环境敏感性水凝胶的制备和应用

第9卷第1期　　　　　　　　　　　　　上海大学学报(自然科学版) 　　　　　　　　　　Vol. 9,

No. 1

2003年2月　　　　　　　　　JOURNAL OF SHANGHAI UNIVERS ITY (NATU RAL SC IENC E) 　　　　　　　　　　　Feb. 2003

文章编号:1007-2861(2003) 01-0067-06

X

环境敏感性水凝胶的制备和应用

肖　慧, 　刘兆民

(上海大学射线应用研究所, 上海201800)

摘要:该文综述了温敏水凝胶、pH 敏水凝胶、温度和pH 双重敏感性水凝胶近年来的研究情况, 比较了化学法和辐射法制备的不同. 该类水凝胶具有传感、处理和执行外界刺激的功能, 作为智能材料具有良好的应用前景. 关键词:温敏; pH 敏; 水凝胶中图分类号:O 64　　文献标识码:A

Preparation of Environmental Responsive Hydrogel and Its Application

XIAO H ui , 　LIU Zhao -min

(Shanghai Applied R adia tio n I nstitute, Shanghai U niver sity , Shanghai 201800, China)

Abstract :In this paper, recent advances in preparatio n of temperature-sensitiv e, pH-sensitive, tem perature and pH sensitive hy drog els are review ed . Co mparison betw een the chemical metho d of preparating such hy dro gels and the radiation method for g aining specific pr operties is m ade. Hydrog els w ith environment sensitive are capable of respo nding to ex ter nal excitation and po ssess great potential as intelligent materials in applications . Key words :tem peratur e -sensitive ; pH -sensitive ; hydrog el 　　水凝胶是能大量吸水, 却不能溶解于水的一类物质. 亲水的小分子能够在水凝胶中扩散. 水凝胶具有良好的生物相容性, 与疏水聚合物相比, 同被固定化的酶或细胞只有弱得多的相互作用, 固定在水凝胶中的生物分子活性能够保持较长时间. 因此水凝胶在生物化学、医学等领域有许多用途. 近年来大量具有智能性质的新型水凝胶, 能对外界环境的变化如:温度、酸度、压力、光、盐浓度等引起的刺激有不同程度的应答[1]. 称之谓环境敏感性水凝胶. 其广泛应用于固定化酶、物料萃取、细胞培养、温敏开关和药物的控制释放等领域

[2～4]

国内外的研究情况作了分类综述.

1　水凝胶的制备

1. 1　交联聚合

交联聚合水凝胶可以由一种或多种单体合成, 表1列出了部分单体. 为了特定的应用可以使用不同种类的单体, 以使水凝胶具有特殊的物理和化学性质. 一般来说, 在形成水凝胶过程中需要加入少量交联剂. 交联聚合中常用的化学引发剂有:(1) 热不稳定的过氧化物. (2) 氧化还原体系, 氧化剂如过硫酸胺, 还原剂有亚铁盐、四甲基乙二胺等. 根据所用的单体和溶剂, 可以考虑使用辐射、紫外照射或化学引发聚合. 辐射聚合不需要引发剂, 并能用于任何单

, 其中, 温敏水凝胶和

pH 敏水凝胶在环境响应性高分子材料中独树一帜, 占据十分重要的位置. 作者就对这两类水凝胶在

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体的聚合. 日本专利报道了N-异丙基丙烯酰胺

辐射固相聚合. 将反应产物投入乙醚中析出, 它的转变温度在22～27℃之间, 可以制备温敏水凝胶, 亦可制成温敏性水溶性聚合物.

表1　制备水凝胶的单体

Tab . 1　Monomer in preparation of hydrogel 　　中性单体甲基丙烯酸羟乙酯甲基丙烯酸甘油酯2, 4-戊二烯醇-1N -乙烯基吡啶烷酮丙烯酰胺及其衍生物碱性或离子型衍生物乙烯基吡啶

N -取代甲基丙烯酸酯　　衍生物

　　交联剂

亚甲基双丙烯酰胺乙二醇双甲基丙烯酸酯多缩乙二醇双丙烯酸酯　　及其衍生物丙烯酸及其衍生物巴豆酸苯乙烯磺酸钠　　酸性单体

[5, 6]

枝的方法将机械性能不好的异丙基丙烯酰胺(NIPA ) 接枝到醋酸乙烯乙酯膜(EVA ) 的表面上, 让具有足够机械强度的EVA 表面覆盖一层具有温敏性的PNIPA 或NIPA 与丙烯酸(AAc) 、丙烯酸胺(AAm ) 形成的共聚凝胶. 结果表明, 接枝后的EVA 表面具有温敏性.

(3) 预辐射接枝技术是在低温或惰性气氛下辐射载体表面, 使载体内产生冻结的自由基, 当加入单体溶液并加热时, 载体上的自由基引发单体发生接枝聚合反应.

1. 3　聚合物的转变

合成水凝胶可以由聚合物的转化来制备. Sefto n 将苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三元共聚物薄膜表面羟基化. 经过这样处理, 可以在这种硬的载体表面得到一层软的水凝胶层. Kudela 用盐酸水解聚丙烯腈凝胶得到含有酰胺和羟基的水凝胶膜. Aladesulu 用4, 4-二苯甲烷二异氰酸酯交联聚环氧乙烷制备了聚氨基甲酸乙酯水凝胶. 聚合物之间也可以通过化学键等方式形成聚合物配合物, 如聚丙烯酰胺和聚丙烯酸低温时因存在氢键作用而形成配合物, 配合物中的部分氢键解离. 正是由于这种作用, 使这种水凝胶对外界刺激产生敏锐的响应.

[13]

[12]

[11]

1. 2　载体的接枝共聚

水凝胶的机械强度一般较差, 为了改善水凝胶的机械强度, 可以把水凝胶接枝到具有一定强度的载体上. 在载体表面产生自由基是最为有效的制备接枝水凝胶的技术, 单体可以通过共价键连接到载体上. 除了使用化学法引发聚合外, 辐射技术是最常用的产生自由基的一种技术. 聚氧化乙烯水凝胶(PEO) 具有良好的生物相容性, 但其强度低

[7, 8]

. 刘

2　环境敏感性水凝胶的种类、性质及

应用

2. 1　温敏水凝胶

1984年T anaka 报道聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA ) 水凝胶具有温敏性特征, 从此引起人们的兴趣. 通常认为:当环境温度发生微小变化时, 温敏敏感性水凝胶的凝胶体积会随之发生数倍或数十倍的变化; 当达到并超过某临界区域时, 甚至会发生不连续的突跃性变化, 即所谓体积相转变. 按溶胀机理分为热胀水凝胶和热缩水凝胶. 2. 1. 1　热胀水凝胶

这种水凝胶的溶胀比在某一温度附近随温度升高发生突发式增加, 当温度降低时, 其溶胀比又降低. 卓仁禧[15]合成PAA /PNIPA 互穿聚合物网络水凝胶. 报道在酸性条件下(pH =1. 4, I =0. 1) , 随温度的升高水凝胶的溶胀率也随之上升, 属“热胀性”水凝胶. 高青雨[16]合成P (NVP-co -B -HPA ) /PAA 互穿网络水凝胶. 报道在弱碱性条件下(pH =9. 18的缓冲液中) , 水凝胶的溶胀率随温度升高而大大提[[14]

青[9]通过在PEO 中添加聚乙烯醇(PVA ) , 经60Co C 射线辐照, 制备出较高强度的PEO/PVO 复合凝胶.

1. 2. 1　辐射接枝技术

辐射法具有许多化学无法比拟的优点. 如辐射化学反应一般在常温或低温下反应, 并且不受温度、压力等实验条件和体系状态的限制, 适应性强; 反应过程易通过给予的辐射能量及强度进行控制, 容易实现工业自动化, 并有利于节约能源和保护环境; 通常在反应过程中不需要添加引发剂、催化剂、产品纯度高. 辐射技术包括以下几种方法:

(1) 共辐射接枝技术是用C 射线辐照载体和单体溶液的两相体系, 使得载体上产生自由基引发单体接枝共聚合.

(2) 空气中预辐射接枝技术是在氧的存在下预辐射载体, 使载体产生过氧化物, 然后加入单体溶液并加热或加入还原剂(形成氧化还原对) , 使接枝聚

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・69・

[24]

联的聚丙烯酰胺存放一段时间, 在42%丙酮-水混合溶剂中, 随温度升高, 在25℃附近溶胀比发生突变, 并增至约10倍. 这种特性对于水凝胶的应用, 尤其在药物的控制释放领域的应用有重要意义. 2. 1. 2　热缩水凝胶

这种水凝胶在低于某一温度附近, 体积迅速膨胀, 升高温度则体积又迅速收缩, 但溶胀度随温度的变化是不连续的. 这类水凝胶通常由N-取代丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺或类似单体合成, 其共同特点是都有一个温度转变区域——低温临界溶解温度[18](LCST ). PNIPA 是最早被发现具有热缩性质的温敏水凝胶, 也是研究最多的水凝胶. 通常在低于LCST 时用溶液聚合来合成. 此传统化学方法的明显缺陷是:存在于水凝胶中的引发剂残基和交联剂会对水凝胶的性质产生影响. 采用辐射引发单体聚合和交联, 交联度可通过辐射强度和时间来控制, 操作简单, 无产品污染, 比传统方法经济. Om ichi [19]利用重离子光束激发引发共聚. 将NIPA 等修饰到多孔膜上, 通过温度变化, 可使膜控制水、胆碱、胰岛素和白蛋白等的透过. 将NIPA 接枝共聚到其它聚合物上, 可大大改善原聚合物的性能, 使聚合物具有温敏性. PNIPA 的LCST 在33℃左右, 高于此温度凝胶收缩至原体积的30%, 降低温度凝胶又溶胀. 赵建青

通过以NIPA 为单体制备的聚合物水凝胶

成功研制出环境敏感性玻璃窗. 温度低于30℃时玻璃窗清澈透明, 透光率达90%以上; 30℃时开始出现混浊现象; 32℃时的透光率不到10%.这样在夏天玻璃窗像合起来的百叶窗一样遮住阳光, 冬天则像展开的百叶窗, 阳光可以自由射入. 水凝胶的这两种状态可以随外界的变化自动变化, 而转变温度可通过改变聚合物组成来控制.

在PNIPA 凝胶中引入阴离子单体, 主要是羧酸负离子. NIPA 和丙烯酸钠共聚体、NIPA 和甲

[22]

基丙烯酸钠共聚交联体随阴离子单体含量增加, 溶胀比增加, 热收缩温度提高, 所以可以用阴离子单体的加量来调节溶胀比和热收缩敏感温度. 王昌华利用丙烯酸(3-磺酸钾) 丙酯(SPAP) 作为阴离子, NIPA 与少量交联剂M BA 存在下共聚合, 制备的P (NIPA -co -SPAP ) 溶胀比可在30以上, 敏感温度控制在人体温度(37℃) 附近, 从而成功地将此类水凝胶用于药物释放体系. 此外, 也用于除去一些体系中难蒸馏和干燥的水. 这种溶胀比大、遇热收缩的[23]

[21]

[20]

在PNIPA 凝胶中引入阳离子单体. Beltran

用甲基丙烯酸(2-二乙胺基) 乙酯与NIPA 共聚.

[25]

Granger 使用甲基丙烯酸(三甲胺基) 丙酯氯化物. 王昌华[26]报道了含有乙烯基吡啶盐的阳离子(N-乙烯基吡啶氟硼酸盐和N-甲基-4-乙烯基吡啶硫酸甲酯盐) . Nonaka [27]用丙烯酸酯乙基三烷基氯化磷聚合交联得到这类水凝胶. 同阴离子型热缩温敏水凝胶类似, 调节阳离子单体也可调节溶胀比和敏感温度.

在PNIPA 凝胶中同时引入阴、阳两种离子, 所得的凝胶在测定其组成与溶胀比的关系时, 发现其收缩过程是不对称的, 即改变相同量的阴离子时, 阳离子引起的体积收缩要比阴离子大. 最近傅杰[28]报道的以NIPA 、丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、N-(3-二甲基胺) 丙基丙烯酰胺制得的水凝胶, 其敏感温度随组成的变化在等物质的量比时最低, 约35℃. 乙烯基苯磺酸钠及甲基丙烯Baker 报道由NIPA 、

酰胺三甲胺基氯化物共聚制得了含阴、阳离子的水凝胶. Hua

[25]

[29]

合成了含少量阴、阳离子混合物的

NIPA 共聚水凝胶, 发现其LCST 值和温度范围与共聚单体的类型和含量密切相关, 而且溶胀速度很快, 几秒钟就可以达到平衡状态.

温敏水凝胶最传统的应用之一就是物质的富集与分离, 具有的优点是:(1) 水凝胶容易再生, 可反复使用; (2) 耗能少, 操作条件不苛刻; (3) 不会被浓缩或分离物质中毒; (4) 可根据要浓缩和分离的生物物质的分子尺寸或分子性质测定凝胶的交联密度和单体单元结构. 通过它的溶胀变化可使待分离物浓集于水凝胶中或者留存于水溶液中, 从而达到分离的目的. 在这方面已成功地应用于药物释放方面. 在PNIPA 水凝胶中引入疏水组分, 当环境温度升到LCST 以上时, 水凝胶表面形成一个薄而致密的皮层, 阻止凝胶内部的水和药物向外释放, 此时水凝胶处“关”的状态; 当温度低于LCST 时, 皮层溶胀消失, 水凝胶处“开”的状态, 内部的药物以自由扩散的方式向外快速释放, 此即药物控制的“开-关”模式. Hoffman 合成了PNIPA 以及P(NIPA/AA ). 利用此模式研究了维生素B 12和肌红蛋白的控制, 结果表明, 这种模式较好地满足了药物控释的要求. 2. 2　pH 敏水凝胶

[31]

pH 敏水凝胶最早是由T anaka 在70年代中期测定陈化后的丙烯酰胺凝胶的溶胀比时发现的. [30]

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子骨架中通常含有悬挂的可离子化基团, 诸如酸型

的磺酸、羧酸基团; 碱性的伯胺、仲胺、季胺等. 由于其悬挂的酸碱性基团随溶液介质pH 值变化而产生不同的离子化程度, 引起不连续的溶胀体积变化

, 从而导致水凝胶性能的显著变化, 显示出pH 敏感性.

徐国刚[35]合成了三类pH 敏水凝胶:阴离子型、阳离子型、两性型, 并分析了它们的溶胀行为. 阴离子型水凝胶的高分子链中含有可离子化基团-COOH , 通常用丙烯酸(MAA ) 及其衍生物作为单体并加入憎水性单体, 如MM A 、EM A 等共聚, 其敏感性来源于-COOH. 水凝胶的溶胀比随溶液pH 值的升高而迅速增加. 相同pH 值下, 水凝胶的溶胀比随MAA 含量的增加而迅速增加. 陆大年[36]研究了丙烯酸凝胶的pH 敏感性, 其敏感性来自凝胶内聚丙烯酸离解平衡. 网链上离子静电排斥作用及凝胶内外Donnan 平衡等因素均与pH 和离子强度有关, 其中静电排斥作用为主要影响因素. 实验表明在pH4时, 凝胶的溶胀比急剧增大, 但随着网络形变加大, 弹性作用也逐渐明显, 因此溶胀比最终趋于一定值; 当pH >9时, 凝胶逐渐收缩. 阳离子型水凝胶的高分子链中含有的碱性基团一般为各类胺, 如乙烯吡啶、丙烯酰胺等. 其pH 敏感性来源于其链上胺基的质子化. 水凝胶的溶胀比随溶液pH 值的减少而增大, 相同pH 值下, 其溶胀比随M AA 含量的增大而迅速增加. 两性水凝胶的高分子链中同时含有羧基和胺基, 其敏感性来源于两种基团的质子化. 羧基在高pH 值和低pH 值均有很大的溶胀比, 而中间pH 范围的溶胀比较小.

陈文明[37]用C 辐射合成了丙烯酸和(2-甲基丙烯酰氧乙基) 三甲基氯化胺的共聚物[P (AA -co -DM M C) ]水凝胶. 通过对其在不同pH 值溶液中的溶胀行为进行研究后发现:不管单体比如何, 合成的凝胶均对pH 值有响应, 但响应与组成单体的比例有关. 姚康德[38]合成了[聚乙二醇-共聚-丙二醇-星型嵌段丙烯酰胺]交联聚丙烯酸互穿聚合物网络水凝胶(Ⅰ∶ⅡIPN ) 以网络中醚键上的氧和网络上羧基上氢间氢键的生成与解离作为传感部分, 可响应介质由pH =1～12的变化而发生纵向变化, 而这种由化学能直接转变为机械能的化学机械行为具有可逆性. 徐晖[39]合成了具有pH 敏的甲基丙烯酸-po [32～34]

芬和维生素B 12在其中的扩散行为, 表明该水凝胶可以控制药物在pH 值较低的介质中基本不释放, 中性或碱性介质中, 药物以较快的速率释放. 通过改变共聚物中单体的组成可以调节凝胶的平衡溶胀率和凝胶中药物的扩散系数. 李文俊[40]利用天然高分子甲壳素的脱乙酰基产物壳聚糖以及聚丙烯酸为原料, 制备了一种新型的以壳聚糖和聚丙烯酸之间所形成的聚电解质复合物为基础的semi-IPN 水凝胶膜, 其在强酸条件下(pH 8时, 溶胀度又重新开始上升, 在pH ≈11附近, 溶胀度达到最大值, 继续增加pH 值, 溶胀度又迅速下降.

[41][42]

Ho rbett 和Ratner 报道了一种胰岛素释放体系. 葡萄糖氧化酶和胰岛素首先被包埋在由碱性化合物N, N-二甲基乙醇胺甲基丙烯酸酯和HEM A 共聚得到的凝胶膜中. 葡萄糖扩散到凝胶中与葡萄糖氧化酶发生反应生成葡萄糖酸, 酸使凝胶中的碱性功能团质子化. 随着反应的进行凝胶中带电的位点增多, 静电排斥作用使凝胶溶胀, 结果增加了膜的渗透性, 因此胰岛素可以扩散出来. 当不存在葡萄糖时, 水凝胶则处于不溶胀、不渗透状态. pH 敏感水凝胶药物释放体系还用于各种口服胶囊、酶固定化等众多医药领域.

2. 3　温度和pH 双重敏感性水凝胶

近年来由于多肽药物、基因药物的出现, 人们对具有良好生物相容性的水凝胶, 特别对温度和pH 双重敏感水凝胶的研究越来越感兴趣. 这类水凝胶可以由交联的均聚物或共聚物构成, 也可通过聚合物网络IPN 技术构成.

陈延锋[43]用紫外光辐照, 双氧水为光引发剂, N , N -亚甲基双丙烯酰胺为交联剂合成含甲基丙烯酸N, N-二甲基氨基乙酯的水凝胶, 发现在温度为40℃和pH 为3时有明显的温度及pH 敏感性. 卓仁禧[16]报道了具有温度和pH 双重敏感的水凝胶(PAA /PNEPA IPN ) , 发现这种水凝胶在弱碱性条件下的溶胀率远大于酸性条件下的溶胀率. 在酸性条件下(pH =1. 4, I =0. 1) , 表现为热胀水凝胶; 而在碱性条件下(pH =7. 4, I =0. 1) , 表现为热缩水凝胶. 高青雨[44]制备的互穿网络水凝胶P(NVP-co -B -HPA) /PAA 具有温度及pH 双重敏感性特征. 在酸性条件下, 由于PNVP 与PAA 间络合作用, 随温度

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・71・

酸性条件下的溶胀率, 且随温度的升高而逐渐增大. Hoffm an 把酸性的AAc 引入具有温敏性的PNIPA 凝胶中, 通过辐射合成P (NIPA -co -AAC ) , 兼具pH 和温敏性, 把对胃有刺激作用的吲哚美辛药包埋在此凝胶中, 在胃液的pH 值为1. 4时, 只有少量药物释放, 但在肠液的pH 值为7. 4时药物很快释放. 因此可减少药物的副作用而达到定向释放的目的. Yoshida [46]合成了P (NIPA -co -AA -co -BU -M ethylacrylate ) , 具有温敏和pH 敏性, 发现它在溶胀、消溶胀对会发生有节律的振动. 在pH 值振动变化的溶液中, 此类凝胶会显示一种重复性的有固定周期与频率的机械运动, 这一点与心脏的跳动很相似, 应用前景诱人. T ae [47]以具有温敏性的NIPA 和具有pH 敏性的N , N -二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺为单体, 以摩尔比97/3的比例共聚, 形成的聚合物在pH 为7. 4且温度为37℃时发生相变, 含水量变化很大, 胰岛素在其中的释放发生明显改变. Negishi

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pH 敏感的甲基丙烯酸共聚, 37℃时的pH 敏感点

是5. 5. M aitra [49]研制了既具有pH 响应性又有温敏性的丙烯酸和乙烯基吡咯烷酮共聚纳米凝胶, 并且研究了凝胶对左旋葡萄糖的控制释放.

3　小　　结

环境敏感性水凝胶是近十年发展起来的一个新的前沿性研究领域, 由于其在生物医学、生物技术等方面具有广阔的应用前景, 已引起越来越多的研究人员注意. 目前, 环境敏感性水凝胶已在医学、生物技术和功能材料等方面成为新的研究热点. 参考文献:

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