小容量注射剂

1． 最终灭菌小容量注射剂的生产流程与环境要求图

2. 小容量注射剂验证检查要点

小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml 安瓿内的注射剂。根据药品新版GMP 原则要求，结合注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出小容量注射剂GMP 检查要点，旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP 要求，逐一核实。

1、 机构与人员

a) 主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。

b) 企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

c) 质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。

2、 厂房设施的管理要点及检查重点

a) 洁净区：

我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是：

浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行； 稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作

应在10000级洁净区内进行；

物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。

中国药典规定： 微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。

微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。

b) 空气净化系统

应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。

初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。

空气净化系统应每天24小时运行，停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。

c) 与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施 这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。应对系统进行验证。PQ 测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。

d) 注射用水(WFI)系统

以纯化水为原水，经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量的符合质量要求的注射用水。

注射用水制备和分配系统材质应无毒、耐腐蚀，设计和安装应避免死角和盲管；

储罐应密闭，并安装有经完整性检查合格的无菌级别的疏水性过滤器，设有保温装置；

管道通过卡箍连接，有一定的倾斜度，最地位出水，阀门用隔膜阀而不是球阀；

注射用水的储存应采用80o C以上保温或65o C以上保温循环，应有温度控制和指示装置；

设有必要的取样口包括注射用水储罐的入水口、总出水口和总回水口，并便于取样；

储罐、增压泵、管道可以排空便于清洁、消毒或灭菌。

e) 纯蒸汽系统

纯蒸汽通常用于与产品接触物品的灭菌及产品的最终灭菌，质量应符合要求，纯蒸汽系统应经过验证并定期监测。

f) 实验动物房

应与其他区域严格分开，实验动物应符合国家有关规定。

3、 设备

a) 配制系统

称量用秤的精度应符合物料的称量要求，并定期校验，贴有合格标志。

配制罐体积应与生产批量相匹配，材质应符合要求，禁用铁类容器或露铁搪瓷桶，配有搅拌、降温等装置，可定容。配制罐宜自带称量系统或液位电极、或液位标尺，如采用玻璃液位管应能拆卸，以便清洗。

因配制需要在低于30℃、 CO2饱和的注射用水溶解原辅料，应有

有效的控温装置，CO 2输送管道终端应连有0.45 μm 或精度更高的疏

水性过滤器。

配有粗滤所需要的0.45μm 过滤器。

配有终端过滤所需要的2个0.22μm 过滤器及过滤器完整性测试设备。过滤器的安装应符合工艺要求，一个0.22μm 的过滤器应可能接近灌封机（欧盟无菌药品附录要求），与产品直接接触的过滤器材质应不得吸附药液组分和释放异物（应有验证数据支持）。

反复使用的过滤芯应灭菌干燥后保存，并规定有灭菌有效期和使用次数。

配制系统宜采用密闭系统，并配有自动清洗、消毒或灭菌装置。管道通过卡箍连接，使用结束应能排空。

b) 洗、烘、灌封联动线

洗瓶机：应安装在100000级洁净区。洗安瓿能力应能满足工艺需要，洗净后安瓿的清洁度符合要求。

隧道烘箱：应安装在100000级洁净区，分为预热、高温、冷却三个部分，应有温度记录装置，应有传送速度显示仪，温度控制仪与温度记录装置应分开。传送带不得穿越十万级与万级区域，应分段。

定期检测隧道烘箱内洁净度和风速，如：尘埃粒子、沉降菌等数据。高效过滤器应定期或根据两端压差的变化情况进行更换，更换后应进行检漏试验。

灌封系统：应安装在10000级洁净区，能有效控制装量，灌装过程中药液无溅壁现象，安瓿封口完好。

灌装头、灌装管道等灌装器具应按规定的程序清洁、消毒或灭菌。 控制与显示关键参数的仪表如：温度，传送速度应经过定期校验，并贴有合格校验标签。

c) 灭菌设备

用高压灭菌釜对产品进行湿热灭菌的方法包括冷空气重力置换法、预真空法、脉冲真空法、蒸汽-空气和蒸汽-水-空气灭菌法、过热水浸没灭菌法。

企业应根据产品特性选择合适的灭菌设备，能满足产品的最终灭菌和生产用器具的灭菌要求。

灭菌设备应具灭菌温度、时间自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。仪表经过校验，并贴有校验合格标志。

直接与产品接触的器具和产品的灭菌应用纯蒸汽。检漏用色水宜经过灭菌处理。

d) 文件

每台主要设备都应建立设备使用标准操作程序（SOP ）、清洁、消毒或灭菌标准操作程序、维护保养标准操作程序、使用记录和设备档案。

4、 物料的管理要点及检查重点

a) 物料的采购

应由具有产品专业知识的人员负责，从企业质量审计合格的供应商处采购。

内包装材料为低硼硅玻璃安瓿，应符合国家药用包装容器（材料）

标准，标准号：国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002。

b) 原辅料的检验、贮存及分发

物料应保存于企业规定的适宜的环境中并有明确的标识，质控部门应按批取样、检验、签发。取样应具有代表性，样品应按企业内控标准进行检验。原辅料应经质量部门签发后在有效期内使用。不合格的原辅料不得用于生产。

c) 包装材料

低硼硅玻璃安瓿经检验合格后方可投入使用。药品标签和说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。标签发放、使用、销毁应有记录。

d) 不合格品

不合格物料、产品应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理，并有记录。对不合格产品应查明原因并采取必要的纠正措施。

e) 退回产品、收回产品

应按相关程序处理并作适当记录。

5、 验证的管理要点及检查重点

a) HVAC 系统及洁净室的验证

新车间应进行前验证，包括IQ 、OQ 和PQ ，车间运行一定时间或停止运行后再次使用前应进行再验证。

验证测试项目应重点检查洁净度级别（尘埃粒子、微生物）、高

效过滤器完整性（DOP ）、压差、温、湿度（应能满足生产工艺要求）、局部100级区的气流流型、洁净室的清洁及消毒措施等。

b) 压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助系统的验证

新系统应进行前验证，包括IQ 、OQ 和PQ ，系统运行一定时间后应进行再验证。

气体储存及分配系统材质应无毒，并设终端过滤器。

验证测试项目应包括洁净度级别（尘埃粒子、微生物）、含水量、含油量等。

c) 注射用水系统的验证

新的注射用水系统应进行前验证，包括IQ 、OQ 和PQ 。

注射用水储罐和分配系统选用材质应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免了死角、盲管，储罐应安装有疏水性过滤器，储罐和管道应能排空，注射用水及分配系统的保温效果应能达到设计要求（80o C 以上保温或65o C以上保温循环）。

注射用水质量应不低于中国药典（2005年版）注射用水质量标准，验证测试时间应不少于3周，并应监测季节变化对水质的影响。 企业应根据验证结果规定注射用水系统的清洗、灭菌周期。

企业应制定注射用水系统监测计划， 包括对微生物、内毒素、理化指标，并按计划对水质进行监测并有完整记录，鼓励企业做趋势分析、年度回顾。

d) 洗、烘、灌封联动机组的验证

新系统应进行前验证，包括IQ 、OQ 和PQ ，系统运行一定时间后

应进行再验证。

洗瓶机清洗安瓿后的洁净程度（清洗后往安瓿中加入注射用水，振摇后检查澄明度和不溶性颗粒）。

隧道烘箱高效过滤器的完整性和隧道烘箱内洁净度级别、隧道烘箱空载热分布、负载热穿透试验以及微生物挑战试验。

灌装机装量准确性、灌装后安瓿熔封效果等。

e) 湿热灭菌工艺的验证

中国药典（2005年版）要求，对热稳定的产品，可采用过度杀灭法，其无菌保证水平（SAL ）应≤10-12，热稳定较差产品的标准灭菌时间F0一般不低于8分钟，此情况下，应在生产全过程中，对产品中污染的微生物严加监控，并采取各种措施降低微生物污染水平，确保被灭菌产品达到无菌保证要求。

在注射液生产中，产品的最终灭菌和与产品直接接触的器具如过滤器的灭菌等采用湿热灭菌。该产品最终灭菌的工艺参数为121°C 20分钟。进行灭菌验证时，被灭菌物品的数量和装载方式、灭菌温度和时间或F0必须在验证方案中明确规定，至少进行3次空载热分布试验，每种装载方式都至少进行3次负载热穿透试验，并选用合适的生物指示剂。

空载热分布试验和负载热穿透试验至少用12个热电偶，应有热电偶分布示意图，热电偶在每次使用前后均应进行校正。

121°C 蒸汽灭菌通常选用中嗜热脂肪芽孢杆菌作为生物指示剂。 验证过程中应考虑灭菌参数的上限和下限，保证灭菌效果和产品质量。

f) 工艺验证

工艺验证应在洁净室系统、压缩空气及氮气系统、工艺用水系统、热力灭菌系统、检测方法等验证合格且人员经相关培训考核合格后进行。

应连续3批产品验证合格。验证的批量应与工艺规程规定的相同，关键工艺控制参数如配制工序中的pH 值、温度、搅拌时间、隧道烘箱灭菌温度及安瓿输送带速度、灌装工序中的装量、最终灭菌的温度及时间等是应在工艺规程规定的范围之内。

采集的用于检验的样品应足够，能反映整批产品的质量。如检查安瓿是否清洗干净时，应在清洗安瓿的前、中、后期取样对安瓿的洁净度进行检查；检查装量时，应在灌装的前、中、后期采集了足够的样品并分别进行检验；成品应按灭菌柜次取样并分别作无菌试验等。

工艺验证应包括最差条件，如从配制到灌装或灭菌的时间间隔要求、灌装期间进入灌装间人员的数量、设备出现故障时进行必要的检修等。

灌装期间应对灌装间进行微生物监测，监测结果应作为产品放行审核的一部分。

变更控制和偏差管理应符合规定，对出现的偏差应进行了调查和记录等。

g) 清洁验证

不同产品共用生产设备，或产品不稳定生成了降解产物，或清洁过程引入了外来物质如清洁剂等，应进行清洁验证。清洁验证是对某一具体的清洁程序进行验证。

重点检查清洁程序的可操作性、清洁过程中是否引入了外来物质、允许残留量计算的依据、化学残留量检测方法的灵敏度、是否考虑了所有共用设备、管道中的残留等。

清洁验证判断标准应包括目测、漂洗液取样检验和棉签擦拭取样检验。棉签擦拭取样检验应做回收率试验作为取样、检测方法的依据。 清洁验证通常与工艺验证同时进行，并应包括最差条件如产品批量、生产完成后到清洁的时间间隔、清洁液用量等。

h) 检验方法验证

采用药典未收载的检验方法时，应进行检验方法验证。检验方法验证内容应包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性等。微生物限度检查和无菌试验方法的验证过程和内容应符合《中国药典》的指导原则。

i) 验证文件

验证文件应包括验证主计划、验证方案、SOP 、验证报告。验证计划应明确验证项目、验证顺序、组织机构职责等，验证方案应包括验证目的、范围、职责、方法、接受标准、相关文件、变更控制及再验证等，SOP 应具体，具有可操作性，验证报告应汇总验证全过程、结果、结论及建议等。

6、 生产管理 a) 配制及粗滤过程

原料含量换算及称量过程应有记录并有第二人复核。

配制工艺参数如溶液的温度、通入CO 2的时间、搅拌速度及时间等应在验证过的工艺规程规定的范围之内，如有偏差应有记录并进行

调查。

配制好的药液质量如PH 值、含量等应符合要求。不合格的中间产品不得进入下一道工序。

配制完成后，按要求用0.45μm 折叠式过滤芯对药液进行了过滤。 设备清洁、消毒或灭菌应按规定的程序进行，并有录。清洁后的设备宜干燥保存，不应有积水。

物料、中间品、设备应有明确的状态标识。如配制的药液应标明产品名称、批号、批量、工序名称（待粗滤或已粗滤）、日期/时间、操作人员等。

b) 精滤及灌封过程

安瓿经洗瓶机清洗，洁净度符合要求。

隧道烘箱运转正常，灭菌/去热原温度、传送带传送速度等参数控制在验证的范围内，应有灭菌/去热原应有自动监测记录。安瓿灭菌后在规定的时间范围内使用。

应按程序对粗滤后的药液用0.22μm 过滤芯进行了精滤。精滤前、后应对过滤器进行完整性试验并合格。

应按规定程序进行灌封。正式灌装前应检查装量、安瓿高度、残氧率以及灌封出的药液澄明度。灌装过程中应按规定定期取样检查装量、外观。

从配液开始到灌封开始的时间间隔不应超过6小时。灌装过程应在规定时间内完成。

操作人员应按标准操作程序进行灌装操作，操作应熟练符合规范。

应按规定程序及时清场并有记录。

洁净区内消毒剂宜临用新配，并轮换使用消毒剂以避免产生耐药菌株。

c) 产品灭菌

配药操作从溶解开始到灭菌结束需控制在24小时内完成，药液从灌装封到灭菌结束应控制在4小时完成。

灭菌温度应为121℃，保温时间应为20分钟。产品灭菌的批量与装载方式应与验证时一致。现场核对产品灭菌釜灭菌参数的设定与相应的文件规定是否一致。应有灭菌柜自动监测记录。

灭菌结束后应进行检漏并有记录。 d) 目检及包装

目检人员的视力应符合要求并按文件规定对产品进行目检。 标签及其上面打印的批号、生产日期、有效期应有人员核对并有记录。 e) 文件

生产工艺应与注册批准工艺一致。工艺规程应完整包括：品名、剂型、处方和确定的批量、生产工艺的操作要求、物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项、物料平衡的计算方法、成品容器、包装材料的要求。

批生产记录应能反映生产的全过程，特别是关键的数据及参数不得遗漏。记录应真实、准确、完整、及时，修改数据应保留原始数据仍可辨认。

批记录审核应包括物料的批号及用量、关键的工艺参数如产品灭菌的温度、时间及自动监测记录、产品精滤用滤芯的规格及完整性测试记录、从配制到灌装、灌装过程以及从灌装到灭菌的时间间隔、物料平衡计算及记录、偏差调查及处理记录等。

7、 质量管理

a) 质量管理部门根据需要设置的实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定应分室进行。

b) 应有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备以及足够数量的经过培训、考核合格的质量管理和检验人员。 c) 企业应有经过批准的书面的物料、中间品、成品的质量标准和检验操作规程。

d) 用于配料的物料应经检验合格，配料用的注射用水使用点，在配料进行前应取样作内毒素检查。

e) 应按文件规定及时完成中间产品取样检测，如粗滤前应对配制的药液取样进行pH 与含量等，不合格中间品不得进入下一道工序。如采用特殊处理方式，如某些产品因中间品检验需要较长时间，未等检验结果就进入下一道工序，应有相应文件规定，并经过验证。

f) 无菌产品应按灭菌柜次取样并分别做无菌试验，应包括灭菌釜内冷点取样，取样数量与检验用量应符合中国药典要求。 g) 无菌检验供试品处理方法应经过方法学验证。检验用培养基至少应按干粉批号每批进行灵敏度试验，试验用检定菌品种应符合中国药典要求。

h) 无菌试验结果判断：阳性对照管培养48~72小时应生长良好， 阴性对照不得有菌生长。若供试品管中任何一管显浑浊并确认有菌生长，判供试品不符合规定，除非能充分证明试验结果无效（参照中国药典2005年版第二部，附录92），即生长的微生物非供试品所含。无菌试验经确认无效后方可重试。

i) 内毒素检测每批鲎试剂应做灵敏度复核试验，测试应按药典规定的方法进行检验。

j) 对超出规定范围的测试结果，应调查原因并采取纠正措施，避免再次发生。

k) 质量管理部门应按规定行使了对物料、中间产品的使用、成品放行的决定权。

l) 质量管理部门应按规定行使了对不合格产品的处理程序。 m) 质量管理部门应进行药品放行审核并有记录。审核内容应包括： 配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行，不合格产品不得出厂。

3. 小容量注射剂生产设备 辅助功能设备

工艺设备