原料药CTD格式申报资料编写指南

一、目 的：规范原料药按CTD格式的申报资料的填写。 二、范 围：适用于按CTD格式申报的原料药。 三、责任者：各项目部成员。

四、内 容：

3.2.S.1 基本信息

3.2.S.1.1 药品名称：

包括中英文通用名称(附件1：《中国药品通用名称命名原则》、附件2：《INN命名原则》)、化学名(附件3：《中国化学会化学命名原则》)，化学文摘(CAS即美国化学文摘上登记编号)号以及其他名称(包括国外药典收载的名称，如USP、JP、EP、BP等)。 3.2.S.1.2 结构

原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。

3.2.S.1.3 理化性质

原料药的主要物理性质和化学性质：性状(如：外观、颜色，物理状态)；熔点(附件4：《中国药典》2010版附录Ⅵ C熔点测点法)或沸点(附件5：《沸点测点法》)；比旋度(附件6：《中国药典》2010版附录Ⅵ E旋光度测定法)，溶解度(附件7：《中国药典》2010版凡例第15条第2点)，溶液PH值(附件8：《中国药典》2010版附录Ⅵ H PH值测定法)，分配系数(指一定温度下,处于平衡状态时，组分在固定相中的浓度和在流动相中的浓度之比，以K表示。分配系数反映了溶质在两相中的迁移能力及分离效能，是描述物质在两相中行为的重要物理化学特征参数)，解离常数(解离常数(pK)是水溶液中具有一定离解度的溶质的的极性参数。离解常数给予分子的酸性或碱性以定量的量度，pKa增大，对于质子给予体来说，其酸性增加；对于质子接受体来说，其碱性增加) ,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型(附件9：ICH Q6A《质量标准 新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》第6条附录下判断图4)、溶剂话物)，生物学活性等。

3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.1 生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等(生产场所要与生产许可证上地址一致，并与生产现场检查地址一致。

地址为生产场所地址，而非公司总部地址。如起始原料为外购中间体，则必要时要对其供应商进行延伸检查，需明确其供应商地址)。 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图：

按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式(应注明的内容有：各个关键步骤；各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式；各步骤所用溶剂、催化剂、溶剂等；各步骤的操作参数(如温度、时间、压力和PH值等)；各关键工序的控制手段，标出过程控制点。可以用两种方式表示：化学反应式和框图或化学反应式和关键点)。 (2) 工艺描述：

按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标(详细描述物料加入的量，工艺控制点(范围)，重要设备的容量、材质、型号，收率的范围；工艺描述中给出的工艺应与现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致；关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据的支持)。 (3) 生产设备：

提供主要和特殊设备的型号及技术参数(需注意与生产现场检查工艺信息表中的信息保持一致)。

(4) 说明大生产的拟定批量范围(需注意注册批与拟定大生产批之间的差距，应为1/10大生产批＜注册批＜10大生产批)。 3.2.S.2.3 物料控制

按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等)，并说明所使用的步骤。示例如下：

物料控制信息

提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度)(所设置的质控项目要有针对性，限度要有合理的依据)，并提供必要的方法学验证资料。

对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。(起始原料的质量对终产品有重要的影响，起始原料要固定生产厂家和生产工艺，建立严格的内控标准，保证不同批次的起始原料质量的一致，关注起始原料中的杂质去向及其对终产品的影响) 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围(关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，微小的改变即可对后续反应和产品质量产生明显影响。关键—必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺布置、工艺条件/参数(附件10：ICH Q7A《原料药生产的GMP指南》)，关键步骤的判定：1、依据经验：平顶反应和顶尖反应，顶尖反应堆环境、条件要求严格，可能为关键步骤，需重点考察其参数反应、规模放大对参数的影响。2、依据前期(小试/中试)研究的结果；3、依据惯例：越靠近终产品的步骤，对终产品的质量影响越大。)。

列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料(中间体控制的意义：1、及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差；2、质控前移：保证终产品质量的一致性，有利于精制等后处理操作)。

评价要点：1、关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理；2、是否制定了各中间体、粗品的质量标准，质控项目是否合适；

3、所有关键的操作参数、过程检测、中间体及粗品的质量要求等是否描述清晰(例如：数值范围、限度要求等)；4、关键步骤的控制是否和相关批(如工艺验证批)的批生产记录一致。

关键工艺的变更：1、关键步骤和关键工艺参数的获得是基于生产工艺研究的结果，也是工艺验证工作的核心内容。这些工艺参数(范围)确定后，在生产的过程中应严格控制，以保证产品质量，不得进行擅自修改和变更；2、上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请的申报和审批，获得批准后方可进行变更。

3.2.S.2.5 工艺验证和评价(附件11：SFDA《工艺验证的一般原则和方法》)

对无菌原料药应提供工艺验证(系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的结果，并保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。其目的和意义：确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的样品，实现生产过程的最优化。格局研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围)资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。

对于其他原料药可仅提供工艺验证方案，但是由于生产现场检查时已在生产线上进行(尽管批量可能少于商业化生产批)，因而可在生产现场检查的同时进行工艺验证。由于前三批商业生产批的规模与注册屁的规模可能有所不同，因而对于其他原料药，验证方案的工艺参数是基于前期研究的经验确定，但这些工艺参数需符合工艺描述(3.2.S.2.2.2)中的参数范围。如果研究显示这些参数与规模无关，则可直接放大；如果与规模有关，还需对该步骤进行进一步研究，获得研究数据。

关注要点：1、验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测；2、验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致；3、验证报告中是否对背离方案和一场现象进行了分析评估，分析是否合理；4、验证结果是否证明了原料

药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否和历史数据具有可比性或者更优。 3.2.S.2.6 生产工艺的开发

提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和/或理论依据)。

提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)及相关的支持性验证研究资料。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

工艺研究数据汇总表

注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究； 注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。

从小试中试大生产的规模，以及国民发生打来的各种参数的变化情况；参数繁盛变更一定要详细说明，并说明变更的原因。每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充分的依据。

3.2.S.3. 特性鉴定

3.2.S.3.1 结构和理化性质

(1)结构确证

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见附件12：SFDA《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。

(2)理化性质

提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物)，粒度等(不需要全部提供，要基于制剂生产的特点提供必要的信息，目的是为制剂剂型、辅料种类及制剂的处方工艺提供必要的信息。难溶性口服固体制剂，应关注原料药的晶型、粒度等；制剂为胶囊剂的，需提供原料药的吸湿性数据；粒度对生物利用度有影响，需提供粒度研究相关资料)。

3.2.S.3.2 杂质(附件13：SFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》)

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂)，分析杂质的来源(合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的)，并提供控制限度。示例如下：

杂质情况分析

对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。

对于已知杂质需提供结构确证资料。

杂质谱的分析：1、来源：起始原料中引入；未反应完全的中间体；副产物(工艺研究中密切注意从那步反应中引入；副产物的相关产物(进一步反应产物)；降解产物。2、分析方法：结合起始原料的合成工艺分析其中杂质；根据工艺路

线推测可能的副反应产物；根据副反应的结果推测副产物的后续产物；其他(副产物与终产品的进一步反应产物，不同步骤的副产物之间的相互反应产物)。3、意义：从理论上推导出杂质结果，便于杂质定性和文献对比；为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购；为杂质控制的方法学建立提供必要的信息。

3.2.S.4 原料药的质量控制

3.2.S.4.1质量标准(附件14：SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》)

按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。(还需提供CHP标准，最终批的也是CHP标准)

包括在已有标准的基础上增修订了那些项目及其依据；未订入质量标准的考察(内控)项目；同一原料可根据不同制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目。

3.2.S.4.2 分析方法

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

包括质量和稳定性研究中使用但未订入质量标准的分析方法。其格式为SOP格式，CTD格式下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化，形成SOP，确保分析结果的准确、可靠、可重现，为企业质量管理体系的重要文件。

《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》:常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法；分析方法应尽量简便、快捷、经济；检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法；注意质量标准中各方法的互补性；针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。

3.2.S 4.3分析方法的验证(附件15：ICH Q2《分析方法验证：文本及方法学》)

按照附件13：SFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》、附件14：SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、附件16：SFDA《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、附件17：SFDA《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则(附件18：《中国药典》2010版附录XIX A药品质量标准分析方法验证指导原则、附件19：《中国药典》2010版附录XIX F药品杂质分析指导原则)提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：

含量测定方法学验证总结

注意：验证内容和结果：针对各方法的特点，关注验证工作是否全面，验证结果是否能够证明方法的可行性。可不进行验证的项目：现行版中国药典凡例和附录收藏的常规项目：硫化物、重金属、炽灼残渣、PH值等。须规范验证的项目：有关物质，含量测定，有机残留等。 3.2.S.4.4 批检验报告

提供不少于三批连续生产样品的检验报告。

注意：实际研发过程中会有多批数据，一般情况下，除了批检验报告外，还需提供各批次检测结果数据汇总表。检验报告项目、方法、限度应与标准一致。特别注意样品应能代表上市产品的质量。 3.2.S.4.5 质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。(质量标准起草说明)

如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。(质量对比信息)

说明：从项目设置、分析方法和限度三方面论证质量标准是否能够有效控制药品质量；自制品的批数、批号、批产量，市售品的来源、批号；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”；报告产品中杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载；哪些杂质已在奔跑质量标准中进行了控制；对影响

产品安全性、有效性的重要质量特征，如力度、晶型等进行重点研究。详细参考附件9：ICH Q6A 《质量标准 新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》、附件14：SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、金属杂质残留量控制见附件20：EMEA《金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则》。

3.2.S.5 对照品

药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。

对照品、标准品：药品标准中使用的具有确定的特性或最值，具有对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备作用的物质，用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，不包括色谱用内标物质。标准品：用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计；用于其他用途的标准物质称为对照品。通常分为一级标准物质和二级标准物质，详见附件21：《世界卫生组织有关化学对照品建立、保存及分发情况介绍》

注意：1、中检所已有发放、提供且使用方法与说明书一致：使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供其标签、使用说明书，不应使用其他来源；使用方法与说明书不一致：定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、紫外法或容量法对照品用作色谱法定量等，应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据。2、中检所无对照品供应时：使用可靠来源的标准品(国外官方对照品)，应提供标签和说明书；自己制备标定对照品，应提供相应研究资料，质量标准。自制标定对照品应包含以下信息：

3.2.S.6 包装材料和容器

(1)包材类型、来源及相关证明文件：

注1：关于包材类型(药包材标准汇编1-6辑)，需写明结构材料、规格等。 例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。

(2)阐述包材的选择依据。(附件22：《国内外药品包装体系论述》)

(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究(与药品的相容性研究、避免氧气、水蒸气渗透的研究，防止微生物污染的研究，)。

注意：包材来源、质量、证明性文件是否符合要求，包材注册证是否在有效期内，不在，是否有国家局受理通知单；是否存在不合理的包材使用：如PVC、天然胶塞等包材强制淘汰的材料。

3.2.S.7 稳定性

稳定性研究样品的规定：

WHO：一批生产规模，其余两批至少为中试生产规模。附件23：《WHO Stability testing of active pharmaceutical ingredients and fi nished pharmaceutical products》

ICH：三批，原料药没有明确的规模要求，生产批量应满足该制剂规模的要求。附件24：《ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验》

CHP：三批，中试规模，不低于大生产批量(商业批)的十分之一。附件25：《化学药物稳定性研究技术指导原则》、附件26：《中国药典》2010版附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则。

仿制药申报工艺与商业化生产工艺直接对接，样品应在将来商业化生产的车间、设备、生产线上按拟定工艺(包括工艺条件和参数)生产。

3.2.S.7.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。

试验样品应具有充分代表性，样品批量(规模)、包装、批次、产地等应符合相关技术指导原则要求；检测方法和限度采用质量研究与质量标准中的，重点说明质量研究与质量标准中未包括的内容，且是否提供了相应的方法学研究资料。有效期和贮存条件根据长期稳定性试验研究的情况最终确定。

3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续的稳定性研究方案。

注意：稳定性无异常时，可根据稳定性结果在再注册时增加有效期。

稳定性有异常时，需变更相关条件(如:包材，贮藏条件等)，可申请补充申请变更。

3.2.S.7.3稳定性数据汇总

以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。

注意：稳定性研究的结果应呈一定的趋势，如不成趋势时，应立即分析，查找原因，以便在后续稳定性研究中继续关注。

说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)”。

附件列表：

附件1：《中国药品通用名称命名原则》

附件2：《INN命名原则》

附件3：《中国化学会化学命名原则》

附件4：《中国药典》2010版附录Ⅵ C熔点测点法

附件5：《沸点测点法》

附件6：《中国药典》2010版附录Ⅵ E旋光度测定法

附件7；《中国药典》2010版凡例第15条第2点

附件8：《中国药典》2010版附录Ⅵ H PH值测定法

附件9：ICH Q6A《质量标准 新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》第6条附录下判断图4

附件10：ICH Q7A《原料药生产的GMP指南》

附件11：SFDA《工艺验证的一般原则和方法》

附件12：SFDA《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 附件13：SFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》

附件14：SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》 附件15：ICH Q2《分析方法验证：文本及方法学》

附件16：SFDA《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》

附件17：SFDA《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》

附件18：《中国药典》2010版附录XIX A药品质量标准分析方法验证指导原则 附件19：《中国药典》2010版附录XIX F药品杂质分析指导原则

附件20：EMEA《金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则》 附件21：《世界卫生组织有关化学对照品建立、保存及分发情况介绍》 附件22：《国内外药品包装体系论述》

附件23：《WHO Stability testing of active pharmaceutical ingredients and fi nished pharmaceutical products》

附件24：《ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验》

附件25：SFDA《化学药物稳定性研究技术指导原则》

附件26：《中国药典》2010版附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原

则