血液动力学因素对动脉粥样硬化形成的影响

248

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中国老年学杂志2009年1月第29卷

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2007-07-20收稿 2008-04-09修回

(编辑 袁左鸣)

血液动力学因素对动脉粥样硬化形成的影响

李亚维 刘宏鸣 陆瑾莉 (解放军第四五五医院心内科, 上海 200052)

关键词 血液动力学; 动脉粥样硬化(AS)

中图分类号 R541 4 文献标识码 A 文章编号 1005-9202(2009) 02-0248-04

最近国内外学者研究表明, 作用于血管壁的血液动力学因素如血压、切应力或周向应力, 作为血管壁的一种重要胞外信号, 是血管结构与功能变化的一种重要调节因素。血液动力学发生改变, 血管内皮细胞通过跨膜蛋白、信号转导和基因表达等将力学信息传递到细胞内, 再经过效应分子将转导信号最终作用于相应的血管, 从而参与动脉粥样硬化(A S) 的形成过程。本文旨在评述关于血液动力学对动脉粥样硬化形成的影响, 阐明血液动力学因素在动脉粥样硬化形成过程中的重要作用及其作用途径。已知AS 的部位并非随机发生, 而是发生在血管分叉和拐弯等血液动力学突然发生变化的部位。K rizanac -Bengez 等人文献报道, 形成斑块的这种惊人的解剖学上的明确定位, 自然是与某种致病因素的有选择定位作用联系在一起的, 所以血液动力学异常是A S 形成的首选因素 1 。1 血液动力学的概述

血液动力学是应用流体力学理论和方法研究血液在血管中流动规律, 并探讨血液流动规律与血管生理和病理之间关系的一门边缘性学科。血液流动除了产生血压和切应力以外, 血管还承受一个与血管周向方向平行的应力即周向应力(C ir -cu m fe renti a l S tress , CS) 。D or i o t 认为A S 形成与这些应力的作用都关系密切 2 。Fung 提出应力-生长法则, 他认为生物器官不是静止的, 它以生长或再吸收的方式对其组织结构和成分进行重建, 对应力变化产生反应, 即组织生长率:m =C(s -a ) k1(b -s) k2(c -s) k3, 其中S 是应力, 余为常数, 这一现象已被越来越多学者在血管、肠、支气管等不同器官中得到证实 3, 4 。从90年代开始, 血液动力学因素与血管生长和细胞的微结构的研究逐渐成为血管生物学的热点课题。临床观察表明, 在大动脉分支部、血流分叉口、血流分流处或血管弯曲处, 这些部位血流方式

不同于血管的其他部位, 血管层流被破坏, 呈振荡的方式 5 。尸检报告证实, 在血管高切应力区和高应力梯度区, 存在大量的损伤的血管内皮细胞, 血管内皮细胞重建与血管所受应力密切相关 6 。随后的一些实验研究发现, 血管壁的切应力减低和增大、血流形态异常如非层流状态、湍流、边界层血流分离等血液动力学因素均是导致AS 形成的重要原因。R esn ick 等系统报道了血管壁细胞在血液动力学因素的刺激下, 可通过影响内皮细胞的形态和功能、影响白细胞黏附和血管平滑肌细胞的增殖和凋亡, 调节细胞外基质的合成及消除等方面, 从而影响A S 的发生、发展和病程转归 7 。2 血液动力学因素对A S 形成的影响

血液动力学对血管壁结构的影响已得到广泛的认同。虽然在体血管所处的血液动力学环境极其复杂, 但现已知体内血管主要受3种压力即血压(压应力) 、切应力和周向应力的作用。适当的应力对维持血管正常功能必不可少, 但如果应力变化超出阈值, 血管壁发生病变, A S 常发生于大血管分支或弯曲处, 该处血液动力学复杂及所造成血管壁细胞力学性质的改变可能A S 形成的重要病因。本文主要就血液动力学因素特别是血压、切应力和周向应力的变化与A S 发生的关系及其血液动力学作用途径作一介绍。

2 1 血压对A S 形成的影响 高血压时血管压力可调节内皮细胞合成和分泌内皮素1、前列环素(PG I ) 、纤溶酶原激活物2抑制因子1。van G ieson 等人体内结扎大鼠肠系膜微血管循环系统后, 血管壁压升高。5~10d 后, 管径25~30 m 的血管内膜增厚, 检测血管壁内不同表型的平滑肌细胞呈现, 分化的血管平滑肌细胞长度明显增长, 表明血管平滑肌细胞增殖活跃 8 。利用溴脱氧鸟苷掺入法检测平滑肌增殖情况, 同样发现在未分化的血管平滑肌细胞中溴标记的脱氧鸟苷含量明显增多 9 。欧洲A S 临床流行病学调查认为, 血脂紊乱和LDL 介导

第一作者:李亚维(1970-), 女, 硕士, 主治医师, 主要从事冠心病的研

究。

的氧化应激对A S 的形成起重要作用。高血压患者血管内血流厚,

李亚维等 血液动力学因素对动脉粥样硬化形成的影响 第2期 249

后易为胆固醇、脂质沉积, 又加重了AS 形成。最近动物实验发现, 在A poE 基因敲除的高胆固醇小鼠中, 血压可推进内皮功能紊乱和加速动脉斑块形成。给予降压药钙离子拮抗剂L acidip -i ne 治疗8w , 小鼠体内血脂浓度虽未发生明显改变, 但降低血压可减缓颈动脉增厚和内膜斑块形成, 抑制A S 的进程 10 。Su 等利用B 超检测186名患者颈动脉, 经多因素回归分析发现颈动脉内膜/中膜厚度比和斑块面积与患者24h 血管平均收缩压呈正比, 而且与患者的高血压患龄大小呈正相关 11 。2 2 切应力对AS 形成的影响 研究表明, 切应力是影响血管壁细胞形态、结构和功能的最重要的血液动力学因素之一。P rokop 等早期研究报道, 非波动性高血压, 即使高达400mmH g 也不会引起夹层动脉瘤, 波动性血压, 在120mmH g 时就可引起。故血流脉冲性冲击是夹层形成的必需条件之一, 而这种血流脉冲的主要作用就是切应力。血管内膜受损是AS 的始动环节。Ch i u 等采用平行平板流动腔体外培养汇合的内皮细胞模拟内膜, 内皮细胞在12dyne /cm 2(dyne 为力的单位达因) 切应力作用下呈长梭形, 细胞长轴沿切应力方向排列; 而2dyne /c m 2切应力作用下, 已定向的内皮细胞发生重排, 内皮细胞排列方向逐渐紊乱, 此外, 有学者还证实切应力降低可诱导内皮功能紊乱, 内皮细胞分泌活性保护因子减少, 而血管活性损伤因子过多 12 。白细胞黏附、渗出是A S 的早期病理改变, 其中黏附分子起着重要作用。研究表明, 切应力可调节内皮细胞黏附分子如单核细胞趋化因子-1(M CP -1) 、细胞间黏附分子-1(I CAM-1) 和血管间黏附分子-1(VCAM-1) 等的表达, 且这种调节过程呈作用大小和时间的依赖性。Y u 等利用平行平板流动腔分别观察4, 10, 20dyne /c m 2不同切应力作用下的人脐静脉内皮细胞, 发现4dyne /c m 2切应力作应下的内皮细胞表达M CP -1较20dyne /c m 2切应力作用下的内皮细胞明显增多, 内皮细胞M CP-1表达在4dyne /cm2切应力作用4h 时达到最大值, 是20dyne /c m 2作用下的3倍, 此后内皮细胞表达M CP-1减少, 6h 后各组之间无显著差异 13 。切应力对培养的内皮细胞表达黏附分子如ICAM-1、VCAM-1和E 选择素(E -selecti n ) 也具有调节作用, 实验显示层流切应力选择性地上调肿瘤坏死因子诱导内皮细胞表达ICAM-1 14 。最近R ed mond 等还发现, 将培养的人血管平滑肌细胞分别暴露静止力学或流量为26m l/mi n 、切应力为23dyne /c m 2的流体中, 利用T rans w e l 检测仪检测平滑肌细胞游走, 在23m l/mi n 流体中血管平滑肌细胞的游走速度是静止力学条件下的2~3倍 15 。G nasso 等临床研究同样表明, 人的颈总动脉有斑块的部位与无斑块的部位相比切应力明显降低, 而且血流速度和流体切应力可影响血管内径, 血管在低切应力作用下, 血管内膜增厚, 检测血管壁组织中, 发现内皮细胞下脂质明显增多 16, 17 。以上基础研究和临床试验都证实血液流动产生的切应力异常可通过血管内膜局部受损、诱导白细胞的某一特殊亚群与内皮细胞特异性部位黏附以及平滑肌细胞游走异常等机制促进AS 斑块的形成。

2 3 周向应力对A S 形成的影响 在体血管内皮细胞除受到血流产生的切应力外, 还受到血压导致的周向应力的作用。周向应力大小是流体切应力大小的105量级, 它与血管组织成分相关内皮细胞形态、结构和功能影响, 以及周向应力的信号转导的研究近年来已引起了人们的重视。A S 的周向应力学说的观点认为:高周向应力, 特别是高血压所致的局部 张应力 集中现象, 是A S 灶性分布的主要原因, 降低周向应力可防治AS 2 。W ang 等发现周向应力在动脉分支处比直管处高3~7倍, 存在 张应力集中 现象, 动物模型实验证实, 用硅胶管降低兔动脉壁的周向应力, 能显著抑制血管纤维原细胞的增殖, 并减少内皮细胞分泌细胞因子I L-6, 从而减缓AS 的斑块形成 18, 19 。在体动脉中的血流和血压不是孤立存在的, 它们之间存在着联系, 因之产生的流体切应力和周向应力不是孤立地而是协同地对内皮细胞起作用。临床事实表明, 高血压病人(通常同时具有低切应力和高周向应力) AS 的发生率比正常人明显高得多。动物试验研究结果表明, 切应力和周向应力的协同作用能引起内皮细胞的骨架形态, 细胞分泌物如血管舒张因子(NO PG I2) 和收缩因子(ET ) 的分泌量等发生改变 20 。Y a m ada 通过不同材料的硅胶膜模拟血管的不同周向应力, 验证了培养的血管内皮细胞骨架形态在不同周向应力(10%~85%) 作用下发生改变, 并测量内皮细胞的C a 2+响应证实Ca 2+信号转导是血管内皮细胞形态学变化的关键因素 21 。3 血液动力学的作用途径

血液动力学能影响血管壁细胞的形态和功能, 但血管壁细胞如何感受血压动力学因素的变化及将这种机械刺激转化为细胞内的一系列生化信号进而引发A S , 已成为近年来国内外研究的热点问题。血管内皮细胞对血液动力学信号转导的机制从概念上可分为截然不同的两种机制: 力的直接作用引起细胞表面结构(g l ycoca l yx) 和细胞骨架系统的物理位移而信号转导 胞外含激动剂(如ATP ) 的流体对流和扩散改变了细胞表面附近激动剂的局部浓度, 流动信号由激动剂-受体作用间接转导。血管内皮细胞上存有应力感受器, 现研究发现的内皮细胞感应受体包括Ca 2+、K +离子通道, GTP 藕联受体, 腺苷酸脱胺酶, 整合素、多种蛋白藕连受体和caveo lae 等。它们能感受机械应力的变化, 引起细胞内信号调节因子、酶系统水平和特异转录因子的增加, 最终引起生物学效应。

现有研究发现, 血液动力学因素作用血管内皮细胞的表面受体可通过G 蛋白藕联型受体, 引起膜脂质分解、c GM P 生成及Ca 2+的变化引发细胞内的各种磷酸化过程。G 蛋白与GTP 结合活化, 激活质膜上的磷脂酶C(PLC - ), 使质膜上4, 5二磷酸磷脂酰肌醇(IP 3) 和二酰基甘油(DG ) 两个第二信使, 胞外信号转换为胞内信号, 这一信号系统又称为 双信使系统 (doub -le m essag e syste m ) 。IP 3与Ca 2+通道结合促进肌浆网或内质网储存的Ca 2+释放。Ca 2+可作为第二信使启动多种细胞反应, 导致血管壁细胞功能改变 22 。M APK 级联是血液动力学刺激信号引起基因表达和蛋白合成的主要通路。Shyy 23 等报道, 血液流动还可诱导内皮细胞白介素 、 亚基结合, 结合后通过蛋白激酶(PK C 和/或PTK ) 将信号传至胞浆内, PTK 活化促进了RA S 和R ap -1快速活化, 促进胞浆R a-f 1向胞质膜聚集, 并由此诱导PK C 磷酸化, 通过丝氨酸磷酸化激动MA PK 激酶(M EK ) M 酶的, 或导制N F -B 的I B

250 中国老年学杂志2009年1月第29卷

9 C ristof ori P , C ri vell en ti F, C a m pagnola M, et a l Redu ced progression of

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降解, 活化的NF- B 由胞浆移位到胞核, 参与转录调节。 近来研究表明, 内皮细胞将血液动力学信号传入到核内, 调控血管炎症反应的相关基因的表达, 此作用与A S 形成密切相关 24, 25 。最近Ohura 等利用DNA 基因芯片技术检测内皮细胞DNA 发现, 将内皮细胞暴露在15dyne /c m 2的振荡流体和层流流体作用24h 后, 内皮细胞大约有3%左右的基因表达增加1倍以上, 而且在层流流体下内皮细胞中有关DNA 合成及细胞生命周期的基因表达明显降低; 多因素分析研究发现, 血流作用力在影响AS 形成过程中的基因表达, 如纤维蛋白溶酶原活化因子、纤维蛋白溶酶原激活物、内皮素-1, TGF- 和胶原蛋白 等

26

等。M alec 等利用基因技术, 在一些切应力反应基因的

启动子上游序列中确定了一种应力响应元件(SSRE ) 。如在PDGF-B 的启动子上游有一个GAGA CC 的6bp 序列, 它与切应力的诱导作用有关。当突变使这一序列发生改变时, 内皮细胞对应力的反应性下降或消失 27 。并且SS RE 与内皮细胞内DNA 特异性结合, 可使基因产物上调或下调, 这类基因包括:一氧化氮合酶, 内皮素-1, 原癌基因C -Fos C -J un , 转化生长因子- (TG F - ) 和M CP-1等 28 。

综上所述, 血液动力学因素如血压、切应力和周向应力可引起血管壁细胞结构和功能的改变, 是导致A S 的重要因素。血液动力学异常可通过内皮细胞表面受体、G 蛋白、细胞内转导信号和基因表达等多环节调节AS 的发生和发展。因此针对血液动力学作用的不同环节, 有效控制AS 将是今后研究的重点, 为有效预防和治疗心脑血管疾病提供新的思路。4 参考文献

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张明明等 tau 蛋白和退行性神经病变 第2期

26 Ohura N , Ya m a m ot o K, Ich i oka S G lobal analys i s of shear stress -respon -s i ve genes i n vascular endothelial cells J J A t heroscl er Thro m b , 2003; 10(5):304-13

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251

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2007-04-04收稿 2007-06-27修回

(编辑 张 铭)

tau 蛋白和退行性神经病变

张明明 何美霞 华海婴 (郑州大学医药科学研究院, 河南 郑州 450052)

关键词 tau 蛋白; tau 蛋白病; 过度磷酸化; 退行性神经病变

中图分类号 R742 文献标识码 A 文章编号 1005-9202(2009) 02-0251-03

1

tau 蛋白作为一个促使微管装配的微管相关蛋白, 主要分

酸化来调节。这是tau 蛋白结合微管能力的最重要机制。在正常生理状态下, 神经元tau 蛋白磷酸化处于相当低的水平。近年来研究发现, 除了磷酸化以外, tau 蛋白其他的修饰包括糖基化、泛素化、硝化和蛋白酶解 6, 7 。其他的后翻译调节也会对tau 蛋白与微管异常聚集和解离平衡有直接调节作用。2 tau 蛋白的病理性聚集

tau 蛋白为磷蛋白, 其生物活性由其磷酸化程度来调控, 过磷酸化的tau 蛋白可降低其稳定性及与微管结合的能力。在病理状态下, tau 蛋白与微管结合的平衡被破坏。在tau 蛋白病发生发展期间, tau 蛋白过磷酸化, 并从轴突微管上解离下来, 形成聚集, 异常的tau 蛋白最终沉积并聚集在神经细胞的微丝中形成NFT s 。T er w el 等 8 提出tau 蛋白的异常过度磷酸化不是导致聚集物形成的全部原因, 因为他们发现在P301L 小鼠的体细胞中, 病理性tau 蛋白构型的异常可导致功能丧失和神经退行性病变。近年来关于tau 蛋白的错折叠和原纤维的形成研究已经取得了较大进展。除N FT s 外, 小的非纤维化的tau 蛋白沉积物(前体缠结纤维丝) 形成, 这些和NFT s 不同, 不能被特定的 -折叠染色法检测到。这提示前体缠结纤维丝不含 -折叠的结构, 结构重组会在前缠结纤维丝向双螺旋细丝(pa ired he lical fil aments , P H Fs) 的转变过程中发生, 最后PHFs 自聚成N FT s 9 。3 tau 蛋白的异常化效应

除了磷酸化外, 其他一些病理事件, 包括A 介导的细胞毒性、氧化应激和炎症都有可能使异常化的tau 蛋白从微管上解离下来。例如, 氧化应激可能与tau 蛋白有害基因的共价修饰有关, 这种修饰会导致错误折叠、高度磷酸化和聚集, 进而使异常化的tau 蛋白从微管上解离下来, 同时形成聚集物。然而, 尽管这种修饰和tau 蛋白介导退行性神经病变的病理过程中有明确关联, 但它们在导致轴突丢失的级联事件中相对定位仍然不明确。例如, 相对于tau 蛋白的病理状态, 氧化应激通常被认为是逆行性事件。但最近的研究发现, 病理状态的tau 蛋白会干涉线粒体的功能进而导致氧化应激 10 。这证明尽管氧化应激导致, 但也布在神经元轴突中。自从发现tau 蛋白是组成阿尔茨海默病(AD ) 的神经原纤维缠结(neuro fi brillary tang l es , N FT s) 的双螺旋细丝(pa ired he li ca l fil am ents , PHF s) 的主要成分后, tau 蛋白即成为一个研究的热点 1 。而连锁于17号染色体上tau 蛋白基因的突变和伴随帕金森病(PD ) 的额颞叶痴呆(Chro m osome 17and their relationsh i p to frontotemporal dementi as w ith Parki n -son is m, FTDP -17) 的发现增强了tau 蛋白在认知神经病学中的重要性

2

。近年来研究发现, 除AD 外, 在PD 、FTDP-17、进行

性核上麻痹(progress i ve supranuc lear palsy , PSP ) 、皮克病(P ick s d i sease) 等20多种有痴呆症状的神经系统疾病都有tau 蛋白的异常磷酸化和基因缺陷, 统称为tau 蛋白病(tauopat h ies)

3, 4

,

均可见异常tau 蛋白聚积在细胞胞体和树突内, 形成tau 包涵体, 并出现轴突的退行性变性。这个发现为退行性神经病变的研究提供了新的角度。所以研究tau 蛋白异常导致的神经原纤维退行性病变的分子机制是探讨治疗退行性神经病变的基础。本文就tau 蛋白的生理学功能、磷酸化及其与tau 蛋白病关系进行综述。

1 tau 蛋白的生理学功能

tau 蛋白的主要功能包括两个方面:一是促进微管的形成。tau 蛋白结合的微管蛋白可作为微管组装早期的核心, 进而促进其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。二是保持微管的稳定性。在成人脑中tau 蛋白存在6种同工异构体。每个tau 蛋白的异构体都有靠近C -端的3或4个与微管结合的重复区, 其中具有4个重复区的tau 蛋白(4R tau), 比只有3个重复区的tau 蛋白(3R tau) 与微管结合能力更强 5 。

tau 蛋白微管结合能力主要是由丝氨酸-苏氨酸指导的磷

基金项目:河南省科技厅资助项目([1**********]3); 河南省卫生厅资助

项目(200702009)

1 河南省医药科学研究院药理研究室

通讯作者:何美霞(1966-), 女, 副研究员, 硕士生导师, 主要从事脑血管

病的研究。

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