浅谈制药设备清洁分析方法验证

中国化工贸易浅谈制药设备清洁分析方法验证

李秋菊张全冰

（陕西汉江药业集团股份有限公司，陕西汉中

723000）

摘要：按照GMP 要求，制定清洁分析方法验证方案，通过对化学残留物检测分析方法验证，确认可适用于清洁验证的分析方法。关键词：GMP 化学残留物清洁分析方法验证

在制药工业生产中，一条生产线往往能生产几个产品或原料药，

因此现版GMP 要求在药品生产过程中必须对生产设备进行有效的清洁，以防止本产品对后续生产的产品造成化学物质或微生物的污染，倍值在工作曲线上对应的待测物浓度即为估算的检出限。

2.1.2非仪器分析中的方法：

用已知浓度的被测物，试验出其能被可靠地检测出的最低浓度或量。

从而而影响了后续产品的质量和安全性。为了能有效的检测出设备中的化学残留物，应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测污染物，即进行清洁分析方法验证。

通常清洁分析方法验证包括：取样方法验证和检验方法验证。

一、取样方法验证包括

1.棉签取样方法验证

取样过程需要验证，通过回收率实验验证取样过程的回收率和重现性，通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般不低于70%，RSD不大于20%。

验证方法如下：

1.1准备一块与设备表面相同的材质。1.2在钢板上划出10*10CM的区域。

1.3将20倍限度量的待检测物溶液，定量装入经校验注射器。1.4其溶液均匀涂抹在10*10CM的区域内。1.5自然干燥或电吹风温和干燥。

1.6用选定的擦拭溶剂润湿棉签左右或上下前进式进行擦拭。1.7将擦拭棉签放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声萃取。1.8用经验证的检验方法，计算回收率和回收率的RSD。

2.淋洗的取样方法根据管路设计，选择淋洗线路下游或最低点的几个取样口，分别按照微生物取样和化学取样规程在最后一步淋洗近结束时取样。淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可以对冲洗液稀释后检测，无论是直接检测还是稀释后检测都应在接到样品后先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在。如果有上述现象发生，直接判为不合格。

通常淋洗液方法不做回收率验证，定量检查做回收率验证，可以用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物回收率，回收率通常不低于95%。

二、清洁检验分析方法验证

用于清洁验证的分析方法，其验证的原理和一般的方法验证相同。清洁验证中的分析对象是残留物，验证中所用的分析方法一般与杂质的定量实验相仿，要求就专属性、检测限、定量限、线性和范围、精密度、准确度进行验证。

1.专属性

专属性要求同条件下用空白溶剂、空白棉签溶液、空白棉签加待分析残留物样品溶液，待分析残留物样品溶液各进样证明本方法不存在干扰，或者干扰可用适当的方法消除掉。

2.检测限（LOD ）和定量限（LOQ ）

在常规的原料药分析中，LOD值和LOQ 值一般并不重要，因为被测物的量一般要远远大于LOQ。但在清洁验证中就不同了，因为其分析的目的就是要确定痕量的残留物，所以这两个值是清洁验证中非常关心的。

2.1检测限（LOD ）

传统的方法是信噪比法，通常LOD 是指信噪比为3:1时的被分析物浓度。其验证方法如下：

2.1.1仪器分析中的方法：

方法一：把已知低浓度供试品溶液和空白溶液分别重复测定六次，计算测得信号的平均值与信噪比，以信噪比为3：1时的相应浓度或注入仪器的量定为检出限。

方法二：平行测量空白六次，计算背景响应值的标准偏差，其3

248中国化工贸易China Chemical Trade 2.2定量限（LOQ ）

LOQ 是指信噪比为10:1时的被分析物浓度.LOQ是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。其验证方法如下：

2.2.1仪器分析中的方法：

方法一：把已知低浓度供试品溶液分别重复测定六次，计算测得信号的平均值与信噪比，以信噪比为10：1时的相应浓度或注入仪器的量定为检出限。

方法二：平行测量空白六次，计算背景响应值得标准偏差，其10倍值在工作曲线上对应的待测物浓度即为估算的定量限。

2.2.2非仪器分析中的方法：

用已知浓度的被测物，试验出其能以较好的准确度和精密度检测出的最低浓度或量。

3.线性/范围3.1线性

线性系指在设计范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。测量方法简述：在规定的范围内，以系列样品测得的结果和被测物浓度进行函数作图，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，测试结果可经数学转换，再进行线性回归计算，应列出回归方程、线性相关系数。线性的相关系数应不低于0.99，浓度范围应达到残留物限度的50%~150%。

3.2范围

范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。测量方法简述：通过实验验证来证明不论被测物浓度是在接近检测范围边缘还是在检测范围内，都能被准确、精密和线性良好地检测的浓度范围。定量检查应至少测试5个浓度的范围并且包含清洁的最低限和最高限度。

4.精密度

精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经过多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差（RSD ）来表示。定量检查的RSD 应不得大于10%。

淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验。5.准确度

准确度系指用该方法所获得的检验结果与真实值之间的接近程度，表征了每种分析方法的正确性，一般以回收率（％）表示。对于设备清洁分析方法验证，取清洁验证方案中确定的棉签法限度标准中的最低限度值（L 值）为依据，以20倍的L 值作为100%浓度标准点，分别配制120%，2.5%浓度溶液，平行制备及测定这三种溶液六次，计算回收率及相对标准偏差，即得。

三、结语

取样方法的验证，实际是对取样人员的操作方法及清洗干净设备残留物转移和溶出过程的全面考察。清洁分析方法验证是证明采用的方法适合于相应的检测要求，是保证分析结果真实可靠的前提条件。从而遵循GMP 要求，有效的防止了交差污染。

参考文献

[1]白慧良，李武臣主编药品生产验证指南北京：化学工业出版社2003. [2]药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）www.chemmedia.com.cn

中国化工信息网

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作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

李秋菊， 张全冰

陕西汉江药业集团股份有限公司,陕西汉中,723000中国化工贸易

China Chemical Trade2013(5)

参考文献(2条)

1. 白慧良;李武臣 药品生产验证指南 2003

2. 药品生产质量管理规范(2010年修订)(卫生部令第79号)

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