刘邦曾让他受胯下之辱,后来却成了刘邦最信任的人
韩信早年未得志时，在闹市被一屠夫侮辱，为不与对方争执，韩信只好从屠夫胯下钻过。然而，受胯下之辱的并非韩信一人，还有一位周昌。
周昌是刘邦的同乡，刘邦在沛县起兵时，周昌便追随刘邦。刘邦夺得天下后，周昌被封为御史大夫。周昌为人正直，敢于直谏，朝臣没有人不敬畏他的。
刘邦向来花心，称帝后将年老色衰的吕后晾在一边，整天与戚夫人腻在一起。有一天，周昌在刘邦休息时进宫奏事，刘邦和戚夫人正抱在一起，周昌见此情景，转头就走。刘邦为此十分不爽，追出去将他摁倒在地。
周昌倒地后，刘邦仍不依不饶，还顺势骑到了周昌的脖子上，问道：“你觉得我是个怎样的皇帝？”周昌挺直脖子，仰着面毫不客气地说：“您跟夏桀、商纣没什么两样！”刘邦这一行为是不雅的，当时周昌仰着面，刘邦的裆部紧贴着周昌的下巴。腐女们一定很喜欢这个画面。
经此事之后，刘邦反而有些害怕周昌，周昌的话，他都会听，但心里又有些不服（又爱又恨）。由于刘邦太宠幸戚夫人，戚夫人向刘邦吹枕边风，要刘邦封自己的儿子刘如意为太子。刘邦一向不太喜欢性情柔弱的刘盈（吕后的儿子），听戚夫人一说，也有意改封刘如意。
但大臣们却不同意改封太子一事，吕后也不甘示弱拉拢张良，刘邦只好放弃。在改封太子这件事情上周昌也持反对意见，由于吕后偷听到周昌与刘邦的对话，事后跪谢周昌说：“如果不是您反对的话，我儿刘盈太子之位就保不住了！”
刘邦一直很喜欢刘如意，怕自己过世之后，吕后会对其不利。有一天，刘邦又为此事闷闷不乐，赵尧看出刘邦心思，对刘邦说：“您的儿子刘如意被封为赵王，您可以派一个德高望重的人去保护他。”刘邦说：“我也是这样想的，但众多朝臣中谁能担此重任呢？”赵尧说：“御史大夫周昌为人直正，满朝文武没有不敬畏他的，他去了赵国的话，您就无后顾之忧了！”
刘邦得赵尧意见，召见周昌。周昌说：“我一生追随您，如今您却要把我抛给诸侯王么？”刘邦说：“你一直对我忠心耿耿，上到吕后下到大臣，没有人不敬畏你的。为了赵王的安危，你就为我走这一遭吧！”
刘邦死后，吕后展开了疯狂地报复，戚夫人被吕后熏聋、毒哑、砍去四肢扔在茅厕。收拾完戚夫人后，吕后又准备向刘如意下毒手，多次派使臣召刘如意进京。周昌是个聪明人，深知吕后目的，对使臣说：“赵王身染重病，不能进京见她。”
吕后也不傻，计谋几次未成，全在周昌。为了尽快铲除刘如意，吕后想出了调虎离山的妙计，把周昌调到京城任职。周昌到京城后，吕后又派使臣召刘如意进京。刘如意太过年幼，完全不知吕后用意，到了京城。
刘如意虽不知吕后用意，但刘盈深知母亲用意，将刘如意接到自己宫中，吃饭睡觉都在一起。但吕后还是趁刘盈早出狩猎之机，毒死了刘如意。刘如意死后，周昌十分难过，因为这毕竟是刘邦重托，而自己却没保护好刘如意，惨遭吕后毒手。此后的周昌闷闷不乐，不再参与朝政。三年后，带着无限哀怨离开了人世。