吡啶类农药研究趋势及新发现的含吡啶环的天然活性物质

8PES TICIDES 　Vol 141　No 17　(2002)

吡啶类农药研究趋势及新发现的含吡啶环的天然活性物质

赵卫光　王建国　袁德凯　罗铁军　李正名

(南开大学元素有机化学研究所, 天津300071)

摘　要　依据吡啶类农药的结构分类介绍了各类含吡啶环类农药的研究进展, 简要介绍了近两年来在天然产物中新发现的生物活性物质, 并提出创制含吡啶类农药的一些新的思路。关键词　吡啶类农药　生物活性　天然活性物质

　　由于现代农业和环境保护对新农药品种性能要求日益提高, 农药开发的成功率愈来愈低。而杂环化合物具备结构变化多和具有广泛的生物活性特点使得杂环类植物保护剂开发潜力巨大, 因此受到各国化学公司的重视, 近年来开发杂环农药占了很大比重。吡啶在有机合成中是一个十分古老而重要的杂环, 末。的敌草快

〔1〕

N

MeO

i ProO

Cl

CMe 3

　稗草畏

Me S 1S 　NH 2

Et 。吡啶是苯环的生物等排体, 与苯环有着相似的结构和性质, 当用吡啶环取代苯环时, 由于吡啶环有较好的内吸性, 常常可以在明显提高生物活性的同时大幅度降低毒性。因而进入九十年代后吡啶类农药有了长足的发展, 已经渗透到了农药的各个应用分支和结构类型中。在这里我们根据这些含吡啶环农药的结构特点对吡啶类植物保护剂的研究进展作一下介绍, 并对吡啶类植物保护剂创制思路作一些探索。1　多取代吡啶类

在非胺基取代的多取代吡啶类农药中, 如早期的

绿草定是将使它隆中的氨基去掉, 并将其中的氟换成氯原子。1985年, 科学家又发现了3,5-二硫代羧酸酯基吡啶———氟硫草定。近年孟山都和罗姆-哈斯公司又推出了除草剂噻草啶(thiazopyr ) 。

CH 3CF 3

2CHMe 2

COSCH 3

N

2CHMe 2

2CH 3CHF 2

　　

CHF 2

CF 3

氟硫草定　　　　　　　噻草啶

2　芳氧基吡啶类

多取代吡啶类最早出现在六十年代, 如1963年开发的毒莠定〔2〕, 它在吡啶环的4位上含有一个氨基, 据此我们可以将这类农药细分成两类:氨基取代吡啶类和非氨基取代吡啶类。

在氨基吡啶中除了上面提到的毒莠定外, 还有使它隆等, 它们的特点是在吡啶环上同时还含有一个羧酸基。当氨基吡啶上的氨基被酯基取代时, 它们中多数具有除草活性, 部分具有杀菌活性。1988年日本曹达公司开发了除草剂TSH -888

〔3〕

二苯醚类除草剂是一个历史十分悠久的农药品

种, 近年来, 与二苯醚类似的芳氧基吡啶类农药的兴起则是因为磺酰脲的兴起。人们在研究超高效除草剂———嘧啶磺隆的作用机制时, 发现嘧啶磺隆在植物体内可以降解成N -吡啶基嘧啶胺类衍生物A 。人们据此合成了一系列芳香取代的吡啶胺类化合物, 发现CG A -244126具有良好的除草活性。此外也有类似结构的杀菌活性的化合物报道, 如氟啶胺。

3

3

H

2

2

OCH 3

3

CF 3

。而

　　Tosoh 公司和宇都宫大学将氨基甲酸酯中的羰基氧

换成硫, 开发出稗草畏。1999年,Bretschneider 等人将二苯醚引入此类化合物中, 得到了化合物1〔4〕, 在0. 0008%浓度下, 对S podoptera exigua 有100%的

CON H 2

A 　　　　　　　　　　　CG A244126

Cl

CF 3　氟啶胺

防效。当氨基上的取代基是芳基时也有一些很好的品种, 我们将在下一节作介绍。

　　　　CF 3

Cl

NO 2

第41卷第7农药　

期(2002)

9

人们根据生物等排原理, 用硫和氧取代氨基, 发

现了许多具有良好除草活性的化合物。在九十年代初分别发现了如下两个具有优异除草活性的化合物。

F 3NO 2　

2Ph

OMe

2　　　　　　　　　　　　　　3

当芳氧基吡啶中引入其它官能团后, 通常也具

有良好的生物活性。如九十年代开发的吡氟草胺在芳氧基的邻位引入了酰胺基。吡氟草胺有很高的除草活性和很广的除草谱, 并对一些对绿麦隆和异丙隆有抗性的杂草也有防效。

而美国氰胺公司则将苯氧基取代在吡啶环的不同位置, 开发了氟吡酰草胺

5〕

(picolinofen ) 〔。

F 3F

的芳氧基吡啶类化合物, 人们的研究较少, 因此将芳

基吡啶上取代其它官能团或将芳氧基吡啶作为活性基团引入到其它结构类型的农药品种中可能会发现新的类型的农药品种, 应该引起农药工作者的重视。特别值得注意的是近年来公布的一些二嘧啶氧基苯

6〕

甲酸和嘧啶巯基苯甲酸类化合物〔的用量都在每

公顷几十克左右, 如日本组合公司的双草醚、韩国的嘧啶肟草醚和日本组合公司的嘧草硫醚。此类农药和芳氧基吡啶极为类似, 对开发吡啶类除草剂有很好的参考价值。

在芳氧类化合物中插入一个碳原子也是一种很好的开发新农药的方法, 如新近开发甲氧丙烯酸酯

7〕

类的picoxystrobin 〔。

　picoxystrobin

OCH 3

3

　CF 3

3　芳基吡啶类

氟吡酰草胺　

当苯环对位有α-氧代丙酸酯取代时, 即芳氧

苯氧基丙酸酯类农药。1972年德国赫司特公司开发了禾草灵。转年, 日本石原产业公司用吡啶环取代了2,4-二氯苯, 最终开发成功了吡氟氯草灵和吡氟禾草灵。近年来诺华公司则将酯基水解开发了horizon , 而罗姆哈斯公司则彻底将酯基替换掉, 开发了isoxapyrifop 类似物。

当我们去掉上面一类农药中的氧桥时, 我们就得到了另一类农药品种———芳基吡啶类。进入九十年代以来, 苯基吡啶类的研究逐渐增多, 到目前为止虽然没有商品化的品种, 但是也有一些活性不错的

8〕

化合物〔进入开发阶段, 如化合物4, 苗后施用量为63g/hm 2时, 可很好的控制小麦田中的多种杂草。

由于近年来杂环类化合物的兴起, 对杂环基吡啶的研究日益受到人们的重视。其实最早使用的吡啶类农药, 联吡啶盐类化合物也可以归入芳基吡啶类中。到目前为止, 敌草快和百草枯〔3〕仍在使用。

嘧啶环由于其在生物体广泛的生物活性, 是近年来最先被引入此类农药中的杂环, 如1992年日本报道了化合物5具有杀稻梨孢活性〔9〕。

2CH 2Ph

　Me

Me

SMe

而当苯环对位取代基换成苯甲酰脲时, 其生物活性则与前面提到的乙酯类化合物完全不同。此类化合物其实也是苯甲酰脲类农药, 是很好的几丁质抑制剂, 具有极好的杀虫活性, 如定虫隆。

从上面的论述我们可以看出芳氧基吡啶类化合物有很好的生物活性, 当苯环上有不同的取代基团取代时常有不同的变化, 然而对于其它官能团取代

4　　　　　　　　　　　　　5

然而目前研究最多的还是五元杂环取代的吡啶

类化合物。近年来有大量文献报道此类化合物, 如吡唑基吡啶类化合物6、7, 前者主要用于大豆田除草, 后者主要用于水稻田除草。1998年, Tiebes 等人发现1,2,4- 二唑环取代的吡啶8也有很好的

10〕

生物活性〔, 在300mg/kg 浓度下对A phis f abae

10PES TICIDES 　Vol 141　No 17　(2002)

的抑制率为90%～100%。

HCH 2N 2F 3C

i -Pro

N

F 3C

3

Cl

NO Cl

6　　　　　　　　　　　　8

CH 23

CF 3

　

N

　　南开大学杨华铮教授在研究中发现氰基丙烯酸

酯类化合物15是很好的光合作用抑制剂。而南开大学的黄润秋教授以新烟碱类杀虫剂为先导, 将吡啶基引入氰基甲酸酯结构中, 发现所合成的化合物16具有良好的除草活性。

R 1Y

COXR

　7

　Cl

CN

CH 2MeS

CO 2R CN

咪唑啉酮类是一类较新型的除草剂, 将其与吡啶环连接已经有了三个商品化品种, 他们分别是灭

草烟、咪草烟和甲氧咪草烟〔11〕。其它咪唑环, 如苯并咪唑代替咪唑啉酮与吡啶相连的化合物9也有较好的除草活性〔12〕。

HN

R 1

COOH Me CHMe 2O

X =H 　灭草烟X =Et 　咪草烟　

X =MeOCH 2　甲氧咪草烟

15　　　　　　　　　　　　　　16

此外, 将吡啶环引入磺酰脲是开发含吡啶类农

药最成功的例子。在1989年吡啶环第一次引入磺酰脲后短短三、四年的时间里就有几个产品商品化, 、烟嘧磺隆和。这里。　9

R

天然生物活性物质是生物在各种生命活动过程中产生的化学物质, 从天然物质中开发农药有着悠久的历史。在人们日益重视环境保护的今天, 由于天然活性物质活性高、易于降解、环境友好, 所以也日益引起人们的重视。然而生物农药也有着自身难以克服的缺点, 如结构复杂、不稳定、价格较贵等缺点, 许多活性很好的天然活性物质因为种种原因根本无法商品化。然而天然活性物质却为合成农药提供了绝好的先导化合物模型。因此作为一个农药工作者也应时刻注意新发现的天然活性物质, 特别是一些结构相对较简单的活性物质, 以便为自己的工作开辟新的思路。下面我们将介绍几个近年来新发现的天然活性物质。

2000年,Hirano 等人报道了一系列有强烈细胞毒素活性的双吡啶环生物碱pyrinodemins B ,C ,and D I [X =(CH 2) 13, (Z ) -(CH 2) 3CH ∶CH (CH 2) 8, (CH 2) 12], 文中还报道它们具有很好的杀菌活性〔14〕。

NO 2

H

H N

H 在此类化合物中还有许多具有很好生物活性的杂环没有被涉及到, 有很大的开发潜力。4　新烟碱类

结构通式如下10的烟碱类化合物是八十年代

13〕

后期发现的一类新型的杀虫剂〔。此类农药具有高效、低毒、杀虫谱广的特点, 很快成为杀虫剂研究的热点。现在已经有多个新烟碱类化合物商品化如

14〕15〕

吡虫啉11、噻虫啉12〔7〕、13〔、14〔等。

1

R

CH 2Y R 2　　

Cl

NO 2

　　　10　　　　　　　　　　　　11

CH Cl

CN

　　

Cl

COCH 3

N

12　　　　　　　　　　13

CH Cl

CN

14NHCH 3　

同年, Fujimoto 从Hi ppocratea excelsa 中分离出一种倍半萜烯吡啶生物碱, 它在100mg/kg 下对

N ilaparvata l ugens 有100%的抑制活性, 现已作为

15〕

农用杀虫剂申请专利保护〔。

第41卷第7农药　

期(2002)

11

物活性物质。1、设计合成全新的多取代吡啶化合物, 这有可能发现全新结构的活性物质。2、在现有农药品种中选取有活性的吡啶环引入不同结构的农药类型中去, 特别是近年来新发现的结构, 可能会有意想不到的发现。3、将有开发潜力的先导化合物吡啶环上的官能团的位置进行互换。4、类似的也可以用吡啶环代替一些已有品种或高活性化合物中的环状结构。5、重视新发现的含吡啶环的天然产物, 进

在这一年日本人还从Xestospongia 和A m 2

phi medon 属的海绵中发现了七个新的3-烷基吡啶

行结构改造。

参考文献

〔1〕　见里朝正著, 王怡霖译. 无公害农药. 农业出版社,1982〔2〕　南开大学元素有机化学研究所编译. 国外农药进展. 1976〔3〕　Morinaka ,H. et al. . J P 6308305〔4〕　, T. et . ,1999; CA ,130,352189〔5. :15〔7　. ,2001,1:1

8〕　Akihiko Y anagi ,et al. . EP 463492,1992〔9〕　J unichi Watanabe ,et al. . J P 9201192,1992〔10〕　Tiebes ,J. et al. . WO 9857969,1998〔11〕　任雪玲, 陈彬. 世界农药,2000,22(5) :29〔12〕　Cramp M. C. et al. . EP 509717,1992

类生物碱Hachijodines A -G μg/ml 。～2. 3

〔16〕

。这些生物碱对鼠类

P388白血病细胞有较好的抑制作用, 其IC 50值为1. 0

同年美国人也从北太平洋海绵Cribochalina sp. bochalines A 和B , 其R 和S 2. 物化学工作者的注意。

2CH 29

CH 2NHOMe

〔17〕

。

, , 应特别引起药

〔13〕　冀人译. 农药译丛,1993,15(3) :38

〔14〕　Hirano , K. Chem. Pharm. Bull. ,2000,48(7) :974～977〔15〕　Fujimoto , Y. et al. . J P 2000256111,2000

〔16〕　Tsukamoto ,S. et al. . J. Nat. Prod. ,2000,63(5) :682～684〔17〕　Nicholas , G. M. et al. . Tetrahedron ,2000,56(19) :2921～2927〔18〕　K itamura ,A. et al. . Tetrahedron ,1999,55(9) :2487～2492

R =H ,Hachijodine A R =CH 3,cribochalines A

最后介绍一系列新发现的从海绵Echinoclathria

sp. 中分离到的芳基吡啶类天然活性物质Echin 2

oclathrines A -C , 这种物质对淋巴细胞有一定的免

The R esearch T rend of Pyridine Pesticides and R e 2cently Found N atural Active Products Containing Pyridine Rings

Zhao Weiguang et al.

(Elemento Organic Chemistry Institute , Nankai University , Tianjin , 300071)

疫抑制力活性〔18〕。此类化合物结构也很简单, 也应

引起化学工作者的充分重视。

NH

CO CH 2χ8CH 3

Abstract :This article introduces the research advances of pesticides con 2taining pyridine rings according to their structural kinds ,gives a brief in 2troduction of biological active compounds which have been found in natu 2ral products in recent two years and puts forward some new ideas on how to design the pesticides that have pyridine rings.

K ey w ords :pyridine pesticides ,biological activity ,natural active products.

Me 　　Echinoclathrines A

以上介绍的几种天然活性物质无一例外的是从海绵中分离得到的, 我国是一个海洋资源十分丰富的国家, 现在我们对于海洋生物的认识还很少, 作为化学工作者应该充分利用这一丰富的资源。6　结束语

收稿日期:200113

111

由于吡啶环具有非常广泛的生物活性, 在除草、杀菌、杀虫等方面均有非常成功的例子。往往同样的吡啶环取代不同的基团, 就有完全不同的生物活性。因而我们认为可以从以下几个方面考虑合成新的生