托拉塞米注射液的耐受性和利尿作用研究
,
,
、
】
托拉 塞米 注 液射的 耐 受 性和 利尿作 用 研究
而、
初
李雪
宁
黄 锦
培陈伟力
徐红蓉
摘
、性
要
目
的观
察 国家 类二 药新 拉托 塞米 注液射 中 国健在 康受 试者中的 安 全
,
一
李 善志
受耐程 度 及 利尿 用作、
为
,
期临 床 试验给 药 剂 的量确 定供提依
据,
。
方法
,
研本究 采 用 放 开随者分机 为
复旦组 大 学附 中属山 医院 床临药 理研
究室
,
随机的 试 验设 计组每名
将符 合入选 标 淮的,
名
康 健中 男性国受 试
,
分, 注射别托 塞拉米注 射液
。,
,
,
上海
观
察 临 体征 应床,
、
验实 检室指 标 的查变 及化其 量尿 变 化的受
试者都 能 耐
受
。
结,果
在
静脉注 射 托的组 例 肉痉肌
。
拉 塞 米注射液 的所 有 剂量 组 中 例其 头和晕
,
组开 始 出 药物 不现 良反。
例恶 心是中度 的
,后
其
它均 为轻 度
,挛
是中度 大的
,例
头 晕 和呕 吐 是 重 度 的
但
持 续 间时较短,
。
,
其
均它为轻 度 在
一
在静
注脉托拉射塞 米 射液 而且注与
已
表现 出 利 作尿用
剂量 组 最
组达的 利 作 尿用 无显 差 异
著结论
,
在
剂
量范围 内的 为
。宜
所有 剂量 显示对 康健 试受者是安全 耐和受 的 关 键
一词,
临
床 推 以荐不 超过
拉 托 塞米
耐 受性
利
作尿
一用
石
一
一
泪
呢口日
刀
,一
天,石
万一
一
而
,,
硕
毋口艺
以女刀口
而
・
而收稿 修回
一
一一
一
,,
一砧
1 9492-01 C0inha cAdamice JuroanlE lctrenioc ublPsihingH oue.s Allri ghs terervsed
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.
国中 临床 药 理 学志
年杂月第
卷第 期总
第
期
托拉 米
和塞
一
而
,
为磺酸 脉 咄 咤类 利 药尿 主
要
,试验
设计剂
量与分组 参
考 临前药效 床毒理 试 及 验外有国 关献文 报道 等
托 塞拉 注射米液人 体 耐 试 验性的剂 范 量 围
一为,
、
作用于 利亨 氏 撑髓升 支抑制 的重 吸收,
。
腔,
。一
体 系载 对统, ,
、
本 品
可 以脉注静射 或口服 给药 脉静
,注
射 的后利尿 作用 在 药后 钠 的排 泄在剂量
,。
,
而
起 内效
一一
内达 峰 尿 作利
,
用与
给途药径无关 持 可
续在
健康受 试 者 中单 剂量 给 范 围内呈 线 性 系关 而钾
,
,
虑考到 中国人 的 体 质 本 试 验的剂 设量 定为
,,
的, 排泄 很少 拉 塞米 在托 健 康受试者 的 消中除半期为 血衰 蛋 浆的 白结 合 很率高
。
和
,
共 个剂量组 将 入 的
,
选。
。
健 康中 名国 开男。
主要
是通 过 脏代肝谢 ,
性
受 者随 试机 分 组为 每组 名由剂量
小占总清除 率的
效缓
和
, 、、
和
肾 排脏 泄 占总清除率
的
、
主
按 剂量始递增 顺 序 逐 组 进行单 次给药耐 受性试 验只 有 对上一当剂量 组作 充出分的安 全 性价评后 可进 方行下一 剂量组 的 验 试每 位受试者 只 能接 受次一药 物
。 ,
。要 代
谢 产 物没 有性 托拉 活米的 塞特点是利 作尿用强 起 吸 完 全收生 物 利 度 用 高持续时 长间使 用方
,,
、、
便且 电 解 紊乱 少质 药 物 不良 反应发 率 低 耐生 受 好
性
、。
如果 有 出现 没显明不的可耐 受或性 有床临 意义 的验 室实检 查 常异或 著显的心 图异 常电 等 良不 事件 或 须必 停,
临床上主 要 用于充血 心 力性竭 肝 衰 化硬腹 肾水功能 衰 竭 肾病综和 症 合 致 的所 肿 水产托 国拉塞 注 射米 液正 在
发开本 文 旨观察健在受试者康单 次 脉 静注 射药 后给的安
全,。
、剂止量增 加的 何任他其 严 不 良事件 耐重受试性验 持将续,
进 如行果出 现 以上 任情 况 需迅何速 予 治疗给 应 停并,
,。
性和 耐 受 为性期临 床提供 安 全有 的 治疗效 方案
,
。
止
下一个 更大 剂 组量的耐 受 试
验
。材 料
与方 法药 品来源 上海
药医 业 研工究 院深和 圳 立泰信药有限 业 公司 生
试验
方法 受
者试于 试 验
。
前
进行全内面 体 心检电图 实和验
,,
、
室 检查 受 试者 在疗治期 间入 住 基地 的 期房 病给在药
前隔 夜 禁食
上以 次早晨日
。 进食清 早 餐
淡
,
,
产的 托 塞米 注 射拉液 规格 ,
一
,,
批
号
。缓慢后 静脉 注射 拉 塞米注 射托液 适 当剂 而量 以 上密
切 观察 并 受者试的 情况受 试者 给 药后
,,
、
受
试者 择选入
选 标 健康成年 男性准
一,
,
内保
持 卧
位,
饮
。
、水量 控制
在
经选筛 符入 选合条 件的
一,
・
内在并
,给后统一 标予准 午餐 在 行 生 进命体征心
。
给药前测 定及监 测础 值 给基药
例后
,年龄
电图 实和 室验检 查尿 收液要 集持 续到
受
试 者 在给
,
岁 体质 数指
,
。
位每受 试者 加参
药后
成体检 完心 电图 各和项实 验 检室 后查 可离方
,
、
任 与该 何试验有 关的 活之 前 研 动究 者已将 试 验 的 处 和益
开
期病
并于房
回第 医院随做访 检
查
风 险全 部。向 们他解 释楚清 并确 他 信们已 解理试 验的 本 内容基 目和的 每后 位受 试在者 情 同意知书上 签上 姓 名 和 日,
察观指标
生命体征 包 括 药 给前和 给后 药图。
期
研 者究向 受试者提供 一 份 情知 意同书的 复 印 所件 有
,
。受
试者 全经 体面检 格查 括包生 命 体 征实 验室 的 尿血
、
,
、
的
压血心 率和
、
联导 心 电
常规 和 血 化 检 生查心 电 图 均 正 在 常 围 范内受 试 者 周两
前 至实验 间期 服未 其 他任 用 药何物 实验 期 间禁 烟 及
酒,、
、。
实验 室 检查尿
液 给 药
后,
含
咖啡因的饮 料 剔 除标 准
。
一
、一
一
、、
一
、
一
、
十分
段十
、
一集收 尿 液记录 尿 并量定各测时 段 尿中的 有 中枢 神经系
、
、
。
下列 情 况有之 者将一 得入不 试选验 统
、血
液学给 前药和 药后给、
测
定 细胞 白计数 和 类
分
。、
血心管 系
,统
肾、脏 肝脏
、
、
消
道化 肺病 代 谢 及 骨
确明 过 敏的性 入
,
、
血红 蛋 白血 球 积 血小板压数计和红 胞 计数 血细 生 化液
、、
、 肌骼肉 系统 的 确 明病史 或其 显 著疾它病
给
药 前和 给药 后
、、
测
总胆定红
素
总蛋、
史病
体
位 性 血 压低
史习惯
性 用 药包 括中草 药
,
白白 蛋白 谷 丙 氨转
酶 酸磷酶
、
谷、草转 氨
、酶
、
碱
性
、院前 个月 内 参加过开发 性 物 的药试 验 个或月 内加 过参
已 准 批药物 的 验
试
、
酸脱乳酶
氢
、
素 氮尿肌醉
、一
、
人院前 月 个有献血 史 者内幻 筛
选尿酸葡 萄 胆 固糖 醇肌 酸激 酶。
、
、
、、
犷
、时实 验 检 室查 结 果临有 床意 义 偏 差 在 的正常 值 范围 以
外
清醒 状 心 态率缩 压 病史者。
次
分或
次,分 。
收 精神有
】
或
舒压张
不良事 件受 试者试 验在 过 中程发生 的 任何 不 事良件必
须
19942010-Ch ni Aaadcmeic oJrnaul leEcrontciP bluihinsgH uose.All ri gth sresreevd.
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,
《刃
,
〕即吐
记录
在相应 的 例病报 告
。表
中并 由生 做医 相应的
, 处,
一
・
殆
此 外 在理 每 检 次受测者试的 生 命征和采血体时参 加 试验的 护 士 或 医 均 需师用 间接提 问的 方询 式
问
的。生发
情山
・一
况
对 认为有床 意 义临实 验 的室 检查 常结异 果也应录 于
记
・
一
石士
一
士 士
例报告病表 不 良的事页件 中据 统数 计 处 与
。理
士
士
甲
士
・
一
士
刀士
,
冲
士
士
士
士士 士 士
计量验试据均数用 均数 士 标准 差
示
,
士
表
软
件 ・・一
,
受试 者给 药
前、
…
中吟
‘后的 项各 检 指标 测 用
采, ,
一
包
进行 配 检对验 和 双 因 素方 差分 析
。
比 较给 药 后前 各为显 著
性
,乃
士,
由
巾
士
,
二
月二
士
士士士
名
指项标 的 变化是 否具 有显 著性意 义 尸以评价
士。士
差异 标的 准 对托拉 塞 米 注 液射的 安 性全 和 受耐性 作 出・
一
】
士 士
二
力
士
土乡
考 到虑本
试
验 的性质和 样 本 量 偏 所小有 变 量描将 性地进 行 比 述 包 括血 压和较心率 标 准 述描统计量 分 组
, 将,‘
,
,
・
一石
士
出
。给
安全性 分 析包 括每 剂量 组 发 的不 生事件良频率分将析 与试 用药验的相 关 性对每一 组 的 个每实 验室 数参进 行描
、
】化
州曰
曰
一
性统述分计析 实验室 异值的常生 频发将按率 量剂分组 计统分
析。
,
曰
国
结
人
口 统 计学 资料
果
各组
试 受 者人的口 统 计 学恃 胜 生和 体命 征等经 差方 分
析均 无显 著性差 异
,
,
表
。
实验 室血 尿常 规 血和。
。
、
一一
一
一
一
士
・
七一
士
士 士
士,
一
一
士
士
石一
士・
一
土士 士
七
・
一
士
士沸
七
・
生 各项化查检指 标测 值定均 在 正范常 围 内各 组 入 选 的
・
受士 士
・
一
试者 件 均 条衡 具有 较 好 的 比可
性
,一
士
土
一
士
一
石一
士
月
士士 土士士
化
雌一盯
七七
一
一
月
・
土,
,
一
土
土
士恤
｝ ｝ ‘孟
『 士（ ‘今 一白勺, 飞 ｝
,士
士土 士
‘
士｝） 、 八
土
士 土士
…
、
・
一
一
士 土刀士
・
一名
士
士
士
・
一
士
七 七七
・
命生体
作 征为药 学效参 的 数 压 心 血率心 电 图
,
、的 、
・
〔 。
一
一 一 一 一・一
刀士
士
士
名
士士
士
泌石
土士
, 士士土
士
士 士士 士
和一
・
七一
一间 的期 计统析结 分 表 明果 剂 量 组每 未 发有临现床 义的意 变化
石。
士
土一
夕七七
・
一
名
士
土士 士士 士 士 士士
实
验 室 检查与
拉托 塞米 注液射有具明 相显关 的 变化 是 实 验室的血
生 化和 血规 常检查 在血 生化 指 中各剂标 量组 注 射托拉 塞 米 的后变化 见
。
表一
名
一
口
・
一
士
士
。
・
一
石
在常血 检查规 与中药物 明 相显 关 的变
,
乃
十
七
幻
们,。
一化
表
见
尸。
一
士士
乃
19492-100 hinC aAacdeimc ournaJ llEcerontic ubPishlig nHoues.A l lrihgs rtserevd.e
h
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中
临床药理 学国杂志
年
第月
第卷
期
总
第期
飞一一
台
日
一
一
一
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‘
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‘一 ,,、 气内 ‘八 ）
洲 内、 内 内月 八）
…
｝
‘
‘
立
,
耐受性和 安 性全
有 所 名 受 试 均者 予给了试 验用 药并 均 进入 了 受
。 耐 。
。性
全 安性分析给 药 后发 生 的不良 件事 见表
受试 者
,,
试验。 间无 死 期亡和 重严不 良事件发 生 验试 间期
至发 生少 一过次 不 良事 件在
名
,
量
组 所有 名剂受 试
短者 在 次不
良事
件。
报告了
次, 良不件事
除次 为 度外中 其 均它轻度为不 良件事 且持 续 时 也间较 剂量 所有组 名 受 试
者 ,, ,
,告 报了
除
次 中度为和 次为 重 外 其 度它 为均 轻
不度良 事
,
件与
剂一 量相组比 此 组 的 不良事 件 程
度, ,
。
更
加严 重 且持 续 间时 较也 长但 受者仍试 能耐 受但所
有 不 良
事件的 在
均而 恢 内复 讨
。
论
所
有
受 名试者均 予 了给试验用 并药均 入进 耐 受性了
。托
塞拉米为 上 海 药医工 业 研 究和 深院 唁 切立 泰业药有
限 公 司共 同 开 发的国 家二类 药 新国 外床临 要 主于用 充血
,
安和 性 全分 析静脉在 注射托 塞拉米注射 液的所有剂量组 。
,
心性力衰 竭肝 硬 化 腹水 功肾 能衰竭 和病肾 综症 合所 致的水 肿注有射 液 和 片剂两 种规格 静 脉注常 用剂量 为射
,。
、
、
受
者 都能试 耐受有关不 事良 的件报 道 除《腼 组 例头 晕 和 例 恶心 中是的度
,和
例肌 肉组挛是痉中 度和例 ,
一
,
口 服为
一
一
,。
头晕
伴恶心是 重度 外其 它都是 度轻的 而 一
,
的组 例左
和
本试验 已 明静证脉注 射托 拉塞
米的利 尿作用表
后, 有明显
一
重度头和恶晕 是 心于由晕 引起血 的持 续时 间只 有
,
图
图十
,
而
左右起效
仓
达峰在
右 ,受与 试物药 关 相性 大不在 大 较剂的量
,
。,
时
达最 大且 在
范 围 其内利 尿作 与 剂用量
的
一组 各
例有 例发和生了小 腿肌 肉 的 挛痉此 症状持时 续
间
数对呈 线 性关 系 表明
最
大,,
,
液尿中
电解 质的定 测 结
,果
很
短而且通 过走 路 或摩按失消 在,
、
。
剂量组 有名
受,,
和 而
一
剂随 的 增加量呈递 增 趋势 在,
达
时
者有轻 度的腰试 耻骨酸弓部 位 不 适 和 紧 感 排迫 尿后 可
以 缓 解上述症 状托拉 与 米 塞的 利 作尿用有 没 关实际 的 临有 床意义 另有例在 注 射 过程 中有轻 一过 性度耳鸣
。、
,
扩和 的 泄排基 本 无变化 ,
一
且与 剂
量 系关
不
。大 这与 文 ‘ 报 道献 本 基一
致图
。
。
99412010-Ch naiAc aemdciJ oruan Elletcoricn PbuishilgnHo ue.sA llr ghts ireersedv.
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,
,
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｝ 丹日尹 （｝
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。〕 国 一 ） （日
。一日 ） （
口 。一口
』
卜。 国 工
巴
只
论
,
,
受的认 利 作 用尿已达最
大 一
临。 床 应用 在不 超
过的
日 ） （剂
量范 内是围安全 的
参考 。献
文
,
,,
』目 一 口
,
,
一
,,
,
结
论而
,
,一
所有参加试验
的健 受 康试者不 管给 予的剂量 如何
, 。
,
一
・静脉
射单 剂 注量托 拉塞 注米
射液 有都明显的利 尿 作用 但 对药效 学 数参血 压 心 和率 无 床 意 义临 的影 响在剂量 一
一
,一
,
范 围
的所有 内剂显量 示 健对康受者试是 安 禾全耐
,
,
一
细菌学 基组 学 简 介因
所谓 细的 菌基 因 学 就 组是 测细 菌 全基 因 序组 列 把 细全菌 基因 的组 序 列 知识 和 来用 析分序 列的 情
,
报工具 结合 起 来研 究 菌 的细 毒 力和 病致一 门科 性 学于对 传统观 念上的细 菌 学来 说这 可谓是一场
,
,
。革命过 去 人 研 们细究菌 病性致 方 法 的是 发展合适 动物 模型 提 纯素毒或 其他 致 因子病 在 试管内 ,
, ,
。 动 或物模 型 上 测试提纯 所的 素或其毒 致他病 子因的 致病 用作分 子生 物 学技 术 发的 展 使们 人 够 定能
位 分离毒和力 基 因 所对分 离 基 进因 亚行克 隆 和序 列 分析 构 建毒 基力 缺 因失的 菌 研株究 毒力基 因
的 ,,,
。
确 切作用 以及试 管 体 或内 节和调表达 而 菌细的 基组学因首是先获未得知能功的 分 软析件 所对获 的
,, ,
。
序 列 用
,
使
序列进 行 分析通 过数据 库来检 索 具 有 普核酸 氨和 基 酸源同 性或相 性 似
的 、
、 因基或蛋 以白 蛋及 结白合 位 启动 点子,
序列
终止密 码 等 据根所得 获具的 一有定 的同 源性
、
的。
已 功知 能 或 白蛋的 信质 推 测息和研 究 所 获得的
序 列的功能 细菌 基组学因所获 得 基全因组
序。
列 是
认 识细 菌完 整 生 物的学 功 能基础的
。
9194-020 1ChinaAca dmec iournaJ ElecltonircP ubishlng Houies A.ll igrht reserveds
.
http:/w/w.cnkiwnet.