高同型半胱氨酸血症与疾病关系的研究进展

作者：王淑芳 牛云枫 刘海青

【摘要】 同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。血浆同型半胱氨酸的代谢异常导致的高同型半胱氨酸是多种疾病的一个独立危险因素。本文就其与心血管系统疾病、神经系统疾病、糖尿病、肾病及妊娠的关系的 研究 进行了综述。

【关键词】 高同型半胱氨酸；动脉粥样硬化；冠心病；脑卒中；糖尿病

同型半胱氨酸（homocysteine ，hcy ）是存在于血浆中的一种氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。正常状态下，血浆同型半胱氨酸浓度为5~15 μmol/l。遗传或获得性因素，使得hcy 浓度持续高于正常值高限，即称为“高同型半胱氨酸血症”（hypohomocysteinemia ，hhcy) 。自1969年mc cully从尸检中发现2例血浆同型半胱氨酸血症浓度超过正常人几十倍的患儿存在着广泛的动脉粥样硬化和血栓以来，越来越多的人开始关注高同型半胱氨酸血症，其与多种疾病存在密切关系。现就其与动脉粥样硬化、心脏、神经系统、糖尿病、肾病及妊娠的关系的研究作一综述。

1 hcy的代谢与测定

hcy 在结构上与半胱氨酸相似，仅是在半胱氨酸的支链上多了一个甲基。在体内hcy 代谢途径为：(1)再甲基化形成蛋氨酸：hcy 在蛋氨酸合成酶(ms)作用下，以维生素b12为辅酶，接受n5 甲基四氢叶酸[由5，10 亚甲基四氢叶酸还原酶(mthfr)催化5，10 亚甲基四氢叶酸而产生]提供的甲基，重新合成蛋氨酸；其替代途径局限于肝细胞内，甜菜碱供甲基并在甜菜碱 hcy 转换酶作用下合成蛋氨酸。(2)缩合形成胱硫醚：hcy 在胱硫醚β合成酶(cbs)催化作用下，以维生素b6为辅酶，与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚又在γ 胱硫醚酶作用下进一步裂解为胱氨酸和α 酮丁酸。(3)释放到细胞外液：与细胞内蛋氨酸浓度有关。低浓度蛋氨酸时，ms 影响 细胞释放hcy ；高浓度时，cbs 影响hcy 的释放。正常血浆中hcy 以结合形式或游离形式存在，统称为总hcy 。可采用高效液相色谱法（hplc ）、酶联免疫 分析 法（elisa ）等多种 方法 进行测定[1]。

2 hcy异常的影响因素

2 1 遗传因素

主要由于hcy 代谢过程中几种关键酶基因突变或其活性受损所致，如编码亚甲基四氢叶酸还原酶（mthfr ）的基因或参与维生素b12甲基化合成酶及cbs 合成的基因缺陷[2]，均可引起高hcy 血症。

2 2 营养因素

各种原因引起hcy 代谢所需的维生素辅助因子（叶酸、维生素b6、维生素b12等）缺乏，可导致hcy 升高。长期饮酒饮食中蛋氨酸含量过高、吸烟、饮用咖啡均会引起血浆hcy 升高。 2 3 性别与年龄

男性血浆hcy 浓度高于女性，女性绝经后高于绝经前，可能与雌激素影响hcy 代谢有关；而随年龄增大，血浆hcy 浓度升高，可能与一些重要酶生成减少及活性降低有关。 2 4 药物

如甲氨蝶呤、异烟肼、no 等可通过影响叶酸、维生素b6、维生素b12的代谢而有升高hcy 的作用，青霉胺可降低血hcy 水平。

3 hhcy与疾病的关系

3．1 hhcy与动脉粥样硬化

升高hcy 水平可能引起动脉粥样硬化性血管病变。机制包括：（1） 内皮细胞毒性作用：hcy 可引起内皮细胞损伤， 机制可能是：①自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。②一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子产生减少，生物活性下降，

使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。③内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。④改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。（2） 刺激血管平滑肌细胞（rasmc ）增生：hcy 可直接诱导血管rasmc 增殖。与fos 基因、ras 基因、促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关。并通过信号转导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。（3）致血栓作用：hcy 促进血栓调节因子的表达， 激活蛋白激酶c 和凝血因子ⅶ， v，血小板内前列腺素合成增加， 从而促进血小板黏附和聚集。（4） 脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：hcy 可促进脂质沉积于动脉壁，使泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，同时可促进低密度脂蛋白氧化。（5）hcy 与炎性反应：au yeung 等[3]研究发现hcy 可以诱导产生过氧化物，活化ikb 激酶，使ikbs 磷酸化进而被降解，导致nf kb 迅速而短暂的升高，而核转录因子 kb （nf kb ）的异常激活是机体炎症反应放大与持续的分子生物学机制，是动脉粥样硬化发生和 发展 的始动机制之一。（6）hcy 与免疫反应：有资料显示，高同型半胱氨酸血症可通过cd40 cd40l 作为免疫炎症调节途径，通过诱导粥样硬化斑块内巨噬细胞和血管平滑肌细胞表达基质金属蛋白酶（mmp ），导致斑块破裂[4]。第2期高同型半胱氨酸血症与疾病关系的研究进展 王淑芳，等

3 2 hhcy与心血管系统疾病

近年国内外研究显示hhcy 血症是冠心病（chd ）的独立危险因素，chd 患者中30%可见hhcy 。hhcy 患者发生心肌梗死的危险性增高，stampfer 等[5]指出hcy 升高5%时有3倍发生心肌梗死的危险性，尤其是中青年。而且chd 病变程度还与血浆hcy 浓度呈正相关。hhcy 还可导致心肌肥大和心肌组织损伤：joseph 等[6]发现高蛋氨酸饮食诱导的hhcy 大鼠左、右心室的心肌厚度明显增加，心肌内微血管及心肌胶原含量增多，冠状动脉壁增厚，并伴有心肌舒张功能减弱，顺应性下降。还有研究发现hcy 具明确的心肌细胞损伤作用如可激活一系列细胞凋亡、细胞损伤基因的表达，从而引起dna 损伤及细胞凋亡[7]。我们推测hhcy 与慢性心功能不全之间存在一定联系，这方面的研究有待进一步深入。hhcy 还是先天性心脏病的一个独立危险因素。