感染性疾病的药物治疗

感染性疾病的药物治疗

第一节 常用抗菌药

一、抗感染药物的分类★

二、抗微生物药的作用机制 ☆

1. 阻断细胞壁的合成 如B 内酰胺类、万古、杆菌肽

2.. 阻断核糖体蛋白合成 如氨基糖苷类、四环素、氯霉素、大环内酯类 3. 损伤细胞浆膜影响通透性 如多粘菌素、两性霉素B 和制霉菌素

4. 影响叶酸代谢如磺胺类

5. 阻断RNA 、DNA 的合成 如甲硝唑、喹诺酮类、利福平、阿糖腺苷、新生霉素

三、青霉素类 天然青霉素的特点

（1）窄谱：G+球菌（如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌等，但对肠球菌的作用较差）；G+杆菌（如白喉杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、嗜血杆菌属等）；G-球菌（脑膜炎球菌和淋球菌）、致病梅毒、钩端螺旋体等。对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱。 （2）不耐酸（口服吸收少），不耐酶，产生β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其高度耐药。 （3）肾小管分泌排泄，丙磺舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄。 （4）青霉素可肌注或静脉给药，苄星青霉素仅供肌注。

（5）适应证：青霉素为治疗A 组和B 组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、炭疽、梅毒、鼠咬热等疾病的首选药物。

半合成青霉素

①耐酸：苯氧青霉素类，包括青霉素V （苯氧甲青霉素）和非奈西林（苯氧乙青霉素）。它们耐酸，口服吸收好，但不耐酶

②耐酶：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林与氟氯西林等异恶唑青霉素。（1）具有耐酸、耐酶的特点，可口服。（2）窄谱（3）该组青霉素仅应用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等严重感染。（4）组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以通过血-脑屏障。 ③广谱：（1）氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄西林）、匹氨西林等。（2）抗假单胞菌广谱青霉素：如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林（氧哌嗪青霉素）、呋苄西林、磺苄西林等。（3）氨基酸型青霉素：如阿扑西林

等。

④抗假单胞菌广谱青霉素

青霉素类药物的合理应用★

作为繁殖期杀菌剂，不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。

为避免药物引起的变态反应，用药前应常规做皮试。

青霉素类药物易降解，其降解产物可导致过敏反应，故应现用现配。 青霉素类药物在酸、碱条件下均不稳定，故应用盐水配置。

本类抗生素属于时间依赖型抗生素，使用时应注意一日多次给药。

四、头孢菌素类

与青霉素类比较其特点为：

① 化学结构相似，均有一个β内酰胺环。 ② 理化特性相似，抗菌机制相同。 ③ 抗菌谱较广，抗菌作用强。 ④ 耐青霉素酶。

⑤ 过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）。 ⑥可口服。

各代头孢菌素的特点

一代：①对G ＋菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素，对G －菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效；②对青霉素酶稳定，但对G －菌产生的β-lactamase 不稳定；③某些品种有不同程度的肾毒性。

二代：①对G ＋菌的作用不如第一代头孢菌素，而对G －菌的抗菌作用明显增强，对厌氧菌有效，但对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌可细菌作用不强；②对部分β-内酰胺酶较稳定；③肾毒性比第一代头孢菌素低。

三代：①对G ＋菌的抗菌作用不如第一、二代，而对G －杆菌的抗菌作用明显超过第一、二代，抗菌谱亦扩大：对铜绿假单胞菌、厌氧菌等有不同程度抗菌作用；对G －菌产生的β-内酰胺霉高度稳定；③对肾脏基本无毒性。 四代：①抗菌谱更广，对G+球菌的抗菌活性更强，对G －菌作用优于第三代②对大多数厌氧菌有抗菌活性；③体内活性高，对β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶) 高度稳定。

头孢菌素小结：对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代；对G-菌：第三代﹥第二代﹥第一代；肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代；对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代；第四代头孢菌素对G+菌、 G-菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定

五、头霉素类

头霉素：自链球菌获得的β-内酰胺类抗生素，有A 、B 、C 三型，C 型作用最强，抗菌谱广，对革兰阴性菌作用

较强。其化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿（仅在7 位上多一个氧甲基），但是增加了对厌氧菌的活性，以头孢命名。

头孢西丁：抗菌谱相当于第二代头孢菌素。 头孢美唑：抗菌谱相当于第二代头孢菌素。 头孢替坦：抗菌谱相当于第二代头孢菌素。 头孢米诺：抗菌谱与第三代头孢菌素相近。

合理应用头孢菌素类药物的注意事项※

1、合理选用：适用于产青霉素酶，对青霉素类药物耐药的细菌性感染的治疗。

2、防止过敏反应：它们与青霉素类药物有交叉过敏现象（10%）左右。因此，用药前应作皮试，对青霉素过敏者慎用。

3、可能引起二重感染：长期、大剂量应用头孢菌素后可能引起腹泻，应考虑伪膜性肠炎的可能，须及时停药，并给于相应的治疗。

4、注意药物相互作用。应严格掌握适应证，避免引起耐药。 5、注射溶液要现用现配。

6、严重感染可酌情增加剂量，以提高血药浓度、增强临床疗效。

六、碳青霉烯类

本品为具有碳青霉烯环的硫霉素类抗生素。

☆抗菌谱极广，抗菌活性极强。对G-、 G+菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产β-内酰胺的细菌均有抗菌作用。

应用：适用于应用第三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染。

适用于各种产酶（包括大多数产超广谱酶）的细菌引起的感染的治疗。

较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及时应用抗真菌药。 应掌握适应证，避免滥用。

常用药：1、亚胺培南，和西司他丁（肾脏脱氢肽酶I 抑制剂）以1：1组成，商品名为泰能，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-3g/d。

2、美洛培南，商品名为美平：作用基本同泰能，不良反应少。不需加西司他丁。剂量1－4g/d。

七、单环菌素类

代表药：氨曲南

1. 抗菌谱较窄，仅对需氧革兰阴性菌具有抗菌作用，对肠杆菌科和绿脓杆菌作用强，抗铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相似。

2. 对部分细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定。 3. 分子量小，抗原性弱，较少引起变态反应。

八、β-内酰胺酶抑制剂 1、克拉维酸（棒酸）

[作用机制] 本品可竞争性抑制β-内酰胺酶的活性，这种抑制作用是不可逆的，故被称为自杀性酶抑制剂。 [抗菌谱] 本品为β-内酰胺类药物，具有抗菌作用，但作用不强。其作用机制与其他β-内酰胺类抗生素

相同。

[临床应用] 克拉维酸的药代动力学特性与广谱青霉素阿莫西林和替卡西林相似，克拉维酸和这两种抗生

素联合应用可有效的防止它们被β-内酰胺酶灭活，明显的增强其抗菌活性。这类复方制剂包括：（1）由

阿莫西林和克拉维酸组成的安灭菌。（2）由替卡西林和克拉维酸组成的特美汀。

2、舒巴坦（青霉烷砜）

[作用机制]也是一种竞争性的、不可逆的、自杀性β-内酰胺酶抑制剂。

[抗菌谱]本身作为一种β-内酰胺类药物，能与一些细菌的PBP 结合，对某些革兰阴性菌有明显的抗菌活性，对某些厌氧菌（如类杆菌属）也有活性。

[临床应用]舒巴坦在人体内的药代动力学特点与氨苄西林和阿莫西林相似。临床应用的复方制剂有：（1）

由氨苄西林和舒巴坦共同组成的优立新（unasyn ）（2）由头孢哌酮和舒巴坦组成的舒普深（sulperazon ）。

3. 他唑巴坦（三唑巴坦）：是舒巴坦的衍生物。

[作用机制]本品可抑制多种β-内酰胺酶。它的作用为杀伤性抑制，酶的抑制是可逆的。与克拉维酸和舒

巴坦比较，他唑巴坦对于质粒介导的和染色体介导的β-内酰胺酶的结合力更强，对革兰阴性产酶菌的抑制更有效。

[临床应用]他唑巴坦本身的抗菌活性很弱，但是它与哌拉西林组成的复方抗生素为特治星，不仅进一步

增强了哌拉西林的抗铜绿假单胞菌的活性，还使许多临床重要的致病菌的MIC 得以降低，由耐药转为敏感。

九、氨基糖苷类★ 常用品种

庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星对铜绿假单胞菌有较强抗菌活性。 ※

氨基糖苷类主要不良反应※

耳毒性：本类药物可通过胎盘屏障，造成胎儿第Ⅷ对脑神经损害，成为先天性耳聋的重要原因。

肾毒性：

神经肌肉阻滞作用：

过敏性反应：其中链霉素过敏反应发生率较高，可引起过敏性休克。

本类药物的毒性反应与其血药浓度密切相关，因此在用药过程中宜进行血药浓度监测。

儿童、老年、孕妇避免使用

十、大环内酯类 优点：（琥乙红霉素片和环酯红霉素片除外） 1、不易被胃酸破坏，生物利用度高，血药浓度高 2、半衰期长

3、胃肠道反应少 4、对肝功能影响小

阿奇霉素抗菌谱与红霉素相仿，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的，可用于呼吸道感染的治疗。

十一、氯霉素类

常用药物为氯霉素，是广谱抑菌剂。

抗菌谱：本类药物对需氧革兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原体有抗菌作用。对革兰阴性菌的作用比对革兰阳性菌的作用强。

较严重的不良反应是：骨髓抑制、再生障碍性贫血、灰婴综合征。 ※

十二、四环素类

常用药物有：四环素、土霉素、强力霉素

适应证：支原体、衣原体、立克次体（斑疹伤寒）、布氏杆菌病 不良反应多，8岁以下儿童、孕妇、哺乳禁用

十三、林可霉素类

★克林霉素使用方法：轻中度感染0.6~1.2g/d;重度感染：1.2~2.7g/d（注射浓度

林可霉素类不良反应※

1. 胃肠道反应:长期使用会导致伪膜性肠炎(PMC)。 2. 过敏反应 3. 肝功能异常

4. 静脉滴注克林霉素可能会引起血栓性静脉炎。

5. 心血管系统症状：大剂量静脉滴注克林霉素可引起血压下降、心电图改变等心血管系统异常，所以在使用该药时宜稀释后缓慢滴注（克林霉素磷酸酯每0.6g 应至少用100ml 液体稀释，一小时内输注的药量不应超过1200 mg ）。

6. 神经肌肉的阻滞作用。克林霉素与氨基糖苷类药物合用时可出现呼吸抑制。

十四、糖肽类

主要作用于革兰阳性菌，对金黄色葡萄球菌、MRSA 、表皮葡萄球菌有较强抗菌活性。对厌氧链球菌、难辨梭状芽苞杆菌（伪膜性肠炎致病菌）、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌、草绿色链球菌、粪链球菌等有一定的抗菌作用。对多数革兰阴性菌、分支杆菌属、立克次体属、衣原体属或真菌均无效。

★适应症：

1. 适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡菌（MRSA ）或耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS ）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染。

2. 也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。临床用于由MRSA ，MRSE （耐甲氧西林表皮葡萄球菌）和肠球菌所致的败血症、肺炎、骨髓炎及心内膜炎等。

3. 去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的难辨梭菌所致假膜性肠炎患者。

不良反应：

1. 耳毒性：长期、大量使用易引起耳鸣甚至不可逆耳聋； ※

2. 肾毒性：产生肾小管损害，出现蛋白尿、血尿、少尿或氮质血症； ※ 3. 肝脏：血清转氨酶和/或血清碱性磷酸酶增高

4. 过敏：偶有皮疹、药物热、瘙痒等过敏反应以及粒细胞、血小板减少； 5. 其他：口服也可出现胃肠道反应及因长期应用而引起二重感染等。

十五、磺胺类

常用药物

1. 复方磺胺甲噁唑（SMZ+TMP) 2. 联磺甲氧苄啶（SMZ+SD+TMP）

适应证：泌尿系、呼吸道感染，伤寒

主要不良反应：皮肤过敏、肾损害：老年、肾功能减退者注意，多饮水、肝损害，造血系统损害

十六、硝基咪唑类

常用药物：甲硝唑及替硝唑

抗菌作用：抗厌氧菌、抗阿米巴原虫、杀灭滴虫 临床应用： ※ 1. 各种厌氧菌感染

2. 肠道及组织内阿米巴病 3. 阴道滴虫病

4. 治疗伪膜性肠炎首选药物

案例分析：患者，女，46岁，患三叉神经痛，长期服用卡马西平，现患牙周炎加服红霉素。7天后出现卡马西平的神经毒性反应：头晕，头痛，共济失调。请问，出现卡马西平神经毒性反应的原因是什么？你应该怎么做？

患者长期服用卡马西平，后因牙周炎自行加用肝代谢酶抑制剂-红霉素，抑制了卡马西平的代谢，使卡马西平的血清浓度升高，出现卡马西平中毒的神经毒性反应。

应当停用红霉素，可选用不影响卡马西平代谢的药物，因牙周炎主要是厌氧菌引起的感染，可用甲硝唑代替红霉素治疗。

如患者因肝功能障碍或无法耐受甲硝唑的不良反应而不能使用甲硝唑，只能用红霉素时，应注意些什么？ 同时应用卡马西平和红霉素，需密切观察，必要时卡马西平应减量。

十七、喹诺酮类

喹诺酮类抗菌谱※

主要作用于革兰阴性菌、对革兰阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分枝杆菌也有效。

第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。如萘啶酸。 第二代喹诺酮类，抗菌谱扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。如吡哌酸。

第三代喹诺酮，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对革兰阴性菌的抗菌作用进一步加强。如诺氟

沙星、环丙沙星、左氧氟沙星。

第四代喹诺酮，保持原有的抗革兰阴性菌的活性，对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆

菌的作用增强，对非典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分支杆菌的作用增强。如莫西沙星。

喹诺酮类不良反应※

胃肠道反应：是喹诺酮类药物治疗中常出现的不良反应之一，多在口服时发生，静脉给药也时有发生，

这种反应往往与剂量有关。 中枢反应：由于喹诺酮类药物能抑制脑内抑制性递质γ-氨基丁酸与受体的结合，使中枢神经系统兴奋性

升高。主要表现为头疼、失眠、焦虑等，严重的可出现幻觉、痉挛、惊厥和癫痫。特别有既往癫痫史者

更易诱发。

软骨毒性 影响软骨发育：药物显示对未成熟关节软骨(骺关节复合物) 的毒性，而成年软骨关节无相应的

反应 ，孕妇、未成年人不可使用。 皮肤过敏反应及光敏反应：皮肤过敏反应(包括红斑、瘙痒、风疹和皮疹) 的发生率较低，主要表现为皮

疹、发热发红、瘙痒、脱屑，严重者可有重型药疹，过敏性休克。药物引起的光敏反应包括光毒性反应和光变态反应。暴露在太阳下的皮肤区域，临床表现范围从中度的红斑到大疱疹，严重者可引起皮肤脱落糜烂。光毒性最强的喹诺酮类药物可引起严重的组织损伤

关节损害与跟腱炎：关节疼痛、僵硬、关节肿胀等关节病变，跟腱炎。

肾毒性：泌尿系统肾毒性反应少见，肾脏损害表现为尿素氮和血清肌酐值升高；大剂量应用可出现结晶尿，蛋白尿，血尿，血清肌酐和尿素氮增高等, 严重时出现水肿及间质性肾炎, 甚至继发肾衰。

肝脏毒性：肝功能生化指标升高，血清转氨酶和碱性磷酸酶升高, 停药后可逆转，也可见有巩膜和皮肤黄染，偶见有肝炎、胆汁滞留或肝衰竭因此不能长期服用FQNS 药物，否则会引起肝脏损。 心脏毒性：QT 间期延长。

干扰糖代谢：糖尿病患者使用时应注意。

喹诺酮类使用的注意事项※

1、避免使用

3、肾功能不全时减量使用，老年人肾功能下降。

4、注意少数严重不良反应的发生。如抽搐、精神异常、肌腱断裂、室性心律失常、光毒性 5、喹诺酮类药物对血管的刺激性大，应缓慢静脉滴注。

案例分析：

患者，男，56岁。因“慢性支气管炎急性发作”于6月20日使用莫西沙星（拜复乐）0.4g ，q.d. ，iv.gtt ，

静脉滴注后沿注射侧血管出现红肿、瘙痒等症状。请问，引起此症状的可能原因是什么？

经询问，得知护士将0.4g 莫西沙星在30分钟滴完，该患者的血管红肿、瘙痒等症状是由于莫西沙星给药速度过快对血管刺激造成的。提醒护士使用喹诺酮类药物时，滴注速度必须要慢，一般需要1小时以上。

第二节 药动学/药效学（PK/PD）定义及其相关参数

药动学（Pharmacokinetics ，PK ）定义：是机体对药物的作药动学参数，即药物体内过程。包括A.D.M.E 。它决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 ※主要包括Cmax 、Tmax 、 AUC 、 Vd 、CL 及t 1/2等

药效学（Pharmacodynemics ，PD ）定义：药物对机体的作用，着重于研究剂量与药理效应作用关系，也就是研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。

※抗菌药物的药效学参数：主要包括MIC 、MBC 、 PAE 、 PALE 等。

最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC) ：是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度，是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数。MIC 越低说明该药物对相应的病原菌的作用越强 。 ※

MIC90（MIC50）：是指在一批实验中能抑制90％(或50％) 受试菌所需MIC 。

最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC) ：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%（或在试验中杀灭活菌总数减少99％或99.9％以上）的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。

抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE) 指抗生素与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然持续受到抑制的效应。PAE 的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短。 ※

几类抗菌药物PK/PD特性与给药方案※

β-内酰胺类的特点与给药方案

• 时间依赖性抗生素，PK/PD参数为T>MIC 。

• 到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 • 多无PAE ，浓度降至

• 对临床常见细菌感染T>MIC期望值应为＞40％～50％τ。青霉素类>50%,头孢菌素>60%-70%。（碳青霉

烯类>40%） • β-内酰胺类t 1/2较短，通常≤2小时。

• 临床上宜采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，尽可能缩短给药间隔，需要时亦可适当增加剂量，以

达到最佳疗效。 • 头孢曲松半衰期为8小时，12-24h 给药1次（说明书中为Qd ）就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效，

增加给药次数并不增加疗效。

大环内酯类的特点与给药方案

• 基本属于时间依赖性，差异较大，难以用一类参数描述。

• 红霉素与β-内酰胺类相似，PK/PD参数为T>MIC，T>MIC期望值为40%～50％，临床经验用药应每日

多次给药。 • 阿奇霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它能蓄积于巨噬细胞，具有从细胞缓慢外排的特点，其作用持久。

此外，阿奇霉素半衰期较长，为48-72小时。其PK/PD参数为AUC0-24/MIC，期望值应>30，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。

氨基糖苷类特点与给药方案

• 浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强。

• 具有PAE 及FEE （first exposure effect，首次接触/暴露效应） ，临床药效的关键因素是Cmax 与MIC 的

比值， PK/PD评价参数为Cmax/MIC，对常见细菌的期望值应>8 ～12。

（ PAE:具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，PAE 延长；FEE ：细菌首次接触本

类药物时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低）

• 临床用药建议在日剂量不变的情况下，每日单次给药/1-2次（氨基糖苷类一日多次给药优于一日单次给

药），以获得较1日多次给药更大的Cmax 。肠球菌心内膜炎

• 耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，而一日多次或持续静脉

滴注时，尽管Cmax 相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。

氟喹诺酮类的特点与给药方案

• 浓度依赖性抗菌药物，PAE 较长。

• PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 与Cmax/MIC 。

• AUC0-24/MIC 期望值应> 100～125 ， Cmax/MIC一般要求> 8-10。 • 不良反应具有浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。

• 临床给药间隔时间可参考Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC、 t 1/2 、PAE ，多数为日剂量1～2次给药。

案例分析：

患者，男，68岁，因脑外伤在当地医院做了脑血肿清除术。术后第三天并发吸入性肺炎。痰培养显示为

铜绿假单胞菌感染，药敏试验显示对阿米卡星和头孢哌酮-舒巴坦敏感。当地医院呼吸科医师会诊建议阿

米卡星0.2g ，b.i.d. ，iv.gtt ；头孢哌酮-舒巴坦1.5g ，b.i.d. ，iv.gtt 。用药三天后，患者仍高烧不退。请问，你下一步该怎么做？

阿米卡星为浓度依赖性抗菌药物，在一定范围内浓度越高，抗菌作用越强。头孢哌酮-舒巴坦为时间依赖性抗菌药物，一天多次给药次才能达到最佳效果。请药师参加会诊。药师建议：阿米卡星改为0.4g ，q.d. ，iv.gtt ；舒巴哌酮改为1.5g ，q8h ，iv.gtt 。3天后，患者体温由39℃降为37℃。

第三节 抗感染药物的治疗原则

抗菌药物使用的现状

2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin ）结果

抗菌药物临床应用指导原则（2004）

卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 （卫办医政发〔2009〕38号 ）

耐药性产生的机制※

1、产生灭活酶

水解酶：如β-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的β-内酰胺环打开使药物失效； 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。 2、改变药物作用的靶位

① 耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药；

② 生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，甲氧西林耐药金葡菌对β- 内酰胺类抗生素产生的耐药。 3、 降低细胞膜的通透性

细菌外膜结构改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；如细菌对β-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素等的耐药机制。

4、主动转运泵作用

有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。 5、细菌改变代谢途径

如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA ），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。

抗菌药物治疗性应用的基本原则※

一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物 敏感试验结果选用抗菌药物

1、经验性治疗：危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础

疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗

2、获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案

三、按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选药

四、制订治疗方案基于患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点

在制订治疗方案时应遵循的原则

给药方案包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。

青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外) 。

给药途径※

1. 轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。

2. 重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；

3. 病情好转能口服时应及早转为口服给药。序贯疗法

4. 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：

治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物。

5．抗菌药物的局部应用只限于少数情况，如：

A. 全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时，可加用局部给药作为辅助治疗。此情况见于：

a. 治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药；

b. 包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物;

c. 眼科感染的局部用药等。

B. 某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用抗菌

药物局部应用或外用

C. 局部用药的选择：

a. 应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。

b. 局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂。

c. 青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用。

d. 氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳

疗程： ※

1. 抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。

2. 但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发

抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况联合用药。 ※

1. 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。

2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。

3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。

4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。

5. 联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B 与氟胞嘧啶联合。

6. 联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。

抗菌药的分类

I 繁殖期杀菌药： 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类

II 静止期杀菌药： 氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类

III 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类

IV 慢效抑菌药： 磺胺类

如何正确的联合用药

I + II 协同 I + III 拮抗

I + IV 无关或相加 II + III 相加或协同

II + IV 无关或相加 III + IV 相加

① 协同作用（增强）：1 + 2 > 3

② 相加作用： 1 + 2 = 3

③ 无关作用： 1 + 2 = 2

④ 拮抗作用： 1 + 2

案例分析：

克林霉素与阿奇霉素分别属于林可霉素、大环内酯类抗菌药物，作用机制均为作用于细菌核糖体的50s 亚基，阻碍细菌蛋白质合成，二者对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌和流感杆菌、肺炎支原体有作用。林可霉素类对核糖体的亲和力较强，与阿奇霉素同时竞争相同的靶位，产生拮抗作用，一般不主张联合应用。

抗菌药物预防性应用的基本原则

外科手术预防用药目的： ※

预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。

患者，女，57岁。诊断：肺部感染。处方：0.9%氯化钠250ml+克林霉素0.6g ， b.i.d. ，iv.gtt ，同时口服阿奇霉素0.5g ，q.d. 。请问，本病例联合用药是否合理？

外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。 ※

1. 清洁手术：手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等

人体与外界相通的器官。手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅在下列情况时可考虑预防用药：

（1）手术范围大、时间长、污染机会增加；

（2）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；

（3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；

（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。

2. 清洁-污染手术：

（1）上、下呼吸道

（2）上、下消化道

（3）泌尿生殖道手术

（4）或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术

（5）开放性骨折或创伤手术

由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。 3. 污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的

手术。此类手术需预防用抗菌药物。

注意：术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。

4. 外科预防用抗菌药物的选择：选择抗菌药物时要根据手术种类的常见病原菌、切口类别、病人有无易

感因素综合考虑。

（1）心血管、头颈、胸腹壁、四肢软组织手术和矫形手术，主要感染的病原菌是葡萄球菌，一般首选第

一、二代头孢菌素如头孢唑啉、头孢拉定。

（2）进入腹腔、盆腔空腔脏器的手术，主要感染病原菌是革兰阴性杆菌，则多使用第二、三代头孢菌素 如头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟。 （3）下消化道手术、某些妇产科手术及经口咽部黏膜的头颈手术易有厌氧菌感染，需要同时覆盖肠道杆

菌及厌氧菌。一般是在第二、三代头孢菌素基础上加用针对厌氧菌的甲硝唑，或用同时具有抗厌氧菌活性的哌拉西林。

（4） 肝、胆系统手术，可用能在肝、胆组织和胆汁中形成高浓度的头孢曲松或头孢哌酮。

注：

1. Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。

2. Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g ；头孢拉定 1-2g ；头孢呋辛 1.5g ；头孢曲松 1-2g ；甲硝唑 0.5g 。

3. 对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。

4. 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。

5. 万古霉素一般不作预防用药，除非有特殊适应证，例如已证明有MRSA 所致的SSI 流行时。

6. 喹诺酮类在国内的滥用造成革兰阴性杆菌耐药率增高，一般不宜用作预防，除非药物敏感试验证明有效。

7. 国外不主张把具有耳、肾毒性的氨基糖苷类作为预防药物。但因其廉价易得，在我国耐药情况不严重的基层医院，在密切监控防止不良反应的情况下，氨基糖苷类抗菌药物（庆大霉素、阿米卡星）仍有实用价值。

8. 病人对青霉素过敏不宜使用头孢菌素时，针对葡萄球菌、链球菌可用克林霉素，针对革兰阴性杆菌可用氨曲南或二者联合用药。

9. 不同地区和医院SSI 病原菌的分布及耐药状况存在差异，选择预防药物时应充分考虑各自的特点。

外科预防用抗菌药物的给药方法： ※

（1）清洁手术，在术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中的药物浓度，足以杀灭手术过程中入侵切口细菌。

（2）手术时间较短(

（3）如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500 ml)，可手术中给予第2剂。

（4）抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。

（5） 接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。

（6）污染手术可依据患者情况酌量延长。

（7）对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。

预防性抗菌药的给药途径※

（1）静脉给药是预防性应用抗菌药的最佳途径，包括快速静脉注射和静脉滴注。后者适用于禁忌快速静脉注射的药物（如氟喹诺酮类药物），以免发生不良反应。

（2）肌肉注射由于吸收不稳定，应尽量避免使用。

（3）口服给药也较少用。但是，在某些结肠、直肠手术时，术前一天口服新霉素和甲硝唑，同时在术前进行肠道清洁准备，可减少切开结肠前肠腔内细菌的数量。

预防性应用抗菌药物的常见错误※

（1）用药时间不恰当：①用药过早（如术前1天或术前大于2小时），会导致术中药物浓度不足；②用药过晚：正确的预防性应用抗生素应在细菌污染发生定植或感染前使用，如术后才开始应用，则预防感染的效果大大减低；

（2）对预防性应用抗生素的适应证掌握不清，不了解不同手术部位致病菌的特点，导致不能及时有效的用药和药物选择错误；

（3）不了解本地区或本院内检出细菌的特点及耐药性，不能正确的选择敏感的抗生素；

（4）可以选用一、二代头孢的情况下轻易的选用了三代头孢。三代头孢不但效果并不好于前者，费用较高，而且它们能促进耐药菌株的产生；

（5）预防性应用抗生素的时间过长，一般术前单剂量用药或术中追加一次已足够，不必要的长期预防会增加毒副反应，引起肠道菌群失调，以至二重感染，还会增加病人的经济负担和延长住院时间

（6）当感染已发生时，未及时由预防转为治疗性应用抗生素而延误了病情的治疗。

案例分析★

药物选择错误。按卫生部38号文件要求，骨科手术预防用药应选择第一、二代头孢菌素或头孢曲松，故该病例属于选药错误。

手术预防用药时间过长。I 类切口手术，预防用药时间不应超过24小时。

普外科，男，68岁，行胃癌根治术。术前1天给予头孢呋辛1.5g ,ivgtt,Bid 。手术当天术前30分钟给予

头孢呋辛1.5g ,ivgtt ，术后返病房，又给予头孢呋辛1.5g ,ivgtt ，术后第4天停药。请问，预防用药是否合理？

术前给药错误，手术预防用药时间过长。本例手术为II 类切口手术，是预防用抗菌药物的指征。但提前1天就开始预防用药，没有意义。另外，在无特殊情况时，II 类切口手术预防用药不应超过48小时

哺乳期患者抗菌药物的应用※

⏹ 无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应，如

氨基糖苷类抗生素可导致乳儿听力减退

氯霉素可致乳儿骨髓抑制 磺胺甲噁唑等可致核黄疸、溶血性贫血 四环素类可致乳齿黄染 青霉素类可致过敏反应等。 血管外科，男，54岁，行大隐静脉高位结扎剥脱术。术前及术后预防性使用头孢西丁，2g ，ivgtt ，Bid ，术后4日停药。请问，预防用药是否合理？ 骨科，女，48岁，左胫骨骨折，行左胫骨内固定术。手术预防性应用硫酸依替米星氯化钠注射液100ml ivgtt qd 。请问，预防用药是否合理？

⏹ 因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。 ⏹ 哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。