，胡智明等

［5］

的研究表明

EN 组没有发生1例因不能耐受EN 而中