循证医学证据

首都医科大学

写在课前的话

循证医学是基于证据的医学，是近年来在世界范围内新兴起最权威的一种医学研究方法,是评价药物疗效最科学、最公正的方法，因此能得出真正值得患者信赖的用药依据。学员通过本课件的学习，掌握循证医学的定义、实施步骤、几个研究实验的结论，了解临床指南、严格评价证据、应用证据时需要考虑的方面、Loeb氏医学法则。

一、概述

（一）定义

循证医学指慎重、准确、明智地运用当前获得的最有利的研究证据，结合临床医生的专业技能和临床经验及患者的价值和愿望，为患者制定最佳的诊疗措施。

（二）实施步骤

1.提出问题 (Question formulation)：采集病史， 体格检查，找出要解决的问题；

2.搜寻证据 (Evidence search)：根据待解决的问题，进行文献检索；

3.明辨是非 (Critical appraisal)：对文献进行严谨评价和判断；

4.恰当运用 (Evidence application)：合理应用最恰当、最有力的证据；

5.评估结果 (Outcome evaluation)：采取最适宜的诊断方法，估计预后，选择安全有效的治疗方法，对患者进行个体化治疗。

（三）证据来源

1.数据库；

2.网站；

3.期刊和专著

（1）Cochrane图书馆：通过查询http://www.cochrane.org可免费获取Cochrane系统的评价摘要；

（2）NGC：美国的National Guideline Clearinghouse(NGC)是一个提供临床实践指南和相关证据的功能完善的数据库，至今已有将近900个指南，网址：

http://www.guideline.gov，权威的医学文献检索数据库如Medline等；

（3）中国循证医学/ Cochrane中心：http://www.chinacochrane.org。

（四）面临问题

1.片面性，不客观，如证据多由厂家提供；

2.把某些证据当指南；

3.证据与患者具体情况不符；

4.对同一问题不同实验得出结论的矛盾之处，无明确解释。

（五）临床指南

临床指南是系统发展的陈述和建议,是医务人员给予患者适当诊疗的指南。因此，它是把大量的医学知识转为规范和应用的一种形式。

举例说明：

1.关于预防血栓栓塞的建议：2006ACC/AHA房颤治疗指南（1）Ⅰ类所有房颤患者，除孤立性房颤或有禁忌症的患者，均建议进行抗血栓治疗，预防血栓栓塞（证据级别：A）；

（2）应根据患者发生脑卒中与出血的绝对危险性、个体相对危险性和实际获益，选择抗血栓药（证据级别：A）；

（3）除非有禁忌症，卒中高危而没有机械性心脏瓣膜的患者，应当长期口服维生素K

拮抗剂，INR目标值为2.0～3.0；

（4）房颤患者卒中高危的相关因素包括血栓栓塞病史（卒中、一过性脑缺血发作或体循环栓塞）和风湿性二尖瓣狭窄（证据级别：B）；

（5）具有多个中度危险因素的患者，建议使用维生素K拮抗剂。其危险因素包括年龄≥75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数≤35%，缩短分数

（6）治疗初期应至少每周监测1次INR，待稳定后，至少每月监测1次（证据级别：

A）；

（7）低危或口服抗凝禁忌症的患者，建议应用阿斯匹林81～325mg/d替代维生素K拮抗剂（证据级别：A）

（8）有机械性心脏瓣膜的房颤患者，应当根据瓣膜类型而确定抗凝目标值，INR至少为2.5（证据级别：B）；

（9）心房扑动患者的抗血栓治疗与房颤患者相同（证据级别：C）。

2.大型研究（高血压较多）

（1）ALLHAT； （2）ELSA； （3）VALUE； （4）HOPE； （5）INVEST；

（6）STONE； （7）PEACE； （8）ASCOT-BPLA； （9）ACCOMPLISH； （10）ONTARGET；

（11）ACTION； （12）JMIC－B；（13）PERFECT； （14）SYST－EUR； （15）CAMELOT；

（16）INSIGHT； （17）ARES； （18）ASCOT； （19）FEVER； （20）CHIEF；

3.2009ACC

（1）SYNTAX(介入)； （2）HORIZONS； （3）PROTECT AF； （4）GENIUS-STEMI；

（5）SPIRIT II； （6）ESTROFA-2； （7）ACTIVE(抗栓抗凝)； （8）EARLY ACS；

（9）REVERSE（CRT与药物）；（10）JUPITER(血脂)；（11）AURORA；（12）Eprotirome；

（13）OMEGA； （14）TALENT(高血压)；（15）STICH(心衰诊治）；（16）FIX-HF-X；

（17）PRIMA； （18）HF-ACTION； （19）Pre-RELAX-AFH

（六）争议 1.ACCOMPLISH试验：其结果动摇了噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的首选地位；

2.ONTARGET试验：其结果提高了ARB在治疗中的地位；

3.TRASCEND和PROFESS试验：对ARB类药物在心血管病防治的作用提出质疑，进一步稳固CCB和ACEI的地位；

4.而ADVANCE 和ACCORD试验：结果的发布震撼了心血管病和糖尿病治疗界，怀疑强化降糖无益，甚至有害；

5.CHARM替代试验：坎地沙坦比安慰剂能显著降低血压，但心肌梗死增加36%；

6.SCOPE试验：与安慰剂相比，坎地沙坦使致命性和非致命性心肌梗死增加10%；

7.LIFE试验：氯沙坦组降低小脉压的效果比阿替洛尔组好（相差1.7mmHg），但ARB未降低心肌梗死的发生率；

8.RENAAL试验：在糖尿病肾病患者，氯沙坦有肾保护作用，但未降低心血管死亡率，而30%的患者死于心血管疾病。

二、研究举例

（一）INSIGHT试验

1. INSIGHT试验是一项在欧洲进行的双盲、随机、多中心临床试验，该研究对6321例高危高血压患者进行为期4年的随访，比较硝苯地平控释片与利尿剂的疗效。

2.结果：硝苯地平控释片(1次/d)与常规抗高血压一线治疗的疗效相似，血压得到平稳持续的控制，且避免了短效CCB所导致的交感神经激活风险。

3.心脑血管事件风险降低35%。

并非所有CCB降压效果都有利于心脏，右图为INSIGHT、ACTION、STOP、ALLHAT等的比较。黄色的区域表示降压效果不明显，比如说INSIGHT、ACTION全在黄色区，与前面所述结果互相矛盾。统计方法、观察者、观察对象、入选对象不同，其结果也不同。见右图。

（二）ACTION研究

1.结果表明，与对照组相比，硝苯地平控释片安全性良好，一级终点(全因死亡和心梗)并未增加，且致残性卒中发生的危险下降了22%(P=0.10)。虽然有效性的一级终点与对照组无统计学意义，但二级终点中顽固性心绞痛、心衰、致残性卒中、冠脉造影及冠脉旁路移植(CABG)均减少,其中冠脉造影减少18%(P

2.结论

（1）CCB硝苯地平控释剂与安慰剂相比，对标准治疗的稳定性心绞痛患者是安全的，但对血压正常的患者效果不明显，仅对血压升高的患者有效。

硝苯地平控释片降压显著增加心率。见左图。

（2）静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素。冠心病二级预防研究，硝苯地平控释片未能减少死亡及心肌梗死，见下图

3.日本多中心心血管疾病研究-B(JMIC-B)

（1）观察了硝苯地平控释片或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，对伴高血压的冠心病患者心血管事件发生率的影响；

（2）硝苯地平控释片组患者因心绞痛住院率显著低于ACEI组(P=0.013)；

（3）本研究中，需住院治疗的心绞痛以冠脉造影为依据,其发生率与冠脉内壁出现新损伤或旧损伤进展呈正相关，而这两项指标在硝苯地平控释片组均显著低于ACEI组(分别为P=0.042和P=0.028)；

（4）使用冠脉定量分析比较硝苯地平组和ACEI组的冠脉腔直径变化发现：最小的冠脉腔在硝苯地平控释片组无显著改变，而在ACEI组显著减小(t检验P=0.002)组间差异有统计学意义(P=0.047)；

（5）JMIC-B心梗亚组分析结果表明：硝苯地平控释片可以通过抑制冠脉粥样硬化进展，从而更有效地预防有心梗史的患者因心绞痛住院治疗。

4.AVLIANT研究联合用药组结果与Val-HeFT和CHARM-added研究结果不一致，主要原因：

（1）疾病的状态不同：如急性心梗后与慢性心衰；

（2）用药方法不同：VALIANT研究是同时用药，而心衰研究是在先前ACEI使用基础上加用ARB，同时用药不会产生ACEI治疗中的血管紧张素逃逸现象，从而发挥协同作用；

（3）意义Val-HeFT研究的意义在于对心衰治疗，当ACEI无法耐受时可以选用ARB， VALIANT研究意义就在于对心梗后的治疗中，缬沙坦和ACEI达到了更好保护心脏的作用； "VALIANT研究不仅是单纯心衰的临床试验，更重要的是急性心梗合并心衰的临床试验，说明了ARB（缬沙坦）对动脉粥样硬化有治疗作用。

5.2001年Morgan比较了ACEI、β受体拮抗剂、钙拮抗剂和利尿剂控制高血压的作用：

（1）钙拮抗剂和利尿剂对老年收缩期高血压的控制,明显优于 ACEI和β受体阻滞剂；

（2）服用氨氯地平或赖诺普利的糖尿病和血糖正常的患者，比氯噻酮组发生心衰的几率大；

（3）与服用氯噻酮者比较，服用氨氯地平的空腹血糖损害的患者发生致命性冠心病或非致命性心肌梗死的几率更高（高73%）； （4）氨氯地平等CCB改善左室肥厚和舒张功能，是通过阻断 N-型Ca2+通道，从而抑制交感神经活性；

（5）硝苯地平控释片未能改善左室肥厚，可能是由于缺乏N-型Ca2+通道的阻断作用，而不能抑制伴随的血压降低，而出现反射性交感神经活性增强；

（6）对于伴随左室肥厚和左室舒张功能障碍的高血压患者，应选择能阻断N-型Ca2+通道的CCB，如氨氯地等。

（三）PEACE

1.强化治疗（阿司匹林＋Beta阻滞剂＋他汀）的稳定冠心病患者，加用ACEI群多普利与安慰剂相比没有进一步获益；

2.CAMELOT；

3.CCB络活喜与强化治疗（阿司匹林＋Beta阻滞剂＋他汀）且血压正常的冠心病患者能进一步减少心血管疾病的发生，优于ACEI依那普利和安慰剂；

4.颈动脉超声证实，络活喜明显减缓动脉粥样硬化进展(IMT)。

（四）UKPDS （The UK Prospective Diabetes Study）

1.虽然在UKPDS研究中没有观察到强化治疗组心血管事件的显著降低，但对所研究人群的流行病学分析却发现，糖化血红蛋白的升高与大血管病变发生的风险增高显著相关。该研究中强化治疗组与普通治疗组之间血糖控制的水平差距不大（两组间HbA1c相差0.9%）或强化治疗组的血糖水平控制的不够低，而使得强化血糖控制对心血管事件的影响没有被显现出来。此外，因UKPDS所研究的人群均为新发生糖尿病、相对年轻和没有明显心血管病变者，该人群心血管事件的发生率低所导致的用于进行有效的统计学分析的心血管事件数偏少，也是人们试图解释阴性试验结果的另一个原因。但在对UKPD人群的流行病学分析发现，在预测心血管事件的能力上，血糖的排位在血脂、血压和吸烟之后。UKPDS研究的受试者存活率为56%。研究结束1年后原试验中强化降糖组，与常规治疗组患者之间糖化血红蛋白(HbA1c)的差异已不存在。10年随访结束后，原强化降糖组患者的糖尿病终点降低9%(P=0.04），微血管事件减少了24%（P=0.001），心肌梗死减少15%（P=0.01），全因死亡率降低13%（P=0.007）,其中接受二甲双胍治疗者中,任何糖尿病相关性终点事件减少21%（P=0.01），心肌梗死减少33%（P=0.005），全因死亡率降低27%（P=0.002）,而UKPDS35（2000年）则发现，血液糖基化血红蛋白（HbA1C）每降低1%，心血管死亡率就降低14%，糖尿病相关死亡降低21%。

2.新临床试验结果对糖尿病治疗的重要启示：UKPDS的随访研究再次证实，2型糖尿病患者与糖尿病相关的主要死因为心血管疾病所导致的死亡；无论是在初诊的UKPDS 人群还是在处在糖尿病病程晚期的ADVANCE、ACCORD和VADT人群，短期的强化血糖控制（3.5～11年）并没有明显改善心血管病变。

3.举例说明

（1）DIGAMI-1（1997年）对620例糖尿病合并急性心肌梗死患者进行的对照试验发现，1年后胰岛素强化降糖组（HbA1C达到7.1%）组比常规降糖处理组（HbA1C达到7.9%）死亡率降低28%。其结果表明对于合并糖尿病的冠心病患者应该强化降糖治疗；

（2）ACCORD试验确定了对伴有糖化血红蛋白明显升高的高风险2型糖尿病患者强化降糖的有害性；这种有害性或源于糖化血红蛋白下降的过快或过低，对无心血管病或HbA1C较低者，强化降糖可能有效 。

4.结论

（1）早期为了验证降低血压和降低胆固醇能够减少心血管发病率，而在心血管高危人群中所设计的HOPE和4S研究一致；为了验证UKPDS试验中，所产生的"强化血糖控制组血糖控制的实际水平，距离正常血糖水平差距较大，可能是没有观察到大血管病变临床终点改善的原因"的假设；ACCORD试验的强化血糖控制目标设定在正常血糖（HbA1c＜6%）；至于强化组血糖下降的速度，则符合糖尿病指南和国际共识关于血糖尽早达标的建议；虽然该试验中强化降糖组患者死亡人数明显高于标准治疗组，但死亡率与其他的临床试验和流行病学预计的死亡率相比，降低较为明显；

（2）这些临床试验在糖尿病大血管病变终点上的阴性结果，并没有排除高血糖不是糖尿病大血管病变的病因。在体外和体内的研究均显示，高血糖可以导致糖尿病患者和试验动物大血管内皮功能和结构的改变；高血糖所导致的氧化应激可以加重动脉粥样硬化。因此，从病理生理学角度讲，高血糖对大血管有损害的证据，是肯定的；高血糖本身不是2型糖尿病人群中与冠心病相关的最主要危险因素；

（3）严格控制血糖也不能降低糖尿病大血管病变发生的风险，原因：三个临床试验中强化血糖控制组与标准治疗组的主要终点，即大血管病变的发生率之间无统计学意义；虽然在ACCORD试验中观察到强化血糖控制组非致死性心梗发生的风险，显著低于标准治疗组，但因是亚组分析的结果，只能提示强化血糖控制可能对减少非致死性心梗有利，尚不能定论；从试验的主要终点结果角度讲，这三个试验的结果均为阴性结果，即没有为"降低高血糖与糖尿病大血管病变发生风险的降低相关"的科学假设提供确凿的证据；严格控制血糖的主要目标仍是为了减少微血管病变发生的风险；

（3）美国糖尿病协会（ADA）、美国心脏病学会基金会（ACCF）和美国心脏协会（AHA）声明：

2008年完成的ADVANCE和VADT，显示强化血糖控制并不能减少心血管疾病的风险。ACCORD研究由于发现强化血糖控制组的受试者死亡率升高，而提前结束了关于血糖控制的研究。这些发现，使重新审视对于糖尿病患者血糖控制目标的建议，并在2009年新年伊始发表声明。造成ACCORD强化组死亡率增加的原因可能包括严重低血糖发生率的增加、胰岛素、TZD等药物及药物的联合应用增加，体重增加，以及过于激进的强化治疗方案，而并非仅与A1c相关。强化血糖控制对于心血管获益的证据在1型糖尿病患者中最为充分。2型糖尿病病程较短，并且没有动脉粥样硬化的患者疗效也比较显著。相反，强化血糖控制的潜在风险在糖尿病史很长，具有严重低血糖病史，严重动脉粥样硬化和老年、一般情况较差的患者中可能超过所带来的益处。到目前为止，

2糖尿病是一种以高血糖为特征的心血管疾病，2型糖尿病患者多为数个心血管危险因素的聚集体，为了改善2型糖尿病患者的预后，在临床工作中应该严格按照指南的要求，在药物治疗上全面落实经循证医学研究，肯定有效的预防糖尿病并发症的基本措施，即以降低低密度脂蛋白胆固醇为主的调脂治疗、降压治疗、抗凝治疗和降糖治疗。

(五)老年高血压

1.关于老年高血压患者血压控制程度，INDANA荟萃了1670例80 岁以上的老年高血压患者降压治疗的结果，其结果显示：采用降压药物治疗的老年人脑卒中发生率降低了34%，主要心血管降低了 22%，心力衰竭降低了39%，但是总死亡率却增加了6%。荟萃分析的结果有一定的局限性，而前瞻性研究解答了更多的疑问；

2.2008年HYVET（The HYpertension in the Very Elderly Trial）研究的结果：该研究以80 岁以上的老年高血压患者为试验对象（共3845例），一组采用药物干预（利尿剂+ACEI），另一组使用安慰剂。药物治疗组的血压比安慰剂组多降低15/6mmHg，其血压平均降至142.5/80.1mmHg，而临床心脑血管的发病率普遍降低，总死亡率也降低21%。

3.老年高血压合并其他疾病时的降压目标及药物选择

（1）老年高血压合并冠心病：血压控制的目标为≤130/80mmHg。如无禁忌症，宜使用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，对于血压难以控制的冠心病患者，可使用长效钙拮抗剂（CCB），对于稳定型心绞痛伴心力衰竭的患者，可选择非洛地平缓释片及氨氯地平；

（2）老年高血压合并心力衰竭：血压控制的目标为≤130/80mmHg。可选用ACEI、受体阻滞剂及利尿剂治疗，如果不能使血压达标，可加用血管选择性较高的二氢吡啶类CCB非洛地平缓释片及氨氯地平；

（3）老年高血压合并房颤：宜使用ACEI或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗，对于持续性房颤的高血压患者，受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB有助于控制心率；

（4）老年高血压合并糖尿病：血压控制目标为≤130/80mmHg 。ARB或ACEI在降压的同时，具有改善糖代谢、减少尿微量蛋白作用，有利于延缓糖尿病肾病的发生，应作为高血压合并糖尿病的首选药物。长效CCB对代谢物无不良影响，也适用于糖尿病患者；

（5）老年高血压合并肾功能不全：肾功能不全与心血管事件的风险密切相关，血压应控制在＜130/80mmHg，尽量减少蛋白尿。为达到降压目标，常需联合使用多种药物，包括襻利尿剂。首选ARB或ACEI治疗用于降低蛋白尿，改善肾功能，延缓肾功能不全进展，减少终末期肾病；

（6）老年高血压合并卒中：急性脑梗死72h内降压治疗应慎重，现有指南建议血压过高（收缩压＞200mmHg）时或病情稳定后再进行降压治疗，收缩压如需降至＜180mmHg，24h的降压幅度应＜15%。急性脑出血收缩压＞180mmHg时，应给于降压治疗，目标血压为160/90mmHg。有卒中、短暂性脑缺血发作病史者，应评估脑血管病变的情况，如无禁忌症，在保障脑供血的前提下，初始治疗可选择一种降压药或联合应用降压药，逐步将血压控制在较理想水平（＜130/80mmHg）。伴有双侧颈动脉≥70%狭窄时降压治疗应慎重（收缩压一般不应＜150mmHg）。

某老年高血压急性脑梗死患者（收缩压210mmHg）入院后给予的治疗，错误的是（ ） 窗体顶端

A. 入院立即降收缩压至160mmHg

B. 降压时，应评估脑血管病变的情况

C. 在保障脑供血的前提下，初始治疗可选择一种降压药或联合应用降压药，逐步将血压控制在较理想水平

D. 如伴有双侧颈动脉≥70%狭窄时降压治疗应慎重

窗体底端