指南:儿童和青少年精神药物超说明书用药

超说明书用药意味着什么？

在英国，许可的药物主要是指获得由医药法规决定的上市许可药物。该许可证允许生产者进入市场，在特定患者群体的特定适应证范围内进行销售、宣传。

超说明书用药即出现在药物的使用不在四个关键领域中的 1 个或多个上市许可范围内时（ 4Ds ）：（1）治疗的疾病；（2）人口统计（主要年龄）；（3）用药剂量和给药途径；（4）疗程 。

禁忌条件下开立药物仍为超说明书使用，然而，重要的是要意识到开立禁忌药物与使用不属于 4Ds 的药物有所不同，使用后者通常可能是合理的。禁忌用药的一个例子：为一个结构性心脏异常的 ADHD 儿童开立哌醋甲酯。

在药物使用超出 4Ds 上市许可范围或为禁忌时，这可被视为「非许可适应证使用许可药品」，和超说明书或超许可证用药。应该对许可药品的「超说明书」或：「超许可证」与非许可用药进行区分，这指的是那些未获得上市许可适应证所开立的药物或处方药，或开立已撤回上市许可的药物。

美国和欧盟立法的目的是为改善儿童用药信息的有效性，促进药物发展和利用以保证儿童用药的高质量安全、伦理研究和授权合理性。同时，也确保儿童避免为非必要试验的对象或用于成人的药物批准不再因循证证据而延迟等待。欧盟儿科监管的主要结果如表 1 所描述。

表 1为儿科监管关键措施

欧洲的儿童和青少年超说明书用药包括：治疗焦虑症和强迫症（OCD）的舍曲林、治疗精神病和精神分裂症的利培酮和治疗 tics/Tourette’s 综合征的可乐定。

对于某些条件如 OCD 和双相障碍，证据提示从成年人到青少年推断安全和疗效数据是合理的，然而在其他条件如抑郁症，似乎在药物治疗反应中年龄相关的差异很重要。

英国精神药理协会（BAP）提示在成年到儿童和青少年的精神分裂症（精神错乱）或 OCD 中推断关于治疗反应的信息是合理的，但对某些焦虑症患者 和情感障碍患者   需要警惕。

此外，有新证据表明青少年可能对非典型抗精神病药尤其奥氮平的代谢不良影响更敏感，这使从成人到儿童和青少年的安全和疗效数据推测缺陷更加突出 。

　　儿童和青少年超说明书用药的含义是什么？

安全性和有效性

在上市许可或产品许可证期间开立并不能保证安全性或有效性。例如，儿童 Tourette’s 综合征的管理中，使用氟哌啶醇，批准多达使用 10 mg/d，可能比超说明书使用可乐定带来更大的风险损害。在英国，三岁儿童治疗 ADHD 使用右苯丙胺是许可的。然而，根据系统综述证据和专家临床共识的 ADHD NICE CG72 指南，推荐兴奋剂不应该在小于 5 岁的学龄前儿童中常规使用。

考虑到产品许可证的限制，医者处方的义务应该熟悉和评价所有使用药物的循证医学，不管它们是否有上市许可。从来没有打算要求医生必须只开立在上市许可范围期间的药物，也不应该要求儿童所使用的上市许可药品总是偏向超说明书的药物，因为这可能导致阻挡了更有效和更安全的超说明书选择方案。

英国法医学的考虑

即使在共享协议的支持下，一部分儿童和青少年精神病医生和一般的职业医生也不情愿去开出超说明书的精神类药品和超说明书药品。这种不情愿的行为更多的是由于担心可能由于超说明书药品使用可能导致病人产生不良反应后而面临的医疗诉讼。

对于具备独立处方权的医生来说，只要是符合合理的人体医疗观点，他们可以开出任何相应的药品而无需在乎其是否是超说明书用药，澄清这一点非常重要。市场营销许可的局限性不应当成为临床合理用药的绊脚石。

开具未授权药品或超说明书药品转变处方医生的职业责任感和潜在能力。处方医生在开具超说明书药品时应当具备足够的信心能够证明其合理性并且向患者或其监护人告知药物为超说明书用药。在一些情况下，以临床证据和已经出版的指南对于儿童和青少年的超说明书用药会是一个非常容易的途径。

而在另一些情况下，对于缺少循证医学证据而临床急需的二线或三线超说明书药，如精神紊乱患者像是抑郁症、强迫症或精神病等，开具超说明书药物也是合理的决定。

　　当超说明书用药是需要告知病人和家属什么？

对于医生向患者透露所用的药品是否为超说明书药品并没有法律的要求。然而医学总会对此的要求却非常明确：处方医师必须向任何治疗的患者或监护人充分告知超说明书药属性和使用原因并获得知情同意 。

当父母或青少年读到超说明书药品说明书或药品摘要时应当出现警示语「不推荐 18 岁以下人群使用」。因此我们建议所有为青少年儿童开出的超说明书药品应当附上药品用法（包括剂量，治疗途径）、适应证（例如：可乐定用于治疗儿童抽搐）。

　　关于超说明书用药指南有什么说法？

皇家精神医学院,，皇家小儿和青少年健康学院 , 英国国家儿童处方和儿童医疗院，联合出版了超说明书药品处方指南。皇家精神医学院报告认为未授权药品比授权药品所出现的不良反应更加普遍。有趣的是皇家小儿和青少年健康学院发表的指南认为：相比于未准备授权的药品，那些准备授权的药品应当在处方和供应过程中优先考虑。

然而儿童医疗院则在指南中强调了使用情况：超说明书药品对患者是安全并且是临床治疗的最佳选择。比如说一个非常容易被儿童接受的剂型或超说明书药品比常规药品更加安全。我们认为如果严格按照 RCPH 的推荐来用药相比于可供选择的超说明书药品，常规药品的使用可能会降低治疗的有效性和安全性（例如氟哌丁醇用于抽搐治疗）。

英国国家儿童处方集认为：应当尽量开出那些市场授权的药品，但是考虑到许多儿童的用药需求，在儿科用药上面不做具体要求。

尽管药品宣传不能超过其授权范围，但是 Human Medicines Regulations 并没有禁止非授权药物的使用。英国国家儿童处方集的建议包括授权药品和非授权药品的超说明书使用。

这份经过深思熟虑的建议权衡了非授权治疗依据和经验的条件性充分性和充分性。这份建议超出了药品市场的授权，英国国家儿童处方集在专著中阐述了授权药品的现状和超说明书药品的使用。

　　推荐

当考虑在儿童和青少年精神患者中进行超说明书药物试验时，我们提出以下几点原则：

1. 熟悉精神类药物剂型的应用依据，包括儿童的药代动力学、潜在不良反应、药物的相互作用和在预期构想中的不同生物利用度及稳定性。

2. 超说明书用药比传统用药有时会有一定的优势和有点，因此授权的药物和配方不一定总是在处方和供应上优于超说明书药品和剂型。当在作一个处方决定（包括决定，并没有处方） 时，应当对个体儿童的所有询证基础和需要有一个合理的了解。

3.  当某一超说明书药物的询证基础不足或存在着较大的受益风险可能不能作为潜在优选药物时，在处方前应征询第二个医生的看法（和其他多学科团队的意见）。

4.  向患者和他的监护人阐述潜在的受益和副作用并文档记录该讨论。

5. 向儿童和青少年提供超说明书药品的详细使用的宣传小册子包括：适应证、剂型和给药途径。

6. 「始低，慢达」，用标准设备积极监控用药反应并观察是否有任何不良反应。

编辑：于昉