欧洲医药化学杂志

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介绍

人类免疫受抑性病毒（HIV）fi是逆转录病毒，可以导致获得性免疫受抑fi缺乏综合症（艾滋病），一个条件在人类的免疫系统开始衰退，导致危及生命的机会性感染，导致渐进性CD4 T淋巴细胞和必然崩溃þ毁灭免疫功能[ 1 ]。HIV周期包括六个步骤包括：（1）结合与融合（2）反转录（3）界面—光栅（4）转录（5）装配（6）萌芽。虽然新抗HIV抑制剂正在开发新型抑制剂，仍寻求[ 2,3 ]。逆转录酶（RT）是一种DNA聚合酶负责双链DNA复制的生产单链RNA基因组包含在HIV-1病毒粒子和目标控制HIV-1病毒复制。目前，抗逆转录酶，已收到FDA批准的抗逆转录病毒药物的核苷/核苷酸类似物反逆转录酶抑制剂（NRTIs）和非核苷类反逆转录酶抑制剂（NNRTIs）。不同的核苷/核苷酸—潮汐模拟逆转录酶抑制剂（NRTIs）是齐多夫定（ZDV），去羟肌苷（DDI），司他夫定（d4T），拉米夫定（3TC），ABA—cavir（ABC），替诺福韦酯（TDF），恩曲他滨（FTC）和非核—侧模拟逆转录酶抑制剂（NNRTIs）包括奈韦拉平（NVP），地拉韦啶（DLV），依法韦仑（EFV）

[ 4 ]尽管这些抑制剂的有效性，许多不良的影响从轻微到致命（肌病）在某些情况下，胰腺炎，

肝功能衰竭和乳酸性酸中毒[ 5 ]。除了副作用，HIV应变发生突变，使其耐药物或一种药物组合[ 6 ]。一个数的定量构效关系及药效研究已报告的HIV逆转录酶抑制剂【7e15 ]。虚拟筛选（VS）是生物计算模拟筛选[ 16 ]。VS的主要目的是帮助药物化学家fiLTER出不动从化合物库之前走在前面的合成[ 17 ]。本研究的目的是产生潜在的铅化合物的模拟为基础的设计研究使用三维定量构效关系 *通讯作者。GVK生物信息学，私有公司，37英镑600034路，钦奈，泰米尔纳德邦，印度。电话：91传真：þþ4466293000；[1**********]9。

电子邮件地址：[email protected]（S. vadivelan）。0223-5234 / $ E看到前面的问题2011：马松SAS。保留所有权利。

DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.12.022s vadivelan等人。/欧洲药物化学杂志46（2011）851e859

图1。（一）对HIV-1逆转录酶抑制剂的分子场分析fi网格点。（B）的最活跃的分子，MFA的网格点立体视图（分子13，pIC50 8.57）。（C）的最小活性分子57stereo MFA网格视图（分子34，pIC50 3.45）。

表1

分子数据集用于3D-QSAR研究。

和基于知识的方法pharmacophoremodels，然后采用有效的逆转录酶的分子设计抑制剂和这些分子的活动预测定量构效关系及药效团模型。设计新的抑制剂—并进一步进行对接研究减少误报。我们已经确定了，提出了一些新颖fi潜在的铅分子作为逆转录酶抑制剂的使用基础研究和结构模拟。

2。结果与讨论

2.1。3D-QSAR模型

训练集的36种分子[ 18 ]最好的模型开发（方程（1））使用面积和结果列。

一个相当不错的R2rxv和2上述方程的值表明，该方程可用于预测活动合理准确的分子。MFA的网格点对逆转录酶抑制剂和分子13和341aec显示在图。出现[ 230 ] Hþ与负fi有效系数表明，吸电子的存在在R3的位置将降低分子活性。的fi正系数系数CH3 / 506描述表示笨重取代—随后像元取代苯基环连接结构集团预期更有利的改善活动。在317和230表明网格点的静电相互作用—表明，带正电的替换是重要的提高活动，而体积大的基团取代该地区附近（由网格点510表示）上的负面影响活动。许多茴香醚，苯甲硫醚，苯和其他替代—并解释这种功能。然而，延长替代三圈，元或对位取代消极的漫长对活性的影响。本研究模型的预测能力评价通过预测试验的生物活性组分子。

fi正系数系数CH3／506的出现标志着大的团体在这一地区的青睐。化合物13目前该地区附近的甲基基团，因此具有更高的活性比H原子或吸电子基团在这一地区。这是真正的许多其它分子如3839表1.ifatch3/506吸电子基团现在，他们有一个低的活动，如分子从29到35表1。

2.2。嘻哈和hypogen模特

最好的药效团模型表明重要的街舞—年的氢键受体，环芳香，疏水性脂肪族，芳香和疏水性疏水性特征为进一步证实，CONfiHypoGen模型[ 19 ]。在深成研究10假设产生的使用 最丰富的24分子的训练集（图2）和验证—月使用164个测试集分子和7分子中图3 [ 20 ]。最好的10个假设由一个氢键受体，一种疏水性的脂肪族，一个环的芳香族特征，它们的相对距离，角度等几何参数表2所示。成本值，相关性（R）和根均平方偏差（r.m.s.d）值在表3中给出。最好的假设具有最高的成本差异（56.83位），均方根误差最低（0.669），相关系数为0.97。fi固定的成本，成本，零成本药效分别为98.054，103.96和160.79位分别。很明显，作为误差，重量和CONfi配置成分很低，总的药效成本也低，接近fi固定成本。同时，作为总成本不不是零成本，这种模式占所有药效的特点，并具有良好的可预测性的力量。图4显示了最好的药效团特征及其几何参数。图5AB代表最好的药效团模型与最活跃的和不活跃的分子42和64的IC50分别为0.52和473分别。在图5A的药效团特征aremapped以及活性分子。在图5b的另一方面的环的芳香族特征不好fi因为它是一个低积极分子。

图3。实验和预测测试集分子的IC50（nm）的值在括号中。

表2

实验24训练集分子的IC50值随其他细节，如误差值和fi性评分。

A ' '表明预测þIC50高于实验IC50；“-”表明预测的IC50低于实验的IC50值为1；表明预测IC50等于实验IC50。

B 合适的值，表明如何在药效功能重叠在分子的化学特征。

C 活动规模：IC50＜30 nm¼þþþ（高活性）；IC50 30e200 nm¼þþ（适度活动）；IC50＞200 nm¼þ（低有效）。

在训练集，所有十个高活性分子正确预测的高活性，在六中的活性分子都三进行了预测，并在八不活跃的分子，两被预测为中等活性而预测的低活性是休息。据推断，有实验和预测之间的差别不大IC50值，误差值小，T值为fi一个很好的措施，如何准确地在最佳DEfi奈德特征fiT与每个分子的药效团。

2.3。筛选模型验证和知识

任何的药效团模型的有效性需要准确—获得由一些已知的抑制剂的筛选（测试集）以 检查有多少活跃分子在筛选选过程中，如何预测活动与实验活动。最好的假设被用来屏幕 表3

十利用HypoGen算法所产生的药效团模型。

A （零成本的总成本），零成本160.79，固定成本98.05，所有的成本单位是位。

B R，环芳香；H，疏水性脂肪族；一，氢键受体。

图4。抑制剂的药效团模型的逆向transcriptase for with its距离约束。

逆转录酶抑制剂的164个测试集。高、中、低活性的抑制剂，结果提高了对发生的价值一些分子和预测测试集在图3中所示的值。在的情况下对分子的hypotheses 164分，从64 正确预测的高活性分子（32，31）预适度的活动，和一个可预测的低主动。同样来自52个适度活动，分别为44正确预测的4是与每个高和低活性分子。

2.4。基于知识的筛选

共有10000个分子的基础上产生的与蛋白质结合的配位体的相互作用的知识和也为生物活性所必需的共同特征分子。这些分子被利用Cerius~2 2软件[ 21 ]并筛选出他们的活动，利用开发的三维定量构效关系和药效团模型。对化合物的筛选fiNAL，交叉验证点击从3D-QSAR在pharmacophoremodel分析产生，反之亦然。通过比较从两个活动计算方法，最活跃的命中识别fiED和其结构如图6所示。滑翔[22,23]对接研究进行了对逆转录酶抑制剂和设计的积极分子对反射线结构逆转录酶（2vg5。PDB）[ 24 ]保证的预测能力并降低误报和漏报的数。铅分子77停靠到HIV-1逆转录活性位点—酶-如图7所示。它形成了两互动Lys101赖氨酸1.931吡咯羰基（hydrogenwith neheo】C），与赖氨酸侧链尼族化合物硝基（二/母鸡）和Tyr 181 piepi与堆积作用。

3。结论

3D-QSAR药效团模型和设计新型and幂等抑制剂对HIV-1逆转录酶have been进行了讨论。the MFA模型是产生based on the特征查询的形状的生物活性构象of the most活性化合物。themfamodel was statistically validated and its是evaluated预测能力。最好的药效团模型主要特点1）one of three氢债券接受器，2）一个疏水性脂肪族和芳香酮环3）。The New打generatedwere十字validatedwith bothqsar and pharmacophorebased and the resultssuggested that both技术，这些应用程序roaches产量几乎相同的结果。虚拟筛选产生一些假阳性和假a few消极。它是认为对手会使用对接研究容易minimizes这些错误，could be added tool for模拟年基于模型的虚拟筛选in order to produce可靠真正的积极的和消极的。分子对接研究是混蛋导管分子提供主动for the designed to the预测capability and also to reduce the number of假阳性和消极。the ability to develop幂等快速和选择性抑制剂of therapeutically落在目标could be dramatically增强based upon the better understanding of proteineligand相互作用和分子识别，their appropriate use in在药物发现过程应该improve the ability to critically评估与优化the identification铅化合物。有高潜力提供新治疗剂。

图5。（一）的药效团模型对准with the most活跃分子42（IC50¼0.52 nm）（B）的药效团模型对准with the活跃分子64（IC50¼nm）。

图6。确定了铅分子fi3D-QSAR和药效在括号中的IC50值预测。

图7。铅分子77停靠到HIV-1逆转录酶的活性部位（PDB ID：2vg5）。

4。材料和方法

4.1。定量构效关系的研究

抗HIV化合物为研究开发—开发的3D-QSAR模型是从一篇题为“4D—在抗HIV HEPT类物的构效关系研究”[ 19 ]。一个数据集41分子被认为是和他们的抑制活性用于目前的3D-QSAR研究。使用pIC50值作为因变量的三维定量构效关系计算。全套抑制剂分为训练集和测试集36 5。fiELD值分子的所有分子排列产生使用空间位阻和静电相互作用CH3和Hþ探针分别用默认值2Å网格。的负对数在训练集合中的所有的生物活性36molecules作为因变量（表1）。利用遗传函数算法（GFA）回归法，多元定量构效关系从这一方程产生的，方程最高的R2rxv和2，和最低压力值是进一步的讨论。

4.2。药效学研究

对于这个模型，164个逆转录酶抑制剂已选择。药效团假设最关键的方面生成的训练集的选择。不应该有在双方在信息内容的任何冗余结构特点和活动范围。164分子在减少他们的活动顺序排列。最丰富的24分子精心挑选训练集。活动—24分子的训练集的关系在于范围IC50为0.52纳米597纳米。这个训练集用于深成产生的药效团模型，一些模型用于HipHop药效团模型。分子简述了在催化剂[ 20 ]和构象最小进行了分析。每个分子最多250构象（10 kcal/mol）的生成和考虑模型生成。该方法保证了一个详尽的一致—即使是最复杂的分子的映射。默认值被用于构象的所有其他参数分析。

4.3。嘻哈和深成

的假设是通过比较一组产生构象模型和一些三维CON gurationsfi化学特征训练setmolecules之间共享。街舞是六个最活跃的分子与不同的产生支架训练集的24个分子defi内德早些时候用深成的药效团模型，可用于全—而筛选大型数据库活动的定量估计。在生成的HypoGen模型，最小的3最大10个特点涉及氢键受体，环芳香系统等，是种基于逆向fiED逆转录酶的抑制活性。HypoGen模型质量是最好的描述的fi固定成本，零成本和总成本。对于每个假设成本三成本的总和组件的错误（E），体重（W），而CONfi配置（C）乘以利用系数fi大。简单来说，应该有很大的差异fi固定成本和零成本之间，这将意味着75e90 %相关的实验和预测活动的概率数据。任何假设的总成本应接近fi固定一个好的成本模型。

4.4。筛选模型验证和知识

最好的药效团假设最初用于屏幕作为测试集164逆转录酶抑制剂。同样的模型也被用于从图书馆10000选择有效的分子希望使用脚手架设计的分子（基于知识的筛选）。

4.5。配体制备E对接研究

逆转录酶配体三维结构进行了调整使用大师8.5阶键（薛定谔套房，LLC）几何问题进行的所有配体的使用opls_2005（宏，V9.6，薛定谔，LLC）力场和fi截断牛顿共轭梯度（tncg）最小化算法。配体的构象的优化整合一种梯度RMSD低于0.05 kJ / mol的或持续的最大

1000次迭代，在这一点微不足道的变化RMSD梯度。

4.6。蛋白制备E对接研究

进行了蛋白的制备和重新fi在研究HIV-1逆转录酶（PDB ID：2vg5Å，分辨率2.8）使用蛋白制备模块（薛定谔套房，LLC）。布里flY，蛋白的制备包括债券顺序调整和氢除了。通过蛋白质正式指控和潜在的空间冲突opls_2005fi坡与力最小化分配。

4.7。刚性对接（滑行）

刚性对接使用模拟程序进行滑翔fi与OPLS-AA力场。结合区域是德fi定义的使用对共质心为中心的一个14 14 14箱网格ÅÅÅ—结晶抑制剂，以控制fiNE停靠的质心抑制剂。默认设置是用于所有剩余的参数—参数。20大构成每个配体生成。对接提出了最小模型使用更多能源fiOPLS-AA力场。配位体的冗余结构被淘汰，为了增加配体的多样性构成。 工具书类

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