中医药对胰岛素抵抗相关信号通路影响的研究进展_林玉芳
专题综述
中医药对胰岛素抵抗相关信号
通路影响的研究进展
林玉芳
1,2
韩薇
1,2
李寅
2
童秋瑜
2
沈卫东
2
1.上海中医药大学研究生院(上海201203)
(上海201203)
2.上海中医药大学附属曙光医院针灸科
【摘
主要包括对PI3K/AKT信号通路、要】探讨中医药对胰岛素抵抗相关信号通路影响的研究进展,
NF-GLUT4信号通路、AMPK信号通路的影响。不同的信号通路既有各自的特点,κB信号通路、又有一定的相关性,中医药或针灸对相关信号通路的调节效果明显,对改善胰岛素抵抗提供了新的治疗措施。【关键词】2型糖尿病;胰岛素抵抗;信号通路;中医药疗法;针灸【中图分类号】R229
【文献标志码】A
【DOI】10.16306/j.1008-861x.2015.05.024
糖尿病患病率显著增加,其并发症近30年来,
多种多样,对糖尿病患者的生活质量造成严重威胁。2型糖尿病以葡萄糖和脂类代谢异常为特征,与遗传因素及生活方式密切相关,主要表现为胰岛素分泌相对不足和(或)胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)。胰岛素信号通路是一个复杂精细的过程,细微的病变和异常都会引起胰岛素敏感性下降。本文就胰岛素抵抗涉及的相关信号通路及其相关中医研究进行综述。1
PI3K/AKT信号通路
IRS1/2、PIP3、AKT去磷酸化及IRS降糖吸收。IR、
解均可导致胰岛素抵抗。
中医中药和针灸对PI3K/AKT信号通路的影响都有相关研究。洪艳丽等
[1]
探索补肾化痰方对大
发现与鼠卵巢内胰岛素信号转导分子的调控机制,GLUT4、GLUT4mRNA、模型组比较,中药组GSK3β、
IRS-1mRNA表达及降低的Akt蛋白表达均显著升p-Akt蛋白表达尤为显著,高,提示中药可通过AKT通路改善大鼠胰岛素抵抗。而中药提取物熊果酸可促进胰岛素抵抗大鼠肝脏的IRS-2表达增多及酪氨酸磷酸化增强,以进一步通过PI3K/AKT信号通路改善胰岛素抵抗
欧丽娜
[3]
[2]
胰岛素在调控血糖时主要是通过磷酯酰肌醇3
kinase/protein激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide-3-kinaseB,PI3K/AKT)信号通路。当细胞外的胰岛
IR)、素信号通过胰岛素受体(insulinreceptor,胰岛IRS)传递到素受体底物(insulinreceptorsubstrate,
细胞内以后,磷酸化的IRS激活PI3K,并进一步将
5-二磷酸[phosphatidylinositol(4,磷脂酰肌醇4,
5)-bisphosphate,PIP2]4,5-三催化成磷脂酰肌醇3,phosphoinositide(3,4,5)-triphosphate,PIP3],磷酸[
PIP3再激活AKT以调节糖原合成、糖异生和葡萄
[基金项目]上海市科委科研计划基金资助项目([1**********])
[作者简介]林玉芳,女,在读博士生,主要从事针灸临床与基础研究
[通讯作者]沈卫东,教授,博士生导师;E-mail:shenweidong@outlook.com
。
研究发现,由黄芪、葛根等五味中药
组成的芪曲糖脂宁胶囊(QQTZN)具有益气健脾、生
QQTZN可明显提高糖尿病津止渴、化瘀降浊功能,大鼠肝脏组织IRS-2及PI3K的表达以改善糖脂代谢。在基因水平上“辛开苦降法”组方可以增强2
型糖尿病Kkay小鼠的PI3KmRNA表达,从而减轻机体胰岛素抵抗
[4]
。
海参虫在海参虫草复剂的降血糖机制研究中,草复剂能提高糖尿病大鼠肌肉和脂肪组织中PI3K、Akt的mRNA表达[5]。肌肉组织中,海参虫草复剂低、高剂量组PI3KmRNA的表达量与模型对照组比较具有显著性差异;脂肪组织中,复剂高剂量组的PI3KmRNA表达量提高了42.86%,相比于模型对照组具有显著性差异。海参虫草复剂可通过调节胰岛素信号通路,促进外周组织对葡萄糖的利用,
达到降血糖的目的,提示海参虫草复剂具有高值化开发利用价值。
研究提示针刺干预可以
纠正胰岛素抵抗模型大鼠骨骼肌PI3Kp85蛋白的
[7]
过度表达,使PI3K的活性升高。彭艳等研究发
泡中,胰岛素刺激后,近一半GLUT4会发生膜转位,
从胞内的膜结构转移到细胞膜上,发挥转运葡萄糖的功能。GLUT4的表达、上膜及其胞内区段活性的调节对葡萄糖的转运水平会产生影响。
中医药干预GLUT4信号通路改善胰岛素抵抗
[12]
的研究较丰富,如龚连生等研究发现小檗碱、葛黄芪多糖、麦冬多糖和大黄素均可增强胰岛根素、
素抵抗L6细胞的GLUT4和IRS-1mRNA表达量,增强IRS-1酪氨酸磷酸化和GLUT4蛋白水平,来增强葡萄糖摄取能力。
则研究发现翻白草、生地均能上调糖
尿病大鼠骨骼肌GLUT4蛋白表达量,且与正常组比
韩永明
较均无显著性差异,提示翻白草、生地可通过上调骨骼肌细胞GLUT4信号转导,促进葡萄糖向骨骼肌细胞转运,促进血糖利用,保护骨骼肌功能以改善胰岛素抵抗。芪曲糖脂宁胶囊(QQTZN)高、低剂量组也可提高糖尿病大鼠骨骼肌GLUT4mRNA表达,
[3]
与模型组相比有显著升高。
中药复方糖克煎剂是通王东等则研究表明,
过增加GLUT4的转位而非影响其蛋白水平而改善胰岛素抵抗。此外,海参虫草复剂也能提高肌肉和脂肪组织中GLUT4mRNA表达;肌肉组织中海参虫草复剂高剂量组能明显提高GLUT4mRNA的表达。脂肪组织中,复剂低、高剂量组GLUT4mRNA的表达量平均提高了32.63%,与模型对照组比较具有显著性差异。另外,海参虫草复剂能增强糖尿病大鼠脂肪组织中GLUT4的蛋白表达,并呈现剂量效应关系。提示海参虫草复剂还可通过增强葡萄糖转运蛋白GLUT4的表达,促进外周组织对葡萄糖的利
[5]
用以降血糖。4
AMPK信号通路
[14][13]
在针灸领域,张梁等
[6]
现针灸可以提高胰岛素抵抗模型中骨骼肌和卵巢
1、IRS-2、PI3pK85和GLUT4的蛋白局部的IRS-表达。2
NF-κB信号通路
核因子-κB(NF-κB)是炎性反应启动、调节的关
IκB激酶β(IKKβ)/NF-键核因子。大量研究表明,
κB信号通路在胰岛素抵抗的发生中发挥重要作用。IKKβ可使IRS-1特定位点的丝氨酸残基磷酸化,从而抑制正常的酪氨酸磷酸化,导致胰岛素受体不能与IRS-1结合进而阻断胰岛素信号向下游PI3K的传递,进而减少胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取和糖原合成,最后导致骨骼肌胰岛素抵抗。炎症抑制剂可以改善胰岛素抵抗
[8]
。
中医药对该信号通路异常致胰岛素抵抗的研
[9]
究取得了一定的成果,如冯建华等研究发现自拟清热解毒方可降低2型糖尿病大鼠胰岛β细胞及骨骼肌细胞NF-κB的mRNA含量,同时上调IκBmRNA的表达,提示清热解毒方可明显抑制大鼠胰岛β细胞及骨骼肌细胞NF-κB/IκB信号通路,延缓
糖尿病并发症的发生。
研究的解毒通络调肝散具有明显抑制
DM大鼠肝组织NF-κB蛋白表达,并促进肝组织中
于淼
IRS-2表达的作用,提示解毒通络调肝散可通过抑
制肝内炎症发病机制,同时增加肝脏IRS-2的表达来改善胰岛素敏感性。
高脂刺激下肝细胞而体外实验研究发现,NF-κBmRNA和蛋白表达显著升高,用糖耐康含药血清干预后,肝细胞NF-κBmRNA和蛋白表达显著降低,说明糖耐康含药血清可改善高糖环境下肝脏糖脂代谢紊乱,增加肝细胞胰岛素敏感性改善IR。但是中医药对该信号通路的研究多集中在糖尿病血管病变和糖尿病周围神经病方面,关于胰岛素抵抗方面仍期待更多的研究。3
GLUT4信号通路
[11]
[10]
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种异源三聚
B和C三个亚单位组成。在静息状态体蛋白,由A、AMPK可被瘦素、下,抵抗素、脂联素、二甲双胍和罗[15]
AMPK的活化格列酮等激活。在肝脏和肌肉中,
通过调节糖酵解、糖异生及糖原合成等,来增强外
周组织对葡萄糖的摄取、脂肪组织中葡萄糖的利用和胰岛素敏感性。
中药干预AMPK通路改善胰岛素抵抗的研究
[16]
较丰富,如田维等研究表明中药利湿方剂(桑叶、荷叶、山楂叶、丹参、白芍)可增加雄性Kkay小鼠肝
PPARα、AMPKα2mRNA的表脏及骨骼肌脂联素、
GLUT4是一个响应胰岛素刺激的转运蛋白。
没有胰岛素刺激时,大多数GLUT4在胞内的各种囊
达,通过脂联素活化AMPK,引起下游信号转导的改
变,从而改善胰岛素抵抗。则发现黄芪、黄芪黄酮及含黄芪黄酮的有效部位均能够上调肝、骨骼肌组织AMPK水平
范颖等
及蛋白表达,从而降低糖尿病大鼠的血糖水平。甘草次酸和水飞蓟宾亦能够通过提高AMPKmRNA的表达水平,改善胰岛素抵抗细胞功能
[19]
[18]
[17]
亡、抗肝纤维化、脂代谢异常及抗肿瘤等领域,
p38MAPK信号通路致糖尿病病变的中医药研究也主要集中在糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变及糖尿病血管病变等方面,但尚少发现中药或针灸干预该类信号通路防治胰岛素抵抗的研究,关于中医药
JNK和p38MAPK等通路以改善胰岛素调节mTOR、
抵抗的研究仍亟待关注。目前对大部分信号通路的中医药领域的研究尚处于基础研究及动物研究
阶段,中医药研究众多纷呈,如何将相关成果转化运用于临床,实现中医药研究及临床应用的标准化,实现研究成果转化,仍需要更多的研究和思考。参考文献:
[1]洪艳丽,吴飞.补肾化痰方对多囊卵巢综合征胰岛素抵抗Akt通
.中国中西医结合杂志,2014,34(2):路调控的实验研究[J]230-234.
[2]张杰.熊果酸改善胰岛素抵抗及对肝脏PTP-1B、IRS-2表达的
D].上海:第二军医大学,2010.影响[
[3]欧丽娜.芪蓝糖脂宁胶囊复方再优化研究及其糖脂双调的机理
D].北京:北京中医药大学,2007.探讨[
[4]张艳红.“辛开苦降法”K通路介导的2型糖尿干预IRS-2/PI3-D].北京:北京中医药大学,2012.病肝胰岛素抵抗的配伍机制[
[5]傅佳.海参虫草复剂降血糖作用及其机制的研究[D].青岛:中
2010.国海洋大学,
[6]张梁,李梅,易玮,等.针刺对胰岛素抵抗模型大鼠骨骼肌
PI3Kp85的影响[J].新中医,2010,42(10):112-115.
[7]彭艳,李琴华,吴效科,等.电针对多囊卵巢综合征模型系统的调
2008,26(12):34-42.控[J].科技导报,
[8]FleischmanA,BernierR,ShoelsonSE,etal.Salsalateimproves
glycemiaandinflammatoryparametersinobeseyoungadult[J].DiabetesCare,2008,31(2):289-2941.
[9]冯建华,李洁,王殿云,等.清热解毒方对2型糖尿病大鼠胰岛β
.中华细胞及骨骼肌细胞NF-κB/IκB信号途径的调节作用[J]2013,28(1):93-95.中医药杂志,
[10]于淼.解毒通络调肝法干预实验性2型糖尿病胰岛素抵抗大
鼠肝内炎症发病途径的实验研究[D].长春:长春中医药大2007.学,
[11]敬珊珊.中药复方糖耐康治疗糖耐量异常临床及胰岛素抵抗
D].北京:北京中医药大学,2013.部分机制研究[
[12]龚连生,李媛媛,邹从贤.不同中药提取物对胰岛素抵抗L6肌
.中国现代医学杂志,2014,24细胞葡萄糖摄取率的影响[J](21):5-10.
[13]韩永明.清热解毒与滋阴清热、活血化瘀对T2DMPI3K信号转
D].武汉:湖北中医学院,2008.导影响的比较研究[
[14]王东,李敬林,姜良铎.糖克煎剂对2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠
TNF-A及GLUT4在组织中表达的影响[J].中华中医药杂志,2007,22(12):884-888.
[15]HardieDG.AMP-activatedproteinkinaseasadrugtarget[J].Ann
RevPharmacolToxicol,2007(47):185-210.
[16]田维,蔡晓月,王子旭,等.复方中药对糖尿病小鼠治疗作用机
。
中药苦瓜、地骨皮、翻白草严哲琳研究表明,
提取物高、低剂量组都能上调糖尿病大鼠肝脏组织AMPK蛋白、AMPKα1mRNA和AMPKα2中P-mRNA的表达含量,并促进糖尿病小鼠骨骼肌组织AMPK蛋白的表达。中P-AMPK体外实验还发现高脂刺激可使肝细胞p-蛋白表达受到抑制,而用糖耐康含药血清干预后,AMPK蛋白表达升高,肝细胞p-糖耐康含药血清可
AMPK通路增加肝细胞胰岛素敏感性改善能通过p-IR[11]。有效的中药品种较多,但仍需要更深入的基础研究及临床药物研究以进一步明确。5
小结与展望
综上所述,引起胰岛素抵抗的信号通路纷繁复
杂,每一条信号通路都有其自身的特点,其异常或激活都会导致胰岛素抵抗。目前中药及针灸对上述相关通路的研究取得了一定的成果,可以明确某些中药及针灸可改善相关异常的信号通路,以改善胰岛素抵抗,为中医药领域治疗糖尿病的现代化探索做了基础与理论支持。虽然每条信号通路都有自身的路径引起胰岛素抵抗,但是不同通路之间往往又会产生交互作用和影响,这或许是中药及针灸通过多通路多靶点改善胰岛素抵抗的基础和综合疗效所在。众多研究也表明中药及针灸可以同时干预多条通路以进行综合调节,如苦瓜、地骨皮、翻白草提取物改善IR的机制是可同时激活AMPK和PI3k/Akt途径,活化的AMPK和Akt促进并加强GLUT4转位,加快葡萄糖利用,进而改善胰岛素抵抗
[19]
。
mTOR信号通路、丝裂原激活蛋白激酶此外,(Mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)家族成员中的JNK和p38MAPK信号通路、Toll样受体4
(TLR4)/NF-cat通路、Nrf2/抗κB信号、经典Wnt/β-氧化反应元件(ARE)信号通路在胰岛素信号转导及胰岛素抵抗中亦发挥重要作用。但是关于mTOR信号通路的中医研究多是有关调控细胞生成或凋
上海中医药大学学报第29卷第5期2015年9月
66-69.
·101·
J].药物生物技术,2011,18(2):138-144.制研究[
K+-[17]范颖,李楠,孙云峰,等.黄芪有效部位对糖尿病大鼠Na+-ATP酶活性及AMPK蛋白表达的影响[J].中华中医药杂志,2012,27(10):2660-2663.
[18]李威,季小彬,丛晶,等.甘草次酸、水飞蓟宾对体外培养的胰岛
.科技导报,2011,29(19):素抵抗猪卵巢颗粒细胞的影响[J]
[19]严哲琳.中药苦瓜、地骨皮、翻白草提取物干预2型糖尿病胰
D].北京:北京中医药大学,2011.岛素抵抗的研究[
编辑:张立艳
收稿日期:2014-09-18
ResearchProgressofTCMonSignalingPathwaysRelated
toInsulinResistance
2
LinYu-fang1,
2
HANWei1,
LIYin2TONGQiu-yu2ShenWei-dong2
1.GraduateSchool,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine
2.DepartmentofAcupuncture,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTCM
ABSTRACT
ThispapersummarizesTCMonsignalingpathwaysofinsulinresistance,whichincludetheeffectsofTCMon
PI3K/AKTsignalingpathway,NF-κBsignalingpathway,GLUT4signalingpathwayandAMPKsignalingpathway.Differentsignalingpathwayshavetheirowncharacteristics,andatthesametimehavecertaincorrelations.SomesignalpathwayscanbesignificantlyregulatedbytraditionalChinesemedicineoracupunctureandthisoffersnewdirectionsforimprovinginsulinresistance.KEYWORDS
type2diabetesmellitus;insulinresistance;signalingpathway;TCMtherapy;acupuncture
櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃
·大道至简·
必须依据自身的思维模式和理论体任何一门学科的发展都要与时俱进,中医外科学的发展同样如此,:“中医利用现代化设备和技术越系,融合现代科学技术成果,丰富和发展自己。国医大师邓铁涛教授曾说先进,中医药就越能得到发展。利用先进的诊断设备,可以有利于中医的辨证施治,也有利于观察中医治疗X线”易致术后复发。而采用腔内超声检查、如难愈性窦瘘窦道走行复杂,隐匿性管道难以被发现,的疗效。
窦瘘造影、螺旋CT窦瘘造影三维重建等现代技术,可以明确病变范围、分布、主管道走向、支管数量及其与周围组织的关系,从而使手术操作更有针对性,可进一步提高临床疗效,减少病情复发,同时也可为诊断、疗效评判提供客观依据。又如,引进血管微创介入技术、干细胞技术治疗周围血管病,能迅速改善局部血供,提高临床疗效。
J].上海中医药杂志,2013,47(3):4-8.——阙华发.思考中医外科[—