P物质能神经递质增强可能是重性抑郁症患者自杀行为的保护因子

P物质能神经递质增强可能是重性抑郁症患者自杀行为的保护因子

郭新胜，张瑞岭，侯彩兰，贾福军

（ 1.新乡医学院第二附属医院，河南新乡，453002；

2. 广东省精神卫生研究所，广州 510120） 121†2†

摘要：目的 探讨P物质（SP)在重性抑郁症患者自杀行为中的生物学作用。方法：采用酶联免疫吸附法测定40例重性抑郁症患者和40例对照组腰椎穿刺脑脊液(CSF)中SP含量，比较不同自杀风险组间CSF SP含量的差异，并分析SP含量与临床变量的关系。结果 （1）重性抑郁症患者CSF SP含量高于对照组（Z=-2.417，P=0.0160.05），SP含量随自杀风险的增加呈降低趋势。（3）SP含量与HAMD自杀因子呈Pearson负相关（r=-0.393，P=0.012

关键词：P物质；自杀；重性抑郁症；脑脊液

The enhancement of substance P neurotransmitter may be the protection factor of major depression in patients with suicidal risk

GUO Xinsheng, ZHANG Ruiling, HOU Cailan, JIA Fujun. The second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College, Xinxiang 453002, China

Abstract: objective To explore the biological roles of substance P (SP) neurotransmitter（NT） in major depressive disorder(MDD) patients with suicidal behavior. Methods By ELISA method to determine the 40 patients with MDD and 40 cases of control group lumbar puncture cerebrospinal fluid (CSF) SP content, comparing the difference of the content in CSF SP between the suicide risk subgroups and control group, analyzed the relationship between SP content and clinical variables. Results:

(1) the MDD patients CSF SP content was higher than those in the control group（Z=-2.417，P=0.0160.05）；SP content increased along with the suicide risk decreased.(3) SP content and the suicide factor score of HAMD is related to the Pearson negative correlation（r=-0.393，P=0.012

KEYWORDS: substance P; suicidal behavior; major depressive disorder; cerebrospinal fluid

自杀的原因多而复杂, 从医学角度看, 精神障碍是最重要的原因之一。引起自杀最常见的精神障碍是抑郁症[1-2]，在重性抑郁病人中25%的人有过自杀行为,15% 的人最终死于自杀[3]，因此有效地预测抑郁症自杀行为的危险因素，对防止自杀的发生有重要的临床意义和社会价值。越来越多的研究[4-6]表明P物质-神经激肽-1受体（SP-NK1）通路系统与抑郁焦虑障碍的病理生理机制有关，认为SP在感情失常中起病因学作用，但P物质（substance P，SP)能神经递质在抑郁症患者自杀行为中的作用尚未见报道。我基金项目：河南省卫生科技创新型人才工程专项经费资助（3052），河南省科技发展计划项目资助（0224630164）。 作者简介：郭新胜，男，1965年生，主任技师，主要从事临床生化研究。

通讯作者：张瑞岭，†同等贡献。

们通过对重性抑郁症患者脑脊液（CSF）中SP水平测定，尝试探索SP能递质在自杀行为中的作用。

对象和方法

一、对象

1.患者组: 共40例, 均来自2003年5月至2004年2月河南省精神病医院心理科的住院患者。入组标准:

①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)的重性抑郁症诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表(17项，HAMD) 评分>24 分；③近4周内未服用抗抑郁药；④无其他精神疾患；⑤无神经系统及躯体疾病。40例中男17例,女23例；年龄19～70岁,平均(42 ±14)岁；病程:0.7～540个月,中位数为10.5个月；HAMD总分为(34.07 ±4.02)分，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)总分为(33.85±5.59)分。

2.对照组 共40例,均来自2003年7月至9月山东省泰安市中心医院的前列腺增生症、鞘膜积液、腹股

沟疝患者及部分健康志愿者。入组标准: ①经精神检查当前不符合DSM-Ⅳ的任一精神疾病；②既往无精神疾病史及精神疾病家族史；③无神经系统疾病。40例中男17例,女23例；年龄16～71岁。

患者组与对照组的年龄、性别的差异无统计学意义(P>0.05)。全部对象均对本次研究知情,在征得

患者及家属同意后,在家属陪同下签署被采取脑脊液的知情同意书。

二、方法

1.标本采集 入组当日上午8~11时经腰椎硬脊膜外穿刺采取脑脊液4 mL,以3 000 r/min速度（离心半

经20cm）离心15min，取上清液分装后置于﹣70 ℃条件下储存，集中同批测定。

2.标本检测: 使用Wellscan MK-23 酶标仪(Lab systems Dragon公司生产)，通过酶联免疫吸附法(EL

ISA)对SP进行测定，SP试剂盒的灵敏度为

3.量表评定:在标本采集当日进行HAMD及HAMA评定。

4.统计学处理: 数据运用SPSS13.0 (SPSS Inc)软件进行统计分析。对所有数据进行1-Sample

Kolmogorov-Smirnov test、 Curve estimate，正态分布计量资料使用±s表示结果，进行One-way方差分析；非正态数据使用中位数（全距，四分位距）表示测定结果，多组间使用Kruskal-Wallis H检验，两组之间使用Mann-Whitney U检验；相关性采用Pearson（r）和Spearman(rs)相关分析；所有检验均为双侧检验,α=0.05。

结 果

一、重性抑郁症患者自杀基本情况分析

经量表评定及详细精神检查,将患者组分为无自杀观念组、偶有自杀观念组、有强烈自杀观念组和

有自杀行为四组。不同亚组间人口学资料和HAMD评分结果见表1。

表1. 不同亚组间临床相关指标

组别

无自杀观念组

偶有自杀观念组

有强烈自杀观念组

有自杀行为组 比例% 15%（6/40） 42.5%(17/40) 20%(8/40) 22.5%(9/40) #85%(34/40） HAMD总评分 31.0±3.6** 34.0±3.8 33.4±2.9 36.9±4.3 认知障碍 5.7±1.8** 6.5±1.1 5.6±0.9** 7.6±1.7 绝望感 8.3±2.0 8.2±1.0* 8.3±0.8* 9.6±1.0 自杀 2.0±1.3*** 3.0±0.3** 2.9±0.4** 3.8±0.4 体重 1.0±0.9 1.1±0.7 0.8±0.7 1.3±0.7 阻滞 9.7±2.8 9.9±1.7 10.8±1.0 10.8±2.0 睡眠障碍 4.5±1.0 5.3±0.8 5.5±0.5 5.0±2.0 焦虑/躯体化 8.7±1.4* 9.7±1.2 9.4±1.2 10.1±1.2 病程(月) 24.0(354.0,174.0) 24.0(203.0,25.0) 10.0(131.0,17.0) 6.0(539.3,31.5) 15%（6/40）

注：与有自杀行为组比较， P

二、重性抑郁症患者和对照组CSF SP含量比较

重性抑郁症患者CSF SP含量[8.2(117.4,13.2)pg/ml]高于对照组[5.9(90.4, 8.5) pg/ml]，两者比较有统计学

差异（Z=-2.417，P=0.016

三、无自杀观念组、偶有自杀观念组、有强烈自杀观念及自杀行为组四个亚组与对照组间CSF SP含

量比较

四个亚组与对照组间SP含量比较见表2。其中偶有自杀观念组、有强烈自杀观念组及有自杀行为三

组间SP含量无统计学差异（χ2= 3.823，P=0.148>0.05）。不同亚组间SP含量变化趋势见图1。

表2. 四个不同亚组与对照组CSF SP含量

组别

无自杀观念组

偶有自杀观念

有强烈自杀观念组

有自杀行为组

对照组 例数 CSF SP含量（pg/mL） 6 17 8 9 40

Δχ2 P 16.9(112.1, 41.6)* 9.3(70.7, 38.5) * 5.8(6.4, 4.3)# 6.0(15.0, 7.8)Δ 5.9(90.4, 8.5) 11.865 0.018

#

图1 有关自杀四个亚组SP含量变化趋势

四、CSF SP含量与HAMA、HAMD等临床评分间相关性分析

CSF SP含量与年龄、病程、BMI、HAMA、HAMD总评分间均无相关性（P>0.05）；与HAMD各因

子评分见表3。

表3. CSF SP含量与HAMD各因子评分Pearson（r）相关分析

HAMD各因子 焦虑/躯体化

r

P -0.262 0.103 体重 -0.369* 0.019 认知障碍 日夜变化 阻滞 睡眠障碍 绝望感 -0.230 0.153 0.089 0.585 0.078 0.633 -0.082 0.613 0.046 0.778 自杀 -0.393* 0.012

讨 论

1931年Von Euler和Gaddum首次从马肠和脑内发现一种提取物，可以引起肠平滑肌的收缩。Gaddum 和Schild把这一有活性的化合物命名为“substance P”( P物质, SP) 。 SP是一个十一氨基酸多肽，属于多肽中的速激肽家族，SP主要与NK-1受体结合发挥作用，并且在大脑中缝背核和蓝斑分别与5-HT及NE等神经递质相互作用[7-8]，从而参与情感性障碍的病理生理机制。SP受体拮抗剂( SPAs)的临床前研究[5,9]以及Klaus Lieb等人[10]为12位健康男性静脉输入SP（不符合道德规范）实验均证实，SP在情感障碍中的病因学作用[但一些未发表的文献显示(unpublished results by Merck; personal communication by N. Rupniak)，和安慰剂比较不能证实SP受体拮抗剂的抗抑郁作用]。本研究结果显示，重性抑郁症患者CSF SP含量高于对照组，支持抑郁症患者可能存在SP能神经元活性增强的观点[11-13]。

研究结果显示，四个亚组中无自杀观念组和偶有自杀观念组CSF SP含量较对照组增高（P0.05）。提示，重性抑郁症患者CSF SP水平增高主要来自无自杀观念或偶有自杀观念者，而有强烈自杀观念或自杀行为者CSF SP水平并无改变。文献[14]显示，相当温和的情绪应激足以触发杏仁核内侧核（MeA）释放SP，且SP的释放程度与应激的剧烈程度相关。由此推测当机体处于应激状态时哪些SP能递质水平增高的患者，自杀行为的发生可能成为小概率事件，而SP水平未增加或因某种原因未能使其升高者，自杀行为的发生将成为可能。

对四个亚组间CSF SP含量进一步分析显示，有强烈自杀观念组SP含量低于无自杀观念组（P0.05）。提示SP含量越高，自杀发生的可能性越小。另外，通过对CSF SP含量与HAMD等临床评分间相关性进一步分析显示，CSF SP含量与重性抑郁症患者HAMD自杀因子评分呈负相关（r=-0.393, P

本研究还发现SP与体重减少呈负相关，提示SP含量越低，体重下降越明显。SP是一种脑肠肽，除了

存在于中枢神经系统，在胃肠道内也广泛存在，SP 对胃肠平滑肌有收缩作用[21]，可以加强胃肠的运动，SP 含量低，可能对胃肠道的作用减弱，影响胃肠道的功能，进而导致体重下降。另有报道，SP 受体拮抗剂有使体重下降的副作用[6]，这也间接表明了SP与体重下降的负相关关系。

总之，该研究结果提示，中枢SP能神经递质增强可能是重性抑郁症患者自杀行为的保护因子。 不足之处：①该研究的样本量较少，细分亚组后代表性较差。②中枢神经系统内各种递质组成一个复杂的相互作用空间网络系统，单纯某一或某类递质的研究存在局限性。这些都影响结果的代表性和结论严谨性，有待进一步研究。

参考文献

[1] Pitkala K, Isometsa ET, Henriksson MM, et al. Elderly suicide in Finland [J]. Int Psychogeriatr, 2000, 12(2): 209-220.

[2] Beautrais AL, Joyce PR, Mulder RT, et al. Prevalence and comorbidity of mental disorders in persons making serious

suicide attempts: a case-control study [J]. Am J Psychiatry, 1996, 153(8): 1009-1014.

[3] Malone KM, Szanto K, Corbitt EM, et al. Clinical assessment versus research methods in the assessment of suicidal

behavior[J]. Am J Psychiatry, 1995, 152(11): 1601-1607.

[4] Lieb K, Ahlvers K, Dancker K, et al. Effects of the neuropeptides substance P on sleep, mood, and neuroendocrine measures

in healthy young men [J]. Neuropsychopharmac, 2002, 27(6):1041-1049.

[5] Kramer MS, Cutler N, Feighner J, et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P

receptors[J]. Science, 1998, 281(5383): 1640– 1645.

[6] Kramer MS, Winokur A, Kelsey J, et al. Demonstration of the efficacy and safety of a novel substance P (NK1) receptor

antagonist in major depression[J]. Neuropsychopharmac, 2004, 29(2): 385–392.

[7] Valentino RJ, Bey V, Pernar L, et al. Substance P acts through local circuits within the rat dorsal raphe nucleus to alter

serotonergic neuronal activity [J]. J Neurosci, 2003, 23(18):7155-7159.

[8] Hahn MK, Bannon MJ. Stress-induced C-fos expression in the rat locus coeruleus is dependent on neurokinin 1 receptor

activation [J]. Neuroscience, 1999, 94(4): 1183– 1188.

[9] Millan MJ, Dekeyne A, Gobert A, et al. S41744, a dual neurokinin (NK)1 receptor antagonist and serotonin (5-HT) reuptake

inhibitor with potential antidepressant properties: a comparison to aprepitant (MK869) and paroxetine[J]. Eur

Neuropsychopharmacol. 2010, 20(9):599-621.

[10] Lieb K, Ahlvers K, Dancker K, et al. Effects of the neuropeptides substance P on sleep, mood, and neuroendocrine measures

in healthy young men. Neurop sychopharmacology 2002, 27 ( 6) : 1041- 1049

[11] Bondy B, Baghai TC, Minov C, et al. Substance P serum levels are increased in major depression: preliminary results [J].

Biol Psychiatry, 2003, 53(6):538-542.

[12] Rimón R, Le Grevés P, Nyberg F, et al. Elevation of substance P-like peptides in the CSF of psychiatric patients [J]. Biol

Psychiatry，1984，19(4):509-16.

[13] 侯彩兰，贾福军，陈佐明，等. 重性抑郁症患者CSF中中P物质、神经肽Y、5-羟色胺及去甲肾上腺素含量的研究

[J]. 中华精神科杂志，2005，38（4）：198-201.

[14] Ebner K, Rupniak NM, Saria A, et al. Substance P in the medial amygdala: emotional stress-sensitive release and

modulation of anxiety-related behavior in rats [J]. PNAS, 2004, 101(12):4280-4285.

[15] Gradin K, Qadri F, Nomikos GG.,et al. Substance P injection into the dorsal raphe increases blood pressure and serotonin

release in hippocampus of conscious rats[J]. Eur J Pharmacol, 1992, 218(2-3):363-367.

[16] Pompili M, Serafini G, Innamorati M, et al. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and serotonin abnormalities: a selective

overview for the implications of suicide prevention [J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2010, 260(8):583-600.

[17] Jaeschke R, Siwek M, Dudek D. Neurobiology of suicidal behaviour [J]. Psychiatr Pol, 2011, 45(4):573-88.

[18] Burbach JP. Neuropeptides and cerebrospinal fluid [J]. Ann Clin Biochem, 1982. 19(4):269– 277.

[19] Roberts GW, Woodhams PL, Polak JM, et al. Distribution of neuropeptides in the limbic system of the rat: the amygdaloid

complex[J]. Neurosci, 1982, 7(1): 99–131.

[20] Ribeiro-da-Silva A, Hökfelt T. Neuroanatomical localisation of substance P in the CNS and sensory neurons

[J]. Neuropeptides, 2000, 34(5): 256-271.

[21] Stout SC, Owens MJ, Nemeroff CB. Neurokinin1 receptor antagonists as potential antidepressants [J]. Annu Rev Pharmacol

Toxicol, 2001, 41:877-906.