急性有机磷农药中毒致脏器损害与并发症的防治 [急救医学与危重病讨论版]

急性有机磷农药中毒致脏器损害与并发症的防治

急性有机磷农药中毒(AOPP)可致各重要器官损害，引起心源性猝死，呼吸肌麻痹等并发症，如何正确认识与防治是提高AOPP救治成功率的关键，也是临床急诊医师经常面临的问题。

一、心脏的毒性损害有机磷农药(OP)对心脏毒性损害的病理改变为心肌细胞脂肪变性，心肌间质充血、水肿，单核细胞漫润，心外膜点状出血，右心房和左心室轻度扩张，多数病例有心肌纤维断裂现象。OP可引起各种类型的心律失常，其机制可能与扔制胆碱酯酶(ChE)，使神经末梢释放的乙酰胆碱(ACh)不能水解，从而影响心脏的传导功能；或OP直接对心肌细胞的毒性作用有关。对心脏的损害，可使心肌收缩力减弱、冠脉供血不足，严重者可发生中毒性心肌炎 医学教 育网收集整理 。由于心肌广泛损害、缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒、低钾等多种因素而导致心力衰竭。AOPP可发生摔死，猝死的时间越短，尤其是即刻死亡者，心源性猝死的可能性越大。一旦发生心脏骤停，各种心脏复苏措施很难奏效，即使起初心脏能复跳，但数分钟后心搏即又消失，心电图呈电一机械分离现象，最终心电静止而致死亡。很可能这是毒物造成的心肌麻痹之故。 [医学教育网整理发布]

能引起心肌损害的农药有：内吸磷、对硫磷、敌敌畏、敌百虫、乐果、甲胺磷、磷胺、三嗪农、马拉硫磷、灭蚜净、杀扑磷、异丙磷等，其中内吸磷中毒者发生率较高，亦比较严重。

防治：1)纠正电解质及酸碱平衡紊乱，改善缺血、缺氧，预防心搏骤停的发生。2)频发性室性早搏多因低血钾所致，经补钾后可自行消失；Q-T间期延长一尖端扭转型室性心动过速(TaP)，Q-T间期延长不需特殊治疗，一般给予钾盐即可，但发生TaP则需紧急处理，包括纠酸补钾，静滴异丙肾上腺素及食道心房调搏，提高心率至120次／min以上；引起室颤者应即除颤。3)中毒性心肌炎可用大剂量糖皮质激素治疗。

二、呼吸系统损害

AOPP对呼吸系统的损害常是最严重的，而死亡的主要原因往往是呼吸衰竭，呼衰可分为中枢性和外周性。常见的原因有肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢麻痹。

首先，因胆碱酯酶的抑制作用致毒草碱(M)样症状的出现，支气管平滑肌收缩、呼吸道分泌物积聚，两肺可听到密集的干湿罗音，造成通气下降、换气障碍。再者由于OP对肺毛细血管及间质产生直接损害作用，造成肺泡I型和Ⅱ型上皮细胞破坏，肺泡表面活性物质减少，加之同时心功能亦受损害及可能大量低渗液(如因用大量低张性洗胃液或大量过快静脉输液等)的吸收，均可导致防水肿。另外。还有代谢产物、有机磷杂质、溶媒及添加剂的毒性作用，其中以杂质三烷基硫代磷酸酯类的毒性比较突出。目前认为它可较特异地对肺造成损害，导致迟发性肺水肿、呼衰及死亡。此作用不能被阿托品、解磷定等所阻止，成为“反跳”的重要原因之一。

由于临床中毒后洗胃不彻底、污染衣物未及时清除使毒物反复从胃肠道、皮肤吸收及脂肪库中的毒物不断入血等因素，使人体反复染毒，长时间保持低酶状态，使神经末梢释放的脱ACh大量聚积，导致神经一肌肉接头传导阻滞而出现肌震颤等烟碱(N)样症状。当N样症状由兴奋转为抑制时，思考出现肌无力、呼吸肌麻痹。呼吸肌麻痹包括膈肌及其他辅助呼吸肌，但以田肌为主，可以是部分的，也可以是完全的，可导致外周性呼吸衰竭，表现为：呼吸节律整齐但呼吸运动减弱，呼吸变浅，频率逐渐由快变慢。 医学教 育网收集整理

OP脂溶性很强，极易进人血脑屏障，对呼吸中枢产生抑制，导致中枢性呼衰。而作为溶剂的苯、酚及甲醇对中枢神经系统细胞膜的脂质有破坏作用，亦可抑制中枢。引起精神、神经症状。同时由于肺水肿、脑水肿的存在和发展，水电解质、酸碱平衡紊乱，缺氧的加重等，均可导致中枢性呼吸衰竭。

防治：1)早期、彻底、反复洗胃及足量解毒药物应用，能有效预防呼吸肌麻痹的发生。2)肺水肿：阿托品、东莨菪碱对OP所致肺水肿有特效，一般选用东莨菪碱，它还能解除支气管痉挛、镇静、兴奋呼吸中枢和增加冠脉血流量等。短期大量使用糖皮质激素对帮助思者渡过中毒应激期、防治中毒性防水肿均有益处，但注意不要大量使用氢化考的松。洋地黄类强心剂慎用。脱水剂和利尿剂不宜应用，吗啡则禁用。3)呼吸中枢麻痹：阿托品、东莨菪碱对中枢有兴奋作用，以后者为强；神志不清或紫组者酌用呼吸兴奋剂，必要时行气管插管、机械通气。

三、脑损害

OP具有强烈的神经毒样作用，可引起脑细胞间质水肿，细胞脂肪变性，脑屏障受损，脑组织毛细血管通透性增加以及阿托品的大量应用引起脑血管扩张，均可导致脑水肿。此外，阿托品过量中毒也可产生脑水肿。脑损害发生率约占12％，致颅内压迅速增高，脑血流量下降，造成脑损害，引起或加重中枢性呼衰。 医学教 育网收集整理

一般脑水肿的临床表现如脉搏变慢、血压升高、瞳孔变化、球结膜水肿和视乳头水肿等在有机磷中毒者表现不明显或被抗胆碱药的作用所掩盖。在救治过程中，如出现患者昏迷程度加深、四肢出现小抽搐(要与肌颤鉴别)、呼吸节律不整和阿托品等抗胆碱作用减弱时，应考虑为脑水肿表现。此时使用脱水剂及激素治疗，常能收到极好的效果。短期大剂量激素应用，可稳定溶酶体膜，有利于减轻脑水肿。凡是昏迷时间较长者，不论有无上述脑水肿的临床表现，均须给予20％甘露醇250ml快速静滴，每6~8h1次，配合抗毒剂治疗至患者神志恢复为止。

四、中毒性肝损伤

OP在体内分布以肝脏浓度最高，其系非亲肝性毒物，但在较大剂量接触时，部分思者也可发生肝损害，尤以胃肠吸收者存在肝一肠循环，肝损害更为明显。发生肝细胞损害与中毒程度有关，中毒愈重，肝脏损害愈明显。

氧自由基可能是肝细胞损伤的主要机制之一。OP在体内的代谢过程由肝脏完成，可产生大量自由基。由于经口OP中毒后存在肝一肠循环，尤其是经吁脏代谢后毒性增加的对氧磷，这样可使肝脏反复多次受到毒物攻击，愈加重肝损害。其次，肝脏微循环障碍也是致肝损伤的机制之一。此外，还可通过其它途径，如缺血缺氧、能量供应不足、细胞内钙离子潴留和细胞通透性增高等均可造成肝损伤。

中毒性肝损伤其临床症状多呈急性轻症型，并常被中毒所致的M样、N样症状所掩盖而漏诊。血清中酶的浓度发生规律性变化，谷丙转氨酶在中毒的第2d达高海并持续2d后逐渐下降，故宜及时、反复测定患者肝功能，以便及时准确地了解中毒患者肝脏损害程度。

治疗上予以维生素B6、肝泰乐等保肝药物并给予疏肝利胆中药(茵陈60g、柴胡15g、白芍15g、大黄20g,煎煮2次，每次20min，过滤合并2次煎液，并浓缩至200~30ml低温保存，分早、晚两次胃管注入)治疗。后者可通过下列途径对OP引起的肝损伤起保护作用：(1)抑制过氧化反应，减少自由基损伤；(2)疏肝利胆，促进胆汁排泄；(3)活血化瘀、改善微循环；(4)促进肝细胞再生；(5)提高免疫功能，增强抵抗力。

五、肾赃损害

某些OP如对硫磷可引起肾小管坏死，出现少尿、无尿等急性肾功能衰竭表现，应按急性肾功能衰竭处理。

六、中间综合征(IMS)IMS发病时间为OP中毒后2~4d，个别为7d，是AOPP经过救治于急性胆碱能危象(ACC)消失后，继迟发性周围神经病(OPIDP)之前出现的以肌无力为突出临床表现的一组症候群。主要受罹部位为肢体近端肌肉、屈颈肌、颅神经Ⅲ~Ⅳ和X运动支支配的肌肉，重症可因呼吸肌麻痹致外周呼吸衰竭而死亡。其肌力减弱的症状表现为：1)睁眼或张口困难、咀嚼无力、额纹变浅、鼓腮漏气、伸舌、吞咽困难、声音嘶哑。2)转颈及耸肩力弱、抬头困难、屈颈肌无力。3)呼吸肌麻痹症状：憋气、胸闷、窒息感、严重紫绀。胸部外观见呼吸肌及辅助呼吸肌震颤，呼吸节律和频率紊乱，双肺呼吸音逐渐消失，最终出现周围性呼衰。早期病人神志清、躁动、紧张恐惧，表现出强烈的求生欲望，不久便出现低氧血症，引起各脏器功能衰竭，处于昏迷状态。

对二甲氧基类OP重度中毒患者，在ACC消失后仍需住院1周，密切观察肌力情况和呼吸节律，积极作好抢救呼吸肌麻痹的准备工作。一旦发生IMS致呼吸衰竭，治疗的关键是快而有效地建立呼吸通道。予以人工呼吸机正压通气治疗。复能剂能直接对抗呼吸肌麻痹，可给予突击量氯磷定方案治疗：即氯田定1．0，im qlh x 3；而后q2hx33之后q4h至24h。24h后，q4~6h，连用2~3d。此为一疗程。以后视病情而定，口服中毒者，脱机后氯确定仍需按q6h维持2—3d。肝泰乐可以对OP中所含之有机溶剂苯、甲苯、二甲苯等杂质解毒，从而逆转其对组织细胞的毒性损害，减轻或消除与OP的交互性毒性增强作用。

七、迟发性周围神经病

1960年尹氏首次报道一例1059中毒后引起的周围神经病，以后又相继出现各种OP中毒所致OIDP的病例。国内至今发现的品种有含氟磷酸酯类、三苯基磷酸酯类和酯经基类，它们分别包括：丙胺氟磷、丙氟磷、甲氟磷、马拉硫磺、对硫磷、甲基对硫酸、内吸磷、敌敌畏、敌百虫、氧化乐果、乐果、甲胶磷、乐胺磷(甲胺磷和乐果混合剂)、三硫磷、苯硫磷、溴苯磷、对溴磷、三甲苯磷、毒死婶、坏虫磷、杀螟松、保棉丰、稻温净、氯婶硫磷。其发病机制与ChE抑制无关，系OP抑制神经组织中的神经病靶酯酶，并使之老化，引起神经轴突脱髓鞘变性的一种毒性反应。临床发生串约5％，多见于重度中毒患者，主要表现为感觉一运动型多发性神经病。通常首先累及感觉神经，逐渐累及运动神经；起初多见于下肢远端部位，然后逐渐发展，并波及上肢；一般下肢较上肢严重，运动障碍较感觉障碍明显，病变两侧对称。1)感觉异常：表现为肢端麻木，呈手套、抹套样改变，常从远端开始，逐渐向近端发展，占91．6％；其他尚有痛、触觉过敏或减退、丧失、皮肤呈烧灼感、触电感或蚁行感。2)运动异常表现：以双手无力多见，占72％。下肢较少，但往往较重，出现肌无力、共济失调，逐渐发展为驰缓性麻痹，表现为垂足、垂腕、腱反射消失、行走困难。严重者可出现肢体远端肌萎缩，少数思者后期可发展为痉挛性麻痹。3)神经衰弱综合征：头晕、头痛、耳鸣、失眠、多梦、记忆力减退、急躁易怒等。4)植物神经功能紊乱：多汗、心悸、恶心、呕吐、四肢发凉。5)中毒性脑病：少见，可有意识障碍、去大脑强直样改变。出现声音嘶哑、构音困难、呛咳、咀嚼无力、咽腭反射消失，交替脉、呼吸改变，重者发展为延髓麻痹而致死。6)精神障碍：幻视、幻听、妄想狂躁、哭笑无常；缄默无语，双目、牙关紧闭，全身僵直，呆板少言，甚至癫痫样抽搐。

治疗上尚无特殊方法，其病程是一种良性经过。可使用糖皮质激素、维生素B族、三磷酸腺苷、谷氨酸、地巴唑、加兰他敏、胞二磷胆碱诸药，配合理疗、体疗、针灸和按摩治疗。早期及时治疗，绝大多数恢复较快，如发展到运动失调和麻痹，则恢复较慢，一般在6个月至2年可痊愈，鲜有遗留永久性后遗症的患者。

八、反跳

占病死率的7％~8％，可能与中毒性心肌损害有关。反跳原因：1)毒物继续吸收：（1）洗日不彻底；（2）某些OP(如乐果、对硫磷)经肝氧化作用使毒性增强数十至数百倍，通过肝一肠循环重吸收；（3）贮存于脂肪库中的OP不断释放人血。2)ACh蓄积增多：（1）延误抢救时机，使中毒酸衍变成半老化酶；（2）目前使用的肟类复能剂对毒物复能疗效差(如乐果、二嗪农等)；（3）在输液中提高了合成ACh的原料，如CoA、ATP、大量葡萄糖等。3)忽视了标本兼治的原则：未重视复能剂和阿托品足量联合应用，或ChE活性末恢复60％以上时，中断重活化剂使用所致。

“反跳”诊断依据如下：1)血压骤变，突升或突降；2)再次出现流涎、多汗和肺部湿性罗音；3)扩大的瞳孔又复缩小；4)面色由红变白，甚至紫组；5)神志障碍加重；6)血ChE活性再度降低。

防治上要注意：1)对氧化乐果、内吸磷、对硫磺等毒性持续时间较长的毒物，应缓慢威量，维持用药7~10d；重度AOPP患者进入恢复期，于ACC消失后，仍应严密观察1~2d；如为乐果、马拉硫磷、倍硫磷，则应观察3~5d。2)迅速重建阿托品化。阿托品用量较反跳前需增加数倍。数十倍，以对抗体内更多的ACh积聚，但须防止阿托品中毒。3)吸氧。持续高浓度吸氧，必要时机械通气正压给氧。4)脱水剂佐激素治疗脑水肿，以增强疗效。5)糖皮质激素可降低应激性，提高心肌对缺氧的耐受性，促进心肌代谢，改善中毒对心肌的损害。6)纠正水、电解质紊乱及酸碱失调。7)如有心律失常、中毒性心肌炎、心衰应作相应处理。