一氧化氮供体类药物耐受性研究进展
・５０４・
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一氧化氮供体类药物耐受性研究进展
王占庆１，敖水晶２，杨永革１
（１．北京军区总医院药理科，１００７００；２．黑龙江省大庆市龙风区人民医院预防保健科，１６３０００）
［摘要］
综述目前国内外对各类一氧化氮（ＮＯ）供体药物耐受性的特点及其防治方法。近几年有关ＮＯ供体特
别是硝酸酯耐受的研究取得了较大的进展；但仍存在有很多争议，对其进行归纳总结。以便为临床合理使用ＮＯ供体类药物和新的ＮＯ供体类药物的研究与开发提供参考。
［关键词］
一氧化氮供体；硝酸酯；耐受性；
［文献标识码］Ａ［文章编号］１００４－０７８１（２０１０）０４一０５０４一０４
［中图分类号］Ｒ９７２．２；Ｒ９７２．３；Ｒ９７２．４
一氧化氮（ＮＯ）供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放ＮＯ的一类化合物，它大致包括有机硝酸酯，如硝酸甘油（ＮＧ）、硝酸异山梨酯（ＩＳＤＮ）和尼可
［收稿日期】２００９—０７—１４［作者简介】
王占庆（１９７３一），男，河南唐河人，主管药
地尔等，亚硝酸酯、无机硝酸盐、亚硝酸盐，以及它们分别与其他分子结合的耦联化合物，如ＮＯ一阿司匹林（ＮＣＸ－４０６１）等。ＮＯ供体耐受性是指连续使用ＮＯ供体类药物后其抗心肌缺血及扩血管效应降低或消失的现象。
１硝酸酯类药物对血管的舒张作用耐受性研究进展
一般认为，硝酸酯类药物舒张血管的机制足硝酸
师，博士，研究方向：心血管药理学。电话：０１０—６６７２１６０４，Ｅ・
ｍａｉｌ：ｗａｎｇｚｈａｎｑｉｎ９２０４９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃａ。
万方数据
医药导报２０１０年４月第２９卷第４期
酯与血管平滑肌细胞内巯基（一ＳＨ）结合，产生ＥＤＲＦ（ＮＯ），激活鸟苷酸环化酶（ＧＣ），使环鸟苷单磷酸（ｃＧＭＰ）生成增加，后者又促使平滑肌钙离子（Ｃａ“）内流减少，血管平滑肌松弛，从而使血管扩张，当ＳＨ基减少，ＮＯ或其中间存贮体亚硝酸盐减少，从而产生血管舒张作用的耐受性¨Ｊ。除ＮＧ外，其他硝酸酯类血管舒张药物一般认为是非内皮依赖，而且与ＮＯ有关，而尼可地尔（ＮＩＣ）的舒张作用还和开放钾通道等机制有关嵋Ｊ。
１．１
ＮＧ耐受性的特点
ＮＧ的血管舒张有内皮依赖
和非内皮依赖两种，其舒张作用在低浓度时（０．０１—
１．００
ｎｍｏ］・Ｌ‘１）没有引起ＮＯ水平明显增加，从而认为ＮＧ的血管舒张作用和ＮＯ无关，而可能和ＧＣ—ｃＧＭＰ—ｃＧＫ—Ｉ通路的激活有关，或与线粒体乙醛脱氢酶（ＡＬＤＨ）有关。在高浓度时（０．０１ｍｍｏｌ・Ｌ。）时与ＮＯ—ｃＧＭＰ通路有关¨ｏ。
１．１．１
血管内皮与ＮＧ耐受性ＩＶＡＮ等Ｈ３通过大鼠
动脉环体外研究发现，已经产生耐受性的血管去除内皮或使用一氧化氮合成酶（ＮＯＳ）抑制剂后，ＮＧ的生物转化并不受影响，但它对该已有耐受性的血管舒张反应却明显增加，耐受性显著下降。从而说明血管内皮与ＮＧ的耐受性有关，进一步研究认为可能是与内皮ＮＯＳ有关。ＭＵＮＺＥＬ等【５ｏ也发现兔和大鼠的血管去除内皮后其耐受性明显下降。在牛的胸主动脉内皮细胞的研究证实ＮＧ可直接刺激ＮＯＳ活性，引起ＮＯ产生的增加∞１。
１．１．２
血管平滑肌与ＮＧ耐受性传统观点认为，
ＮＧ的耐受主要是由于血管平滑肌细胞内的巯基耗竭所致，并用巯基供体与ＮＧ合用可以减弱其耐受性。
但是，很多研究认为ＮＧ的耐受性更重要原因可能与长期治疗使血管产生的超氧化物增多，血管平滑肌功能紊乱所致。ＥＬＫＡＹＡＭ等＂。研究发现将服用ＮＧ的慢性心力衰竭（心衰）患者加服具有抗氧化活性的肼屈嗪（７５ｍｇ，ｑｉｄ，ｐｏ），与单用ＮＧ比较，能明显阻断ＮＧ耐受性的早期发展，削弱了ＮＧ使用后开始几个小时引起的血流动力学改变，并证明是由于肼屈嗪降低超氧化物的有害效应，从而阻止ＮＧ的耐受性。
另外，ＫＵＲＺ等【８ｏ用动物实验证实用ＡｎｇⅡ受体
阻断药洛沙坦则能抵制ＮＧ的耐受性，同时该研究也发现ＮＧ耐受组中的超氧化物比洛沙坦组高２倍，使用非选择性血管平滑肌细胞分泌内皮素一１（ＥＴ一１）受体阻断药波生坦有类似的效应。原因可能是血浆血管紧张肽Ⅱ（ＡｎｇⅡ）水平增高后，血管平滑肌细胞分泌ＥＴ—ｌ增加，Ｏ。生成增多有关一ｏ。
万方数据
・５０５・
ＭＡＧＤＡＬＥＮＡ等¨驯给予大鼠抗氧化剂硫辛酸（ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ），通过观察给予ＮＧ前后２０ｍｉｎ所有动物的收缩和舒张期血压同时测定所有动物主动脉、血浆和心肌中ＮＯ、ＲＯＳ和谷胱甘肽过氧（化）物酶的活性以及心肌和血浆中丙二醛、非蛋白巯基和谷胱甘肽ｓ一转移酶和＾ｙ一谷氨酰转肽酶的含量。发现硫辛酸和ＮＧ合用可以有效降低ＮＧ的耐受性。
但是，有人用抗氧化药维生素Ｃ对大鼠胸主动脉的耐受性研究后则认为超氧化物生成增多不是产生硝酸酯耐受的主要因素，维生素Ｃ的保护性作用也与其抗氧化活性无关…ｏ。
１．１．３
血管内皮或平滑肌中有关酶的活性与ＮＧ耐受性
有很多研究认为，ＮＧ的耐受性与鸟苷酸环化
酶（ＧＣ）对ＮＯ敏感性下降¨２｜、ｃＧＭＰ依赖的蛋白激酶表达和活性降低【１３｜，或者与磷酸二酯酶（ＰＤＥ）活性增加等因素有关。其中对于ＰＤＥ的研究是近年的热点。研究显示ＰＤＥ５的抑制能够选择性地逆转静脉循环中的硝酸酯耐受¨４｜。同时发现，ＮＯ释放增加或外源性ＮＯ供体均能降低ｃＧＭＰ依赖的蛋白激酶的表达和活性，而这可能是血管对硝酸酯交叉耐受的主要机制。在大鼠胸主动脉环舒张实验中发现，用ＰＤＥ５的选择性阻断药Ｔ０１５６（０．１“ｍ０１．Ｌ。）可以阻止ＮＧ耐受血管的ｃＧＭＰ含量的下降和血管舒张的下降，从而也说明ＰＤＥ５的升高可能与ＮＧ的耐受有关¨５｜。
研究认为，ＮＧ的耐受性与线粒体醛脱氢酶（ＡＬＤＨ－２）下降或受抑制有关。ＡＬＤＨ－２在线粒体内催化ＮＧ成为１，２一二硝酸甘油和亚硝酸盐，释放ＮＯ。另外，ＮＯ在线粒体内可与超氧负离子产生过氧化哑硝酸负离子（ＯＮＯＯ。）等反应态氧（ＲＯＳ），持续使用ＮＧ后，线粒体ＲＯＳ生成的增加，抑制了ＡＬＤＨ．２，进而阻断ＮＴＧ的生物转化¨６。。
１．２硝酸异山梨酯（ＩＳＤＮ）耐受性的特点
ＩＳＤＮ的
耐受性一般认为是和有害的超氧化物生成过多有关。有抗氧化活性的肼屈嗪除了能阻止ＮＧ的耐受性，也能阻止ＩＳＤＮ耐受性，研究者通过对慢性心衰患者研究发现，肼屈嗪和ＩＳＤＮ联合使用比单独用药能使患者住院治疗率和死亡率明显下降¨７｜，另有研究显示鼹者合用能减少ＩＳＤＮ治疗慢性心衰时的耐受性‘１８｜。柳玉华等Ｈ９‘对６５例心绞痛耐受患者进行还原型爷胱甘肽与ＩＳＤＮ联合用药观察，发现ＩＳＮＤ和还原型谷胱甘肽合用比单用ＩＳＤＮ，在治疗心绞痛及心电图有效率方面均比对照组高（Ｐ＜０．０５）。说明还原型谷胱甘肽作为抗氧化药具有抗ＩＳＤＮ治疗心绞痛的耐受性、改善冠脉供血的作用。
・５０６・
另外，ＳＨＵＮＳＵＫＥ等旧。根据间隔给予硝酸酯类药物，可减少耐受性的现象，设计将ＩＳＤＮ的控释剂型在大鼠体内的耐受性实验。结果显示，大鼠每天静脉给予ＩＳＤＮ的控释制剂（ｓｒ－ＩＳＤＮ）５ｍｇ・ｋｇ～，ｑｄ，连续给予３０ｄ，大鼠的血流动力学显示，这种制剂及给药方法能使血压显著降低，而且不会引起耐受性发生。１．３尼可地尔（ＮＩＣ）引起血管舒张作用耐受性的特点ＨＩＲＯＹＵＫＩ等旧川在ｓＤ大鼠动脉条的体外研究中，用ＮＩＣ（ＳＧ－７５）孵育３０ｍｉｎ后，其对血管的舒张作用的敏感性没有变化，但ＮＧ的血管舒张敏感性则大大下降，并且ＮＩＣ不会出现对ＮＧ的交叉耐受性，说明ＮＩＣ不象ＮＧ那样产生耐受性，另外该研究还对ＮＩＣ和ＮＧ进行了大鼠体内实验，发现ＮＩＣ只有轻微的耐受性发生。其原因可能与ＮＩＣ血管舒张的独特机制有关。
ＮＩＣ的舒张作用机制，除了与鸟苷酸环化酶（ＧＣ）一ｃＧＭＰ的刺激机制有关外，还有开放钾离子通道的机制存在旧Ｊ，这两者的主次作用会因实验设计和实验对象的不同而不同。ＮＩＣ的血管舒张作用在猪冠脉、兔肠系膜动脉和猪肠系膜动脉上则表现为两种机制是相互独立的共同作用。ＮＩＣ在较低浓度时对家兔肠系膜动脉钾通道依赖机制是主要的，此时不会引发耐受性ｍｊ。这些特性均类似于其他钾通道开放剂。而在较高浓度时则ＧＣ－ｃＧＭＰ依赖性机制是主要的，此时易引发硝酸酯的耐受性。
展
亚硝酸盐（酯）在治疗氰化物中毒方面的安全性得到美国ＦＤＡ认证，还有研究显示其在肝脏和心脏的缺血－再灌注中有明显的保护作用，其效应通过ＮＯ实现。ＮＯ在体内有３种不同的状态存在：不带电基团（ＮＯ・），氧化状态（ＮＯ一）和还原状态（ＮＯ＋）。近来，人们开始重新关注在生理状态下主要以亚硝酸（ＨＮＯ）形式存在的有特异的心血管调节功能的ＮＯ一。
研究显示，亚硝酸盐（酯）的效应尽管是通过ＮＯ实现，但它不象ＮＧ那样，需要经过ＡＤＨＬ２等酶解过程，所以其耐受性明显较少。有研究对３种短尾猴∽１
全天静脉给予亚硝酸钠１２．５峭・ｋｇ～・ｍｉｎ～，持续１４
０００
鹇・ｋｇ～・ｍｉｎ４），监测全血中口服给药前后亚硝酸盐
含量和平均动脉血压，结果显示每天持续给予亚硝酸盐１２．５“ｇ・ｋｇ～・ｍｉｎ一，血中浓度保持在高水平状态［（１１．５±０．９）ｔｏｏｌ・Ｌ。］，且血压保持不变，在补加高剂量亚硝酸盐后血压明显下降（Ｐ＜０．０１），但是每天
万方数据
ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶ０１．２９Ｎｏ．４Ａｐｒｉｌ２０１０
补加高剂量亚硝酸盐持续１４ｄ后，这种由亚硝酸盐引起的血压下降没有明显的改变。说明亚硝酸盐在这几种动物体内引起的血管舒张效应没有耐受性发生。而且还通过２０位健康志愿者的临床试验证实，引起血压下降的高浓度亚硝酸盐不会诱导产生有临床意义的高铁血红蛋白血症。
ＪＥＮＮＩＦＥＲ等Ⅲ１研究发现亚硝酸盐ＡＳ（Ａｎｇｅｌｉ’ｓ
ｓａｌｔ）和二乙胺／ＮＯ（ＤＥＡ／ＮＯ）（两者的浓度为ｌＯ，３０和１００恤ｍ０１．Ｌ４）在大鼠体外动脉研究中发现，与ＮＧ引起耐受性不同的是这两种ＮＯ供体类药物均不产生血管舒张作用的耐受性，而且ＮＧ不会对这两药产生交叉耐受性。
３其他ＮＯ供体类药物耐受性的研究
ＮＯ供体类药物Ｓｉｎ－１（１ｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ）在羊的冠脉、股动脉和股静脉的研究显示其可产生与硝酸甘油相似的血管舒张作用，但与ＮＧ相比有较少的耐受性Ⅲ』，其原因可能是Ｓｉｎ．１和另一有较少耐受性ＮＯ供体硝普钠（ＳＮＰ）一样能自发地释放ＮＯ，而不需要酶转化过程ⅢＪ。另外一种不产生耐受的ＮＯ供体是ＰＦ９４０４Ｃ，它是有舒张血管活性的Ｂ一肾上腺素能受体阻断剂，同
时又是ＮＯ供体，而且较少产生耐受性…。
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医药导报２０１０年４月第２９卷第４期
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