@@肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治(1)
・
１２５・
．综述．
肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治
朱亚萍刘荣玉
【摘要】近年来耐碳青霉烯类抗生奈的肺炎克雷伯杆菌有逐年增多的趋势，其机制主要是碳青霉烯酶的产生。其中又以肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶最为多见。高产Ｃ类头孢菌素酶或超广谱１３－ｐｑ酰胺酶同时合并膜孔蛋白的缺失也逐渐得到重视。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的控制面Ｉ临严峻的考验，目前提倡防治相结合的综合措施。积极加强医院管理．严格感染控制措施。同时给予敏感药物治疗，并强调多药联合。本文将讨论肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类药物的机制及其防治措施。
【关键词】肺炎克雷伯杆菌；膜孔蛋白ｌ肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶；防治措施
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随着广谱抗生素的广泛使用，产超广谱ｐ一内酰胺酶肺炎克雷伯杆菌不断增加，其耐药水平也越来越高。碳青霉烯类抗生素能有效控制耐药菌所致的严重感染，但近年来耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌
（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，
点ＰＵＰ２缺失、数量下降或亲和性下降。现将肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治措施综述如下。
１碳青霉烯酶的产生
１．１
ＫＰＣ
２００１年Ｙｉｇｉｔ等在美国北卡罗来纳州
ＣＲＫＰ）屡见不鲜，给临床治疗及院内感染的控制带来极大的困难。其耐药机制引起了广大研究者的关注，主要有：①碳青霉烯酶的产生，主要包括肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
分离到一株对碳青霉烯类高度耐药的肺炎克雷伯杆菌，并发现了ＫＰＣ－１。２００３年纽约ＴＩＳＣＨ医院又报道了１起ＫＰＣ－３引起的院内感染。２００４年以前产肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌（ＫＰＣ—ＫＰ）主要局限在美国。美国以外检测到ＫＰｃ－ＫＰ的很少。国内于２００４年由浙江大学医学院第一附属医院首次分离出产ＫＰＣ－２的肺炎克雷伯杆菌，之后在上海、河南、安徽等地区也报道了产ＫＰＣ－２的肺炎克雷伯杆菌。目前已有２７个国家发现了ＫＰＣ—ＫＰ。
肺炎克雷伯杆菌是产ＫＰＣ最常见的细菌。在ＫＰＣ流行区，如美国，至少１／３的肺炎克霄伯杆菌产ＫＰＣ。ＫＰＣ属于Ｂｕｓｈ分类的２ｆ组、Ａｍｂｌｅｒ分
ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ．ＫＰＣ）、金属酶、苯唑西林酶（ｏｘａｅｉｌｌｉｎａｓｅ，（）ＸＡ）ｌ②高产Ｃ类头孢菌素酶或超广谱Ｂ一内酰胺酶合并外膜蛋白的丢失；③主动泵出系统的活跃；④碳青霉烯类药物高亲和性的结合位
ＤＯＩｌｌｏ．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１１．００２．０１２
作者单位一２３００３２合肥．安徽医科大学第一附属医院老年呼吸内科
通信作者ｌ刘荣玉。Ｅｍａｉｌｌｒｏｎｇｙｕｌｉｕ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｒｎ
万方数据
・１２６・
笪堕堕堡苤查垫！！芏！旦筮！！鲞塑！塑！坐』垦壁鲤！：』竺塑！！！！！！！！！！：！！！垒！竺：！
类的Ａ类，是一种由质粒介导的丝氨酸８一内酰胺酶，其特点是水解除头霉素类以外的几乎所有Ｂ一内酰胺类抗生素，能被克拉维酸和他唑巴坦抑制。自Ｙｉｇｉｔ等报道ＫＰＣ一１以来，发现的ＫＰＣ已有多种亚型，包括ＫＰＣ－１至ＫＰＣ一１０，各种哑型之间只有个别氨基酸的差异，现已证实ＫＰＣ一１与ＫＰＣ一２拥有相同基因型。虽然基因结构分析ＫＰＣ一１和ＫＰＣ一２可能来源同一基因．但两者还是有些微的不同，ＫＰＣ一１基因由非结合型质粒携带，而携ＫＰＣ－２的为结合性质粒，可以水平传播给其他细菌，且能单独引起碳青霉烯类耐药，不依赖于膜孔蛋白的丢失，而ＫＰＣ—ｌ需要合并膜孑Ｌ蛋白的缺失才会引起对碳青霉烯类耐药。目前流行的主要是产ＫＰＣ－２或ＫＰＣ－３的肺炎克雷伯杆菌，中国目前已有的报道均为ＫＰＣ－２。
Ｎａａｓ等Ｌ１１对ＫＰＣ的基因结构进一步研究发现。ＫＰＣ基因位于一个１０ｋｂ大小，名为Ｔｎ４４０ｌ的基因和１个解离酶ｔｎｐＲ基因．还有２个插入序列ｋｂ。ＫＰＣ在不同菌株中的传播可能ｋｂ的基因Ｃ２ｌ。Ｓｈｅｎ等Ｌ３１报道我国产ＫＰＣ－２准确检测细菌的耐药性是筛选产ＫＰＣ菌株的万方数据
ＣＩ．ＳＩ中增加了疑似产碳青霉烯酶菌株筛选的方法，即厄他培南的抑菌圈为１９～２２ｍｍ或最低抑菌浓度（ＭＩＣ）为２Ｉ￡ｇ／ｍｌ，美罗培南的抑菌圈为１６～
２１
ｍｍ或ＭＩＣ为２～４ｔ＿￡ｇ／ｍｌ，亚胺培南ＭＩＣ为
２～４弘ｇ／ｍｌ的菌株，即使它们在现行的敏感判读标准范围内，仍建议采用改良Ｈｏｄｇｅ试验对其进行确认。另外，厄他培南灵敏度优于亚胺培南和美罗培南，且厄他培南不存在接种效应，故建议以厄他培南作为筛选药物，若厄他培南中介或耐药应视为对亚胺培南和美罗培南同时耐药。由于ＫＰＣ对超广谱头孢菌素有水解作用。故当肺炎克雷伯杆菌对１种或多种三代头孢菌素耐药以及对碳青霉烯类ＭＩＣ值升高或抑菌圈直径降低（尽管其ＭＩＣ值或抑菌圈直径仍落在现行敏感范围内）时均可能产生碳青霉烯酶，故此时也建议行改良Ｈｏｄｇｅ试验。对于改良Ｈｏｄｇｅ试验阳性的菌株应行ＰＣＲ扩增ＫＰＣ基因，确认是否产ＫＰＣ及ＫＰＣ类型。如果药敏试验提示中介或耐药。就无需行改良Ｈｏｄｇｅ试验，直接行ＰＣＲ扩增ＫＰＣ基因。
１．２金属酶金属口－内酰胺酶，属于Ａｍｂｌｅｒ分类Ｂ类、Ｂｕｓｈ分类３组，由于其活性位点有锌离子，其能被ＥＤＴＡ所抑制。但不能被克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦抑制，能水解包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有ｐ内酰胺类抗生素，但不水解单环ｐ内酰胺类。目前尚未开发出有效的金属酶抑制剂。金属酶的基因分为染色体型和质粒型两种，质粒型金属酶存在于多种革兰阴性杆菌中。２００９年英国卡迪夫大学的蒂莫西・沃尔发现了一种新的金属酶ｏＸＡ
ＯＸＡ得名于其对苯唑西林较强的水
ｋｂ大小的ｂｌａＯＸＡ一４８基因编码
转座子中，这个转座子结构包含了１个转座酶ｔｎｐＡＩＳＫｐｎ６和ＩＳＫｐｎ７，ＫＰＣ－２基因就位于这２个插入序列中间，约１与它的转座子结构有关，这不仅导致ＫＰＣ－ＫＰ同时携带着多种耐药基因，也导致ＫＰＣ的广泛传播，甚至暴发流行。目前发现Ｔｎ４４０１有２种亚型：Ｔｎ４４０１ａ及Ｔｎ４４０１ｂ，前者缺失一段１００序列，这部位的序列相当不稳定，故很可能存在其他类型的Ｔｎ４４０１细菌中ＫＰＣ编码基因周围有着不同的结构，ＫＰＣ－２基因位于转座子Ｔｎ３、转座子Ｔｎ４４０１、转座子Ｔｎｌ７２１整合而成的复杂嵌合体中，携带ＫＰＣ的菌株具体的基因环境和遗传背景均存在着多样性。其主要结构基因顺序为Ｔｎ３转座酶基因、Ｔｎ３解旋酶基因、ＩＳＫｐｎ８、ＫＰＣ一２基因和部分ＩＳＫｐｎ６元件，上述复合结构插入到转座子Ｔｎｌ７２１中，其中仅ＫＰＣ编码基因和部分ＩＳＫｐｎ６序列与国外报道的相同。
关键，但ＫＰＣ的检出率很低，原因有：①ＫＰＣ－ＫＰ既可表现为对碳青霉烯类抗生素耐药，也可表现为中介或敏感性的降低，易造成漏检；②ＫＰＣ—ＫＰ常同时携带其他耐药基因．调查发现ＫＰＣ—ＫＰ平均携带３．５种其他类型的伊内酰胺酶，且产ＫＰＣ酶和产超广谱ｐ内酰胺酶菌株的表型特点有许多相似之处，导致ＫＰＣ易误检为其他类型的ｐ内酰胺酶；③ＫＰＣ－ＫＰ存在接种效应，易出现碳青霉烯类抗生素的假敏感现象。由于产ＫＰＣ菌株对碳青霉烯类抗生素的表型结果往往表现出中介或敏感，２０１０年
催化活性依赖金属离子，故称其为金属酶。这类酶ＮＤＭ－１，又称新德里金属ｐ内酰胺酶，含有该酶的细菌又被称为超级细菌。目前仅在大肠杆菌及肺炎克雷伯杆菌中发现，其基因位于可转移质粒上，结构不同于以往的金属酶，目前发现仅对多黏菌素敏感‘４‘。
１．３
解活性，属于Ａｍｂｌｅｒ分类Ｄ类、Ｂｕｓｈ分群中的第２ｄ亚组，是一种丝氨酸酶，对碳青霉烯类和三代头孢菌素类抗菌药物的水解活性弱，能被他唑巴坦、克拉维酸所抑制。其耐药性的表达有赖于膜通透性降低的协同作用。ｏＸＡ一４８是迄今为止在肺炎克雷伯杆菌中惟一报道的一种Ｄ类酶，与大部分ｏＸＡ基因不同，ｂｌａＯＸＡ一４８基因并不在整合子中．该基因位于２个插入序列ＩＳｌ９９９之间。Ｃａｒｒｉ！ｒ等对１８株产ＯＸＡ一４８肠杆菌科细菌进行研究，发现大多数菌株含有相似的７０
质粒。ｂｌａＯＸＡ一４８基因位于转座子Ｔｎｌ９９９或Ｔｎ
１９９９．２１－，可通过质粒结合传播到不同菌种中Ｌ５ｊ。
２
高产Ｃ类头孢菌素酶或超广谱ｐ－内酰胺酶合并
外膜蛋白的丢失
肺炎克雷伯杆菌的膜孑Ｌ蛋白有ＯｍｐＫ３５、ＯｍｐＫ３６、ＯｍｐＫ３７，ＯｍｐＫ３７是静止期的外膜蛋白。正常情况下不表达或表达量极少，十二烷基硫酸钠一聚丙烯酰胺凝胶电泳一般无法检测到。ＯｍｐＫ３５、ＯｍｐＫ３６在抗菌素进入细菌时起到了很重要的作用。外膜蛋白的缺失可造成膜通透性的改变，减少抗生素及药物进入菌体，继而导致耐药性的产生。
过去的研究表明对于不产１３一内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌。只缺失ＯｍｐＫ３５或ＯｍｐＫ３６时对碳青霉烯类仍然敏感，２个膜孔蛋白都缺失时对碳青霉烯类敏感性降低。对于产超广谱Ｂ一内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌。只缺失１种膜孔蛋白不会引起碳青霉烯类耐药，但对头孢西丁和三代头孢菌素耐药，ＯｍｐＫ３５和ＯｍｐＫ３６均缺失时对碳青霉烯类耐药或中介。对于产Ｃ类头孢菌素酶的肺炎克雷伯杆菌，缺失１种或２种膜孔蛋白均可导致碳青霉烯耐药或中介。但最近研究发现。产超广谱Ｂ一内酰胺酶或Ｃ类头孢菌素酶、ＯｍｐＫ３５表达、ＯｍｐＫ３６缺失的肺炎克雷伯菌也可导致对碳青霉烯类不敏感，ＯｍｐＫ３６膜孔蛋白在碳青霉烯耐药中可能比ＯｍｐＫ３５起更重要的作用¨］。近年来研究发现部分产金属酶或ＫＰＣ的肺炎克雷伯杆菌同时合并膜孑Ｌ蛋白缺失也可表现为耐药，但若膜孑Ｌ蛋白完整则可能表现为敏感。
由于膜孔蛋白改变是染色体基因突变引起，因此耐药性不会在不同菌株之间横向传播。研究发现头孢西丁体外诱导或临床上治疗均可使细菌的ＯｍｐＫ３６基因发生突变，故尽管头霉素类抗生素理论上对于部分产超广谱８一内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌仍敏感．但临床并不推荐使用＂】。另外，长期使用氟氧头孢不仅使肺炎克雷伯杆菌对氟氧头孢耐药，同时也诱导ＯｍｐＫ３６的缺失。并易获得Ｃ类头孢菌素酶Ｌ８Ｊ。３防治措施
目前ＣＲＫＰ的治疗措施非常有限。并且缺乏临床依据。替甲环素是源于米诺环素的一种半合成苷氨酰环素，抗菌机制不同于传统四环素类．与其他抗菌药物无交叉耐药，一项体外研究证实ＣＲＫＰ对替甲环素１００％敏感¨ｊ。但遗憾的是其血清浓度较低，临床疗效不理想，尤其是尿液浓度低，不适合用于尿
万方数据
路感染的治疗。多黏菌素对ＣＲＫＰ有明确疗效。但应用时应注意其神经毒性及肾毒性，现已出现多黏菌素耐药现象．且单药治疗的疗效明湿差于联合治疗。磷霉素毒性较小，有较强的组织渗透性，能有效对抗ＣＲＫＰ。即使是耐多黏菌素和替甲环素的肺炎克雷伯杆菌对磷霉素仍敏感¨…，且磷霉素与氨基糖苷类联合应用时能对抗后者所致的肾毒性【１¨。氨基糖苷类药物也叮以用于部分对氨基糖苷类敏感的ＣＲＫＰ，新近发现一种新的氨基糖苷类抗生素ＡＣＨＮ－４９０，在体外对ＣＲＫＰ的ＭＩＣ５０比庆大霉素低１６倍，比阿米卡星和妥布霉素低６４倍，这种抗生素显示出良好的应用前景¨２１。虽然ＫＰＣ能被克拉维酸和他唑巴坦抑制，但由于大多数ＣＲＫＰ能够同时产生对抗抑制剂的伊内酰胺酶，这就使得应用Ｂ－内酰胺类联合抑制剂治疗变得无意义。最近发现了一种新的８一内酰胺酶抑制剂ＮＸＩ。１０４，对产ＫＰＣ、ＯＸＡ一４８的肺炎克雷伯菌体外有较好抑制作用．但其对产金属酶的菌株无效１１３］。还有新药如ＬＫ－１５７。体外也能有效抑制ＣＲＫＰ［１“。
联合２种或２种以上敏感的药物与仅一种敏感药物单药治疗相比，前者能明显降低ＣＲＫＰ的致死率，而单药治疗的效果与不恰当治疗几乎无差别，且易产生耐药性，故ＣＲＫＰ的治疗建议联合至少２种敏感药物。体外研究表明替甲环素与多黏菌素的联合应用，虽不能产生协同作用，但可以起到相加作用，且能防止耐药性的产生。利福平在对抗ＣＲＫＰ的联合治疗中起着重要的作用，有报道多黏菌素联合利福平几乎对所有细菌都有效．包括耐多黏菌素菌株；即使利福平或碳青霉烯类药物单独治疗ＣＲＫＰ表现为耐药，但当利福平联合任意一种碳青霉烯类药物时可产生协同作用，明显降低ＭＩＣ。另外，还有多黏菌素联合氨基糖苷类药物成功治愈ＣＲＫＰ所致感染的报道。动物实验证实哌拉西林与ＢＩ。１—４８９（一种８一内酰胺酶抑制剂）以８：１的比例联合应用时．对产金属酶的肺炎克雷伯杆菌所致感染有确切疗效［１５１。对于部分仍对碳青霉烯类敏感的ＣＲＫＰ，是否仍能使用碳青霉烯类治疗存在很大的争议，但若一种仍敏感的碳青霉烯类药物联合另一种敏感药物如氨基糖苷类或多黏菌素则仍有益于治疗０１引。
仅使用抗生紊治疗ＣＲＫＰ。患者的生存率相当低，ＣＲＫＰ的预防显得尤为重要。国外一个病例对照研究【１７ｊ提示长期使用抗假单胞菌青霉素、碳青霉烯类、喹诺酮类、糖肽类药物．以及入住重症监护病房、气管切开术、慢性阻塞性肺疾病病史、机械通气、
・１２８・
旦匿堡咝窒查！！！！生！旦蔓！！鲞笙！塑！！！』曼壁垡！：』！！坚！ｚ！！！！：ｙ型：！！：塑！：！
近期行器官移植或干细胞移植与ＣＲＫＰ的感染有关联。其中长期使用抗假单胞菌青霉素、喹诺酮类药物是感染ＣＲＫＰ的独立危险因素。为防止ＣＲＫＰ的发生及传播，美国疾病预防控制中心及美国疾病管制中心医院感染管制实施建议委员会制定出新的防治指南［Ｉ８。。医院首先需根据美国Ｃｌ。Ｓ１的指南制定一个检测ＣＲＫＰ的预案，一旦检测出ＣＲＫＰ，需立即警惕ＣＲＫＰ的流行，对于所有ＣＲＫＰ感染及定植的患者应采取接触隔离，并回顾之前６～１２个月的微生物学检测记录，以确定之前有无ＣＲＫＰ的漏报，若之前存在漏报，则需在重症监护病房、先前培养到ＣＲＫＰ的科室以及大量应用广谱抗生素的科室的患者中开展时点患病率调查。一旦医院发现ＣＲＫＰ，应密切监测与ＣＲＫＰ患者有流行病学接触的患者，以检出这些患者中是否存在碳青霉烯耐药或产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌，如果存在，则表明患者间存在相互传播。这种情况下，应采取严格的感染预防措施，应行每周１次的培养监测。直到没有新发病例出现。当反复的周期性瞬间患病率不能发现新的患者时，表明传播已被有效控制，此时可考虑停止积极的培养监测，但仍需在高危科室患者中改行周期性瞬间患病率调查。
从全球范围看，近年来ＣＲＫＰ有迅速增多的趋势，目前在国内虽然报道不多，但也有上升趋势，ＣＲＫＰ的控制面临着空前严峻的考验，有专家提出超级细菌的出现预示着抗生素时代的终结。为了延缓细菌耐药性的产生，控制耐药菌株的播散和流行，医院应加强综合管理。提高合理使用抗菌药物的水平，杜绝不合理用药情况，实验室要定期检测肺炎克雷伯杆菌的耐药趋势，及时准确地报告产酶细菌的耐药情况，指导临床合理使用抗菌药物。
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［１８］
肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
朱亚萍， 刘荣玉， ZHU Ya-ping， LIU Rong-yu
安徽医科大学第一附属医院老年呼吸内科,合肥,230032国际呼吸杂志
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引证文献(2条)
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引用本文格式：朱亚萍.刘荣玉.ZHU Ya-ping.LIU Rong-yu 肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治[期刊论文]-国际呼吸杂志 2011(2)