羟丙基环糊精的性质及包合技术的原理

羟丙基环糊精的性质及包合技术的原理

1环糊精的定义及发展近况

环糊精是由淀粉经环糊精葡萄糖转移酶作用环合后得到的由六个以上葡萄糖连接形成的环状低聚化合物。它是一种白色、结晶粉状，味甜、不吸湿，其稳定性同甘蔗或淀粉相似，可保存数年不变性或降解。环糊精的分子结构为六个以上葡萄糖以α-1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖。其中常见的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精三种（见图1-1），分别有六个、七个和八个葡萄糖分子结构。

其中β-环糊精生产工艺简单，成本较低，是目前唯一工业上能大量生产且应用广泛的环糊精产品。但是，由于β-环糊精在C2、C3羟基之间形成分子内氢键，导致其在水中溶解度较低（1.85g/100ml, 20℃），限制了β-环糊精的应用。研究者通过化学改性的方法打开环糊精分子内氢键，对其结构进行修饰，使得环糊精能复合较大分子的客体物质, 并改善其功能特性。这些化学改性环糊精被称为第二代环糊精。目前，能工业级生产且有一定应用的化学改性环糊精主要有甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫乙基-β-环糊精和乙酰基-β-环糊精等。特别是羟丙基-β-环糊精，水溶性大大提高，溶血性更低，可用作注射制剂添加物，并且已经通过美国食品药品管理局(FDA)的审批，是目前最有应用潜力的环糊精材料。

羟丙基环糊精(Hydroxypropylcyclodextrin, HPCD)是环糊精的一类无定型多组分化学衍生物，由羟丙基取代环糊精2、3或6位羟基的H原子而得到。由于环糊精主要有α、β和γ三种，羟丙基环糊精也有HP-α-CDs、HP-β-CDs和HP-γ- CDs三类。环糊精自上世纪末发现以来，由于良好的包合性能，并且基本没有毒性，价格也逐步降低，其应用领域不断扩大，应用量逐年增加，相关文献的数量也直线上升。

本文将详细介绍羟丙基环糊精的结构、功能和安全性性，分析羟丙基环糊精包合物的形成与客体分子释放的机理，对其包合产品的目的进行简单阐述及对环糊精的应用进行前景展望。

2羟丙基环糊精的结构与功能

环糊精与环氧丙烷在强碱性环境下反应易形成6位取代物6-羟丙基环糊精，弱碱性条件下则易形成2-羟丙基环糊精（见图2-1）。

图2-1羟丙基环糊精结构

在强碱性条件下2、3、6位O都被活化，而6位位阻最小，取代基最容易进入，因此取代反应以6位为主（见图2-2）；弱碱性条件下，2位酸性最强，最容易活化，因此取代以2位为主。但由于环糊精上羟基数量众多，例如β-环糊精总共有21个羟基，反应产物是无定形混合物。羟丙基环糊精主要有三种结构形式，一种是所有的取代基平均分配在每个葡萄糖残基上，一种是取代基倾向于结合在同一个葡萄糖残基上，另外就是取代基依次相连形成低聚侧链。第一种被认为是最主要的结构形式，因为每个葡萄糖残基相应羟基的反应活性是相等的，而在同一个葡萄糖残基上连接第二个取代基的机率仅为七分之一，连接第三个的机率更小。但是当反应中环氧丙烷过量时，会形成更多第三种结构形式的产物。

图2-2羟丙基环糊精的制备

长久以来，人们一直以为环糊精及其衍生物的结构是刚性的，虽然这种假设与它们能轻易的形成包合物的性质不符合。近来的研究结果更趋向于相信其结构相对柔性，有实验表明环糊精通过非共价键合形成包合物不仅在溶液里，甚至固体状态下都是柔性的。环糊精及其衍生物的这种相对柔性结构能更好的理解环糊精包合物的形成和包合反应动力学。

由于环糊精特有的内亲油外亲水的无顶圆锥状空腔结构（见图2-3），易与客体分子形成包合物，从而使相关客体分子的溶解度、光学特性、反应活性、挥发性和亲水性质等得到改善。经过化学修饰后的羟丙基环糊精打开了环糊精的分子内氢键，并且是无定形物质，结晶性降低，在水中的溶解度大大提升，形成包合物的能力也有所上升。有报道说羟丙基基团可能增加了空腔体积，或者与客体分子形成新的氢键增加了

包合物的稳定性，使得羟丙基环糊精形成包合物的能力上升。但取代度过高可能会产生空间位阻减少进入空腔的客体分子。合适的取代度和取代基分布是羟丙基环糊精达到最佳复合效果的重要因素。

图2-3 环糊精由椅式葡萄糖分子构成的结构俯视图及环糊精立体结构

3羟丙基环糊精的安全性

羟丙基环糊精的毒性比母体环糊精更低，口服无毒，溶血性也很低，经大量的动物实验和临床实验证明可用于口服和注射，美国食品药品监督管理局已经批准羟丙基-β-环糊精在食品和药品中的应用。一般医药级羟丙基-β-环糊精对白鼠的半致死量大于2000mg/kg，每天口服4400mg/kg重复90天的毒性实验表明对白鼠健康没有影响。对兔皮肤和眼部的刺激实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验兔的皮肤和眼球没有刺激。敏感性实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验猪的皮肤没有敏感性。

4包合物形成及客体释放原理

包合技术目前应用很广泛。包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物

(inClusion Compound)的技术。这种包合物是由主分子(host mo1eCule)和客分子(guest moleCule)两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊(mo1eCule Capsule)。

4.1包合物的形成

环糊精及其衍生物一般通过客体分子与空腔的非共价结合形成包合物。包合反应是一个动态过程，客体分子不断与环糊精复合，同时也不断的解复合（见图1-3）。控制反应温度、底物浓度、pH等反应条件使反应向有利于复合的方向转移，会得到更多的包合物。羟丙基环糊精较原环糊精更易与合适的客体分子形成包合物，因为羟丙基取代2，3位羟基H原子后增加了环糊精空腔的长度，羟丙基上的羟基也可能会与客体分子形成新的氢键，增加包合物的稳定性。大多数研究表明羟丙基环糊精与客体分子主要形成1:1包合物，但也有形成2:1包合物，或者形成低聚体的报道。

图4-1环糊精（主体）与客体结合与释放的可逆过程

4.2客体释放

环糊精及其衍生物与客体形成包合物的部分目的是为了保护、缓释或增溶，在这种情况下，客体分子最终还是要从环糊精中释放。有研究表明，导致或加速客体分子释放的主要因素是浓度变化和竞争性取代，温度和pH的影响较小。当溶液浓度发生较大改变时，客体会在很短时间内释放，例如环糊精复合药物注射入体内后会很快释放，几乎对药物原本的药理没有影响。在环糊精与客体分子结合常数在10-4M-1下时，浓度的降低足以使客体释放。但对于结合力较大的包合物，浓度的影响逐渐减小，甚至没有影响，竞争性取代成为主要因素。例如甲醇、乙醇等小分子能将包合物的客体竞争性取代。结合常数由环糊精和客体分子的性质决定，羟丙基环糊精比母体环糊精有更高的结合常数。

5小结及展望

产品作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体产品可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高产品的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。国内外文献均有报告，在化妆品配制中使用环糊精，可以提高原料在化妆品配方体系中的稳定化；使添加在化妆品中的活性成分更加稳定；使配置的乳液更加稳定；使添加在化妆品种的挥发物质稳定；提高亲脂性物质在化妆品中的溶解度。

羟丙基环糊精作为一种新型功能分子，其研究和应用必将会受到越来越多的重视。所有领域的科学研究都可以分为三个阶段，第一阶段为开始发现阶段，研究投入和文献量很少，然后进入对数级增长的第二阶段，达到最高点后持续一个时期，最后，第三个阶段，研究投入和文献量都持续下降。目前整个环糊精领域还没有达到研究高峰，羟丙基环糊精更是新的热门，理论和应用研究都在深入进行。工业应用方面，目前羟丙基环糊精主要被用作食品成分和药品的载体。有迹象显示，在环保和化妆品领域羟丙基环糊精的应用正在增加。另外，在生物技术、纺织工业等也有潜在应用。不断加大的研究投入，产量的增加和价格的下降将会促进羟丙基环糊精的应用。