磺脲类降糖药_想说爱你不容易_
474糖尿病临床 2014年10月 第8卷 第10期 Diabetes World,Oct 2014,Vol 8, No.10
doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2014.09.015
临床综述
磺脲类降糖药，想说爱你不容易
源自不良反应的发现史
磺脲类药物是降糖药物史上第一类口服降糖药物，其发现竟然源自此类药物的一个主要的不良反应—低血糖。1942年，Marcek Janbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时，发现部分患者在接受治疗后不明原因死亡，分析死亡原因表明，这些患者均死于低血糖发作。此后，Loubatiere等对磺胺类药物进一步研究发现其存在明确的降血糖作用，但对于移除胰腺的动物却没有这种作用，这说明其降糖效应是通过胰腺来实现的，这是人类第一次发现磺胺类药物的降糖特性。
在随后的十多年研究中，人们合成了第一代磺脲类降糖药，从此开创了除注射胰岛素之外的口服药降糖历史，并促进了此后的口服降糖药研发。
曾经被广泛使用，然而，临床应用中发现，由于其与磺脲类受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常需较大剂量才能发挥降糖作用，同时由于作用时间及用药剂量的难控制性，频发低血糖成为其进一步普及使用的主要障碍。此外，第一代磺脲类药物还具有明显的肝功能损害、促进抗利尿激素不适当分泌等作用，因而在其使用中，往往需要定期监测肝功能、电解质等。目前，第一代磺脲类药物在临床上已较少使用。
第二代磺脲类降糖药
相比于第一代，第二代磺脲类药物具有降糖作用强、不良反应少、失效率低等优势。格列苯脲是最早应用于临床的第二代磺脲类药物，但因其降糖作用强、半衰期长，低血糖风险仍较高。此后出现的第二代磺脲类药物在药物作用方式、代谢方式及药物相互作用均得到不断的改进。例如，格列吡嗪及格列喹酮因具有较短的半衰期，低血糖发生率降低；格列吡嗪及格列齐特有改善胰岛素早期时相分泌的作用，因而可用作餐时调节剂；格列喹酮因较低的肾脏排泄率，使得肾功能欠佳患者亦可使用。
第二代磺脲类药物还具有众多降糖外作用，如，格列吡嗪、格列齐特可改善凝血及纤溶功能，在控糖的同时对减缓糖尿病视网膜病变及糖尿病早期肾脏病变等微血管并发症的发生有积极作用。
第三代磺脲类降糖药
与第一、第二代磺脲类药物结合受体140kDa
主打经济有效的发展史
由于大量临床试验已证实磺脲类药物可有效降低血糖且费用低，经过半个多世纪的发展，磺脲类降糖药已经发展成为种类众多，应用最为广泛的降糖药物之一。总结来说，磺脲类降糖药经历了副作用多、用药安全性差的第一代，种类众多、应用广泛的第二代，更加安全、双重降糖的第三代。 常用磺脲类药物的分类与药理特点见表1。
第一代磺脲类降糖药
氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药
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表1 常用磺脲类药物的分类与药理特点
分类
剂量范围
服药次数
达峰时间（小时）
半衰期（小时）
代谢产物
排泄途径
（mg/天）（次/天）
短效促泌剂 格列喹酮 格列吡嗪中长效促泌剂 普通剂型 格列本脲 格列美脲 格列齐特
改良剂型
格列吡嗪控释片 格列齐特缓释片
5-2030-120
11
给药数天后稳定
6
--无活性无活性
肾脏80％、胆道20％
肝脏/肾脏
1.25-201-640-320
1-311-2
～42-35
105-910-12
有活性有活性无活性
肾脏50％、胆道50％肾脏60％、胆道40％
肝脏/肾脏
15-1802.5-25a
1-32-3
1.4-4.51-3
1-22-4
无活性无活性
肝脏
肾脏80％、胆道20％
蛋白的模式不同，以格列美脲为代表的第三代磺脲类药物通过受体65kDa蛋白而发挥作用，后者分子量较小，有利于受体-配体的迅速结合与解离。与受体结合迅速，使之能更快更有效地刺激胰岛素分泌；而解离速度快，使低血糖发生风险和严重程度降低。
众多研究表明，第三代磺脲类具有双重降糖机制，除刺激β细胞分泌胰岛素外，还有显著的胰岛素增敏效应。此外，还具有抗氧化作用，与体内含硒的谷胱甘肽酶（GHS-PX）共同参与氧化还原反应，清除自由基，保护细胞膜的稳定性，进而改善胰岛β细胞功能，延缓糖尿病进展。
失败后的二线用药选择之一，很多医生也习惯将其作为2型糖尿病患者的常用口服降糖药。但是，在制定降糖方案时，心血管风险是一个需要重点考虑的问题，而伴有冠状动脉疾病的糖尿病患者无疑是发生心血管事件和死亡风险更高的人群。因此，磺脲类药物在心血管疾病高危患者中使用一直备受争议。
早期的临床试验证实，第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲可能会增加心血管死亡率和全因死亡率，致使其产品标签上添加了“可能增加心血管死亡率”的黑框警告。由于所有磺脲类药物的主要化学结构相同，尽管随后其他磺脲类药物临床研究中未发现有明确的心血管风险信号，美国食品药品监督管理局（FDA）仍然强制性要求在美国上市的每种磺脲类药物都要添加相同的警告标识。
尽管有充足的数据表明，与二甲双胍相比，冠心病患者使用磺脲类药物的心血管获益较少，但这些研究结果究竟是反映了磺脲类药物有可能对心血管造成不良影响，还是仅仅说明了其对心血管的保护作用弱于二甲双胍，目前仍不清楚。此外，还有数据表明，不同磺脲类药物的临床预
充满争议质疑的应用史
磺脲类降糖药的临床应用已经有六十多年的历史，是目前口服降糖药中成员最多的一类，随着新一代药物的出现，磺脲类药物的不良反应、降糖效果、药代动力学均得到改进，大量临床试验结果也使磺脲类药物的临床应用得到了专业协会的认可。在最新版的《中国2型糖尿病防治指南》中，磺脲类仍被列为一线药物二甲双胍治疗
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后也存在类似差异。例如，最近一项在丹麦开展的全国性观察研究共纳入超过10万例受试者，研究结果显示，与二甲双胍相比，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪和格列美脲都可导致心血管死亡和全因死亡风险增加，但是，格列齐特与二甲双胍的临床预后无显著差异。在既往有心肌梗死病史的患者中进行相同的分析也发现了相似结果。但是，这些观察性研究的结果都受到观察资料的限制，不能控制相关混杂因素和偏倚，无法阐明两者之间的因果关系。
磺脲类药物在冠心病患者中的使用存在多种潜在担忧。磺脲类药物可通过阻断胰腺β细胞膜上钾离子通道（KATP），增加胰岛素分泌，但是，阻断心肌细胞上相同的通道家族可能会抑制缺血预处理对心脏的保护作用。相比于一代和二代磺脲类，第三代磺脲类药物（如格列美脲）作用于胰腺KATP通道的特异性更强。但是，在前面提到的丹麦全国性观察研究中，格列美脲并未展现出在心血
管风险方面的优势，其与甲苯磺丁脲、格列本脲和格列吡嗪相似。目前，评估格列美脲心血管预后的随机对照临床试验仍在进行中。
此外，磺脲类药物有可能增加低血糖发生风险，刺激肾上腺素分泌，进而可能会对心血管系统产生不良影响。所有磺脲类药物中，尤其要注意氯磺丙脲（第一代磺脲类药物）和格列本脲（第二代磺脲类药物）的低血糖风险，同时，这两种药物也具有较长的药效作用时间。最后，磺脲类药物引起的相关体重增加在冠心病患者中也可能会引起额外的关注。
因此，从安全角度出发，在没有获得明确结论之前，我们应尽量避免在冠心病患者或冠心病高危患者中使用磺脲类药物。如这类患者经二甲双胍治疗失败而必须加用二线治疗药物，可考虑其他类型的口服降糖药。而对于心血管风险较低的2型糖尿病患者来说，可以根据患者的具体情况，考虑使用磺脲类药物。
doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2014.09.016
磺脲类药物临床应用的中国证据
童南伟
在糖尿病治疗中，磺脲类仍是中国患者使用最广泛的一线口服降糖药。不管是单药治疗还是联合应用，磺脲类药物在中国数据中的处方比例都非常高。因此，我国在磺脲类药物临床应用方面的研究证据也比较多。
式控制不佳的新诊断2型糖尿病患者，采用格列美脲治疗16周，结果显示，磺脲类单药起始治疗显著改善中国新诊断2型糖尿病患者的血糖控制。另一项为期24周、多中心、随机、开放、平行、对照研究中，纳入138例空腹血糖7.0～13.0mmol/L、BMI＜30kg/m2、且未经治疗的中国新诊断2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍（500～1500mg/天）和格列吡嗪控释剂（5～15mg/天），结果显示，磺脲类单药治疗与二甲双胍降低HbA1c疗效相当。且有研究发现，磺脲类对基线HbA1c水平
磺脲类单药治疗
一项多中心、开放性研究，纳入391例生活方
作者单位：四川大学华西医院