很有用--药源性腹泻的发生机理和防治

一４４２一药物不良反应杂志２００６年１２月第８卷第６期ＡＤＲＪ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００６，Ｖ０１．８，Ｎｏ．６

・药源性疾病・

药源性腹泻的发生机理和防治

Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｉａｒｒｈｏｅａ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ张怡

李中东王大猷（复旦大学附属华山医院临床药学研究室，上海２０００４０）文献标识码：Ａ

文章编号：１００８—５７３４（２００６）６—０４４２—０５

１．１．２肠动力紊乱

正常的肠动力与移动性运动复合波有

中图分类号：Ｒ５８７

数异常增多，且粪便可为水样或带有黏液、血性水样便或见有伪膜，可伴有腹痛、腹胀、恶心、呕吐，严重者可有寒颤、高热、昏迷、休克甚至死亡。因此，凡是能使胃肠道黏膜受损或胃肠道功能紊乱的药物都可引起药物性腹泻。介绍药源性腹泻的致泻机理、部分相关药物及其防治。１药源性腹泻的机理

１．１１．１．１

当肠动力减弱时，细菌得以增殖，大量结合胆汁酸在结肠内经细菌分解成游离胆汁酸（主要是去氧胆酸），从而引起结肠中体液和电解质的分泌，形成水泻。抗胆碱能药物会降低肠动力，促进食物淤积，从而为细菌增殖提供了１个微胶粒环境，如苯扎托品、普鲁本辛和三环类抗抑郁药。尽管抗胆碱能药物最多见的不良反应为便秘，若无其它致腹泻因素，就可考虑是否为抗胆碱能药物引起的腹泻。

当药物引起肠动力亢进时，也会引起腹泻。他克林和维他克林是治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂，其腹泻率为１４％。这类药物引起的腹泻有两种情况，即在服药后快速出现（２４ｈ以内），也可在服药２４ｈ以后出现。前者腹泻是由于其胆碱酯酶抑制作用使胆碱能活性增加，通常伴有其他胆碱能症状，可通过服用抗胆碱能药物得到控制。抵克立得（噻氯匹定）可增加肠道蠕动，其腹泻常为急性，停药后可痊愈。慢性和腹泻严重时，体重明显减轻，停药后可痊愈，有个例报道从开始用药到发生腹泻的时间可间隔２年同。

口服或胃肠道外给予一些大环内酯类抗菌药，常会出现肠动力紊乱性腹泻，尤其是红霉素。大剂量红霉素可引起腹泻、恶心、呕吐和腹部绞痛，这与红霉素是胃动素受体激动剂，激发了胃肠道动力有关。大环内酯类的剂量效应关系为药物剂量越高，治疗时间越长，腹泻症状就越严重，宜于饭后服药。１．１．３肠道菌群失调

肠道正常菌是保护宿主免受致病菌

胃肠道防御系统的改变胃酸分泌异常

胃酸可防止病原菌在胃肠道内的增

殖，正常人胃肠道ｐＨ值通常＜４，当ｐＨ＞５时，病毒、细菌以及致病菌得以滋生，从而引起腹泻，导致吸收不良以及严重的营养缺乏症。在免疫缺陷的患者中，胃酸分泌量的减少将显著增加腹泻的风险。当用大剂量的Ｈ２受体拮抗剂、质子泵抑制剂治疗时，胃酸分泌量减少，胃肠道ｐＨ值ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）的重要风险因子闭。

西咪替丁和雷尼替丁为抗消化性溃疡药，腹泻发生率

心％。常在用药后数周或数月内出现，停药后４８ｈ内恢复。

有报道在使用雷尼替丁治疗几个月后发生了腹泻和恶心，表现为泡沫样便，无出血，粪检艰难梭菌呈阳性删。质子泵抑制剂的腹泻率约４％。另有在使用兰索拉唑治疗４周后，发生了胶原性结肠炎，表现为水性腹泻，停用该药后很快缓解的报道刚。＿项泮托拉唑的售后监测研究中发现，在收集的１１５４１份病人数据中，１０７份出现不良反应，其中腹泻是报告最多的不良反应（１６例），占所有不良反应的１５．０％；而且从４４１５名病人中得到停用泮托拉唑的４７５４个原因中，腹泻是导致停药最主要的不良反应（有１０６例，２．２％）嘲。８０７名用艾美拉唑（４０ｍｇ／ｄ）治疗１年的病人中，出现与该药相关的腹泻发生率为９．４％网。

侵害的重要屏障。抗茵药引起的腹泻系由肠内正常菌群失调所致，菌群失调可导致病原微生物的异常增殖和正常菌群代谢功能受损。部分患者的正常菌群改变以及肠道正常防御机制的丧失会诱导机会病原体如艰难梭菌的增殖同，由抗菌药引起的腹泻中１５—２０％都与伪膜性肠炎有关１９１。艰万方数据　

药物不良反应杂志２００６年１２月第８卷第６期

在小肠上皮细胞的刷状缘微绒毛上，能激活巨噬细胞和肥大细胞，产生炎性因子和炎症应答，从而导致体液的分泌并增加了黏膜的渗透性恻。细胞毒素Ｂ也会引起人体肠黏膜损伤。艰难梭菌的毒素能使Ｐ蛋白失活，从而破坏肠上皮细胞的紧密性，继而导致体液流失，渗出以及腹泻”ｑ。此外，艰难梭菌也会产生４一硫酸酯酶、胶原酶、透明质酸酶０ｔ］等组织降解酶而致泻。

艰难梭菌引起的腹泻可在停用抗菌药后的８周发生１９１，

内。目。肠内正常菌群的减少还会使难以吸收的碳水化合物发酵障碍，导致渗透性腹泻；或者降低短链脂肪酸的生成，结肠对水液的吸收减少，导致分泌性腹泻ｌｌｑ。

抗菌药引起的腹泻通常为水性腹泻，严重时会伴有出血、发热、腹部疼痛１１１；伪膜性肠炎少见但严重，常在克林霉素、林可霉素、氨苄西林、头孢菌素和其他抗菌药治疗后出现【切。在抗菌药引起的伪膜性肠炎中，阿莫西林占３５％，头孢菌素类占３０％，克林霉素占１５％。其他的抗菌药物如氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、磺胺类、氯霉素、咪唑类和氟喹诺酮类偶尔也会发生伪膜性肠炎。阿莫西林合用其他抗菌药物治疗幽门螺杆菌感染患者时，增加出现伪膜性肠炎的机会。通常认为氟喹诺酮类引起腹泻的原因与艰难梭菌无关，但在一项回顾性病例对照研究中显示，左氧沙星能引起与艰难梭菌相关的腹泻“ｑ。因此，

长期应用广谱抗茵药会导致肠道菌群失调，使腹泻加重或

迁延不愈。

氧菌的药物；

（如阿莫西林、头孢菌素和氯林可霉素）和

在肠腔内浓度越高的药物（如很难完全吸收和分泌入胆汁的抗菌药）将会使共生菌群发生更大的改变，如头孢三嗪，通过胆汁分泌消除，腹泻率１０％～４０％。克拉维酸的胃肠道不良反应发生率显著高于阿莫西林。头孢菌素、克林霉素１．２肠道正常生理功能的紊乱

１．２．１体液和电解质的吸收和分泌紊乱

药物引起的分泌

性腹泻其机理是由于当药物与细胞表面的特定受体结合，激活腺苷酸环化酶，升高环腺苷酸的水平，导致阴离子（Ｃｌ－和ＨＣＯｆ）的分泌增加，Ｎａ＋，Ｋ＋和Ｈ２０从肠道的被动外流，并抑制Ｎａ＋和ｃｌ—进入细胞内，引起体液流失。

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方数据ＡＤＲＪ，Ｄｅｃｅ＂１６ｅｒ２００６，ｙＤｆ．８，Ｎｏ．６

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能引起分泌性腹泻的药物有米索前列醇、恩前列素（ｅｎｐｍｓｆｉｌ）。米索前列醇有抑制胃酸分泌和细胞保护作用。它可特异性刺激上皮细胞分泌ｃｌ一，导致体液在管腔内淤积而致泻。当剂量达８００ｍｇ／ｄ时，约１４％￣４０％患者可出现腹泻，此时虽多可耐受，但需降低剂量至４００ｍｇ／ｄ或停药。另外，与药物抑制Ｎａ＋，Ｋ＋－ＡＴＰ酶有关，Ｎａ＋，Ｋ＋交换泵是通过ＡＴＰ酶分解ＡＴＰ供给能量来调节水和电解质的转运。因此能抑制Ａ１１Ｐ酶的药物就会抑制回、结肠的Ｎａ＋，Ｋ＋交换泵从而降低体液的吸收而致泻。与此相关的药物有地高辛、金诺芬等。

地高辛大部分在小肠吸收，少量到达大肠，由于可降低Ｎａ＋，Ｋ＋－Ａ１１Ｐ酶泵的活性，引起体液过多分泌，尤其在中毒或过量时，早期就可出现腹泻、恶心、呕吐、腹痛等症状。

服用金诺芬的患者约４０％～５０％经常腹泻，常在用药开始后或初始的１个月发生，继续用药可消失，也可采用减量或使用止泻药物治疗，约３０／ｏ－８％的患者需停药。１．２．２渗透性腹泻

胃肠道中的渗透活性物质会降低体液

的吸收，这种类型的腹泻称为渗透性腹泻，禁食后可中止腹泻。可引起渗透性腹泻的药物有含镁抗酸剂、山梨醇、甘露醇、果糖等蔗糖替代剂圆、阿卡波糖、普萘洛尔等。

山梨醇、甘露醇、果糖等蔗糖替代剂是口服溶液剂中的常用辅料，作为渗透活性物质会在结肠中造成水潴留。

Ｑ一糖苷酶抑制剂阿卡波糖致泻与给药剂量有关。约１０％一３３％的患者可出现腹泻等胃肠道反应，严重时需停并会产生大量的丁酸盐（ｂｕｔｙｒａｔｅ），丁酸盐吸收后可引起前列腺素Ｅ的上调，后者可引起了水和电解质的流失，而致泻。从小剂量开始逐渐加量，或限制饮食中蔗糖的摄入，可减少腹泻的发生【ｌｑ。１．３肠道粘膜损伤

药物可直接损伤肠道粘膜从而引起腹泻。包括抗肿瘤药，非甾体抗炎药物，丙咪嗪、地西泮（安定）、卡马西平等。

１．３．１使用抗肿瘤药的患者１０％以上会引起腹泻，如伊达比星、表柔比星、喷司他丁、米托胍腙、米托葸醌、多烯紫杉醇、替尼泊苷、氟胞嘧啶、氟脲嘧啶等。由于此类药报道，合用伊达比星、依托泊苷和卡铂治疗的病人有３３％发生腹泻。

１．３．２在用氟比洛芬、甲芬那酸、萘普生、尼氟灭酸、双氯芬酸、舒林酸或萘丁美酮等非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）的

患者中，有３％田％出现腹泻。推测其机理是ＮＳＡＩＤｓ会

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药物不良反应杂志２００６年１２月第８卷第６期降低环氧合酶的活性，减少前列腺素的合成，增加肠黏膜白三烯的合成【１目，致肠黏膜的血流量减少，肠渗透性增加，使细菌和毒素易于穿过肠黏膜。ＮＳＡ］Ｄｓ可引起急性腹泻，也可导致严重的结肠炎。有几例服用双氯芬酸后发生伪膜性肠炎的报道，另有１例在服用ＮＳＡＩＤｓ后不久发生两次胶原性结肠炎，表现为水性腹泻”ｑ。

此外，使用甲芬那酸，布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸和氟灭酸等ＮＳＡＩＤｓ期间也可发生急性肠炎、蛋白质流失性肠病、大肠炎和直肠炎等一些严重反应。表现为急性腹泻，每天排便＞１０次，常伴有血和黏液，且体重减轻。内窥镜检查可见结肠黏膜上有红斑、溃疡及出血嗍，多发生于服用ＮＳＡＩＤｓ数月的老年患者。尽管停用ＮＳＡＩＤｓ后腹泻会停止，但有时可出现致命并发症，如肠穿孔和肠内出血。在有溃疡性结肠炎、失血性结肠炎或乙状结肠憩室穿孔等肠病史的患者中，使用消炎痛、萘普生、吡罗昔康和阿司匹林等ＮＳＡＩＤｓ可能会再次激发或恶化他们的原患疾病。

１．３．３作用于神经系统药物如长春布宁（Ｖｉｎｂｕｍｉｎｅ）能部分改善慢性脑血管供血不足，提高脑供血量。已有病例在用长春布宁治疗１５ｄ后出现由于淋巴细胞性结肠炎造成的组织损伤而导致水样腹泻彻。

丙咪嗪和地西泮（安定）长期服用时，有患者会出现出血性和溃疡性回肠炎或结肠炎，而卡马西平也与淋巴细胞性或嗜酸性结肠炎有关【１１。１．４吸收不良性腹泻

长期口服氨基糖苷类、多粘菌素和杆菌肽后会出现吸收不良性腹泻。其原因：①抗菌药破坏了小肠黏膜导致小肠黏膜上皮细胞绒毛萎缩并降低了上皮细胞的酶活力；②肠腔内的抗菌药与胆汁酸结合，减少了脂肪的吸收，从而引起腹泻。

服用双胍类药物的患者约２０％会出现恶心、呕吐、腹泻等反应。疑与脂肪和碳水化合物的吸收不良有关。通常腹泻是一过性的，若未迅速恢复，减少剂量可很快恢复；当腹泻持续时则必须停药叫。据报道有患者在服用二甲双胍治疗数年后出现水性腹泻，甚至失禁［２２Ｊ。２诊断、治疗和预防２．１诊断

了解患者的用药史，有助于判断其腹泻是否为药源性腹泻，也可避免非必须的诊断检查。若用药不久，即出现发热、便血、粘液便、脱水和体重减轻等，容易判断药物与腹泻之间的关联性。若从用药开始至腹泻症状出现间隔很久，甚至长达数月或数年，就难以判断是否为药源性腹泻。

急性腹泻常为自限性，只需病史和身体检查就能确诊。

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慢性腹泻的诊断，除少数易鉴别外（如停药测试），多数须进一步检查。如血液学和粪便检查、病原体和细菌培养，以及组织切片检查，肠镜检查等以发现病因。若疑为吸收不良，可做Ｄ一木糖吸收测试；若疑是渗透性肠病进行Ｑ一１抗胰岛素清除率；腹部ｘ光，小肠钡检；腹部和骨盆体层密度检测。对于一些复杂的病例，还需一些特殊检查，如采用甲硝唑或无乳糖餐以明确诊断。

２．２治疗

２．２．１药物引起的急性腹泻，常在停药或继续用药后数天内自愈，有的通过调整药物剂量即可奏效：慢性腹泻也常在停药后腹泻停止，可用饮食和补液盐对症治疗。若腹泻２．２．２阿片衍生物类（洛哌丁胺、苯乙哌啶、可待因）抗２．２．３因使用抗肿瘤药物引起的严重腹泻或是对洛哌丁胺治疗无效的腹泻，可考虑给予１００～１５０ｔｔｇ奥曲肽皮下注射对电解质的吸收，减少体液和电解质的分泌［２３１。

２．２．４对于伪膜性肠炎，除了停用可疑抗菌药和对症治疗口服剂量为２５０ｍｇ，４次／ｄ，用７－１０ｄ；４也可口服万古霉素，１２５ｍｇ，３次／ｄ，严重者５００ｍ９４次／ｄ。万古霉素耐受性好，但随着肠球菌对万古霉素的耐药性日益增加，建议注意伪膜性肠炎发生后的２个月内不应使用其他抗菌药，若病情需要，建议合用甲硝唑或万古霉素。当停用致泻的抗菌药后，使用万古霉素和甲硝唑治疗后腹泻仍不能停止时，用环丙沙星治疗尿路感染后，发生了与艰难梭菌相关的腹泻，使用甲硝唑，万古霉素和酵母菌治疗均不能制止腹泻的反复发作，但在静脉注射免疫球蛋白后，腹泻在１周内停止，且４个月内未复发［２４１。

２．３预防

２．３．１医生在处方时，应询问患者的药物过敏史，尤其是药物性腹泻史。对给予上述可引起腹泻的药物时应提示患

药物不良反应杂志２００６年１２月第８卷第６期

者注意。

２．３．２抗菌药仅限患者病情确实需要时方可使用，且应选用其抗菌谱能覆盖可疑病原菌的抗菌药。广谱抗菌药适用于严重感染，或通过对病原菌进行体外敏感性培养后选用最合适的抗菌药。

２．３．３药物的治疗剂量和疗程应视患者年龄、肝、肾功能情况而定。为避免或减轻某些药物引起的腹泻，嘱咐患者在就餐时服药，或先给予小剂量后再逐渐递增。２．４微生态制剂（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ）的作用

近年来，有关微生态制剂用于预防和治疗抗菌药引起腹泻的研究正与日俱增。已有临床试验支持微生态制剂对抗菌药引起的腹泻，以及复发性的艰难梭菌感染中的预防作用ｆ２５］。近期，１项关于微生态制剂对于急性腹泻预防作用的荟萃分析（包括３４个随机盲法，安慰剂对照临床试验），其中１９项试验的数据是关于以微生态制剂预防抗菌药引起的腹泻，１８项试验的结果获得了明显的疗效，其中６项试验结果显示微生态制剂与安慰剂的疗效差异有统计学意义。

前者腹泻发生率下降了５２％（９５％ＣＩ：３５％－．－６５％，氏

０．０１）阴。

微生态制剂可通过以下机制产生有益作用。它可降低管腔内ｐＨ值，分泌细菌素（由细菌产生的一种蛋白类抗菌物质，为多肽或多肽与糖和脂的复合物）或其他抗微生物肽（如各种防御素）来抑制病原体的生长ｔ２７］，也可调节和提高机体的免疫应答［２８１。有２项研究证明了在抗菌药治疗期间微生态制剂的预防作用。１项包括了１５０名接受抗茵药治疗的中老年患者的随机双盲安慰剂对照试验，在治疗期间服用乳酸杆菌和双歧杆菌混合微生态制剂的患者与服用安慰剂的患者相比，艰难梭菌的毒素有显著减少，两组各为４６％和７８％，而与艰难梭茵相关的腹泻的发生率分别为２．９％和７．２５％嘲。Ｅｒｄｅｖｅ等嘲研究了微生态制剂对接受抗菌药治疗的儿童（１￣５岁）的功能，４６６名儿童接受舒巴坦一氨苄西林或是接受阿奇霉素治疗。其中只接受抗菌药治疗的２２２名病童有４２名（１９％）出现了腹泻，而２４４名同时服用微生态制剂的病童仅有１４名（６％）发生了腹泻。

某些微生态制剂能降低腹泻的发生和持续时间Ｃ３０］，可用于预防抗菌药引起腹泻的药物有乳酸茵ＧＧ，链球菌，双歧杆菌ｏ”及酵母菌ｆｌｑ。其中最有前景的是酵母菌。在ｌ项随机双盲对照试验中，在抗菌药治疗期间每天给予两次酵母菌，并在抗菌药治疗的４８ｈ后开始服用。在１５１例患者中，实验组（抗菌药＋酵母菌）发生腹泻的比例为１．４％（１／７３），对照组为（抗菌药＋安慰剂）９％（７／７８），

（Ｐ＜０．０５）阁。同

样，Ｉ）Ｂｎｌａｎ等跚在研究酵母菌对用抗菌药清除患者幽门螺旋杆菌时出现腹泻的预防作用中也得到了类似结果。酵母菌也能有效降低儿童因抗菌药引起的腹泻发生率。Ｋｏｔｏｗｓ－

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方数据ＡＤＲＪ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００６，Ｉ／０１．＆Ｎｏ．６

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ｋａ等［３４进行的ｌ项随机双盲对照研究中，纳入２６９名儿童（６个月一１４岁），随机进入试验组和对照组，试验组（ｎ＝１３２）和对照组（ｎ＝１３７），在抗菌药治疗期间分别服用酵母菌２５０ｍｇ和安慰剂２次／ｄ；腹泻发生率试验组为８％，对照组为２３％。又对于伪膜性肠炎患者（年老的，重病的住院患者），与安慰剂相比，酵母菌能降低复发风险。尤其当与万古霉素合用时，复发的可能性能降低５０％∞。

现已发现微生态制剂在预防抗菌药引起的腹泻中有良好效果，但仍需更多临床试验来证明其在预防和治疗腹泻中的作用。参考文献［１］

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ＣＣＳ

ｂｏｕｌａｒｄｉｉｉｎ

ｔｈｅ

ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｄｉａｒｒｈｏｅａｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄｏｕｂｌｅ－－ｂｌｉｎｄｐｌａｃ・・

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Ｓｕｒａｗｉｃｚ

ＣＭ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｏｆ

ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉ．

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ＨａｗｒｅｌａｋＪＡ，ＷｈｉＲｅｎＤＬ，Ｍｙｅｒｓ

ＳＰ．Ｉｓ

ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ

ｒｈａｍｎｏｓｕｓ

ＧＧ

ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ

ｉｎｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｈｅ

ｏｎｓｅｔ

ｏｆ

ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｉａｒｒｈｏｅａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ【Ｊ】．Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，２００５，７２（１）：５１－５６．

（收稿日期：２００６－０４－２７）