卵巢早衰的研究现状_李静
·1172·
2010376卵巢早衰的研究现状
李
静，王建红
（广东药学院，广东广州510006）
要：由于近年来卵巢早衰在临床上发病率有逐年上升的趋势，而且本病的病因多且复杂，诊断和治疗都存在一从西医、中医药和中西医结合3个方面，对POF 的病因、临床诊断、定困难。目前卵巢早衰的研究已成为热点研究对象，
摘
治疗和实验动物模型建立进行了概述。
关键词：卵巢早衰；病因；临床诊断；治疗；实验动物模型
中图分类号：R711. 75
文献标识码：A
文章编号：1000－1719（2010）06－1172－04
DIAPH2、HS6ST 、点才会发生POF 。目前的研究显示，
E2F 、UNE1、XPN －PEP2、DACH2、FMR 、FOXL2、FSHR 、AIRE 、抑制素等基因与POF 发生有关，但这些
［5］
基因在POF 发生中的确切作用还不清楚。1. 1. 2
自身免疫因素自身免疫是核型正常的POF
患者的主要病因之一，大约20%的POF 是由于免疫系
Ruehsen 与Jones 首次提出卵巢自1967年Moraes-POF ）的定义———在青早衰（premature ovarian failure ，
40岁之前发生的非生理性的月经停止，伴春期之后，
［1］
有潮热、原发或继发不孕、全身和生殖器萎缩。其主要表现为卵泡刺激素（FSH ）和黄体生成素（LH ）升高
而雌激素（E ）降低。有学者根据卵巢组织学检查将POF 分为两类：①卵泡耗竭型卵巢皮质充满纤维组织或卵巢间质，卵泡极为罕见或完全缺失。②卵泡数目正常型卵泡皮质内始基卵泡数目正常但均未发育，对促性腺激素（Gn ）敏感性低。一般人群中发病率为1% 3%，在闭经者中占2% 10%，近年来临床上发病率有逐年上升的趋势
［3］
［2］
统不能识别自身卵巢组织所致，部分POF 患者血中存
在抗卵巢抗体，该类患者常合并多种自身免疫性疾病
［6］
。
中山医科大学第二附属医院的研究结果显示健康
POF 患者及自然绝经后妇女在外周血成熟育龄妇女、
T 淋巴细胞总体水平是一致的，POF 患者及自然绝经
++
CD 16，T 淋巴细胞数明显升高，CD 4+/后妇女的CD 8，
CD 8+明显降低，POF 患者出现的闭经、衰老与体内存
在的免疫异常，不仅与细胞的相对数量有关，还与其调
［7］节功能即淋巴细胞亚群失衡有关。
［8］
王一峰等研究显示POF 患者抗透明带抗体
。本病相关病因多且复杂，
诊断和治疗都存在一定困难。本文将从中医药、西医和中西医结合方面，就POF 的病因、临床诊断、治疗和实验动物模型建立作以探讨。1病因
目前POF 的确切致病机制还不太清楚，参考近年文献中的分类，本文将POF 的病因从西医和中国传统医学两个方面，分别叙述各种病因的发病机理。1. 1西医方面1. 1. 1
女性染色体X 染色体上的任何缺
如特纳综合征（Turnert 失都会引起卵巢功能衰竭，
遗传因素
（AzpAb ）明显高于正常人（P
子－α（TNF －α）和白细胞介素－2（IL －2）显著降低（P
1. 1. 3代谢异常目前已证实半乳糖血症与POF 发
增多的半乳糖可直接损害卵母细胞，其代谢产病有关，
半乳糖分子的掺入可改变物可对卵巢实质产生损害，
引起卵巢卵泡的过早耗竭。促性腺激素的生物学活性，
Guerrero 等［9］有报道半乳糖血症可导致成熟女性原发
［10］
及继发性闭经，不孕和卵巢早衰。李洁等利用不同浓度D （+）半乳糖建立卵巢早衰动物模型，发现将小鼠喂养35%半乳糖食物至70天时，体内激素水平改变，排卵功能下降以及卵巢组织发生病理改变，类似卵巢早衰患者临床改变。1. 1. 4
促性腺激素及其受体异常有些研究表明，促
LH 及其受体（FSHR 、LHR ）的传导缺性腺激素FSH 、
syn －drome ，Ts ）现代基因技术和分子细胞生成技术研
发现Xp 上的基因量变化是Ts 究Ts 显型的基因图谱，
。与POF 有关的X 染色体异常包括1条X
染色体的完全缺失，及染色体长臂（Xq ）部分缺失或的病因
异位。目前的研究发现，卵泡发育和卵巢功能决定基
最重要的卵巢功能维持区域位于Xq 因可能位于Xq ，
13－28。其中Xq 26－qter 区域命名为POF 1位点，而
Xq 13. 3－Xq 21. 1区域命名为POF 2位点。但并非所有发生在POF 1和POF 2位点的X 染色体异常均
只有破坏了POF 相关基因的X 染色体异常导致POF ，
收稿日期：2009－08－31
基金项目：国家自然科学基金资助项目（39960026）
作者简介：李静（1985－），男，陕西泾阳人，硕士研究生，主要从事中药
药理方面研究工作。
通讯作者：王建红（1963－），女，江西南昌人，教授，硕士研究生导师，主
要从事中药对人类生殖内分泌功能调控方面研究工作。
［4］
［11］
陷，突变及杂合子突变，均可引起POF 。Tong 等采用FSHR 互补DNA （cDNA ）和一些小片段的DNA 探
XX 的POF 妇女以Southern blot 、PCR 结针对21例46，
2010376合变性梯度凝胶电泳（denuture gradient gel electropho-resis ，DGGE ）FSHR 基因突变的研究，发现在含Pstl 和Hind Ⅲ酶切位点DNA 的Southern blot 中，POF 患者与对照组表现出多态性。FSHR 基因第10外显子PC R －DEEA 检测也证实在病人和对照组中存在DNA 序列多态性。
1. 1. 5酶的缺陷
17羟化酶及17，20碳链裂解酶等
甾体激素合成关键酶的缺乏，可导致性激素合成障碍
·1173·
［18］
促进卵巢、子宫的生长发育。
患者久病则情志不畅，肝气郁结，木郁克土，则加
故补肾健脾尚需辅以疏肝理气、养血柔肝。疏重脾虚，
肝则以开郁行气为主，肝体阴而用阳，肝血不足则血海血枯则经闭，故疏肝解郁需佐以养血柔肝，则肝乏源，气得舒，肝体得养，血海蓄溢有常，月经可调。卵巢早虚则无有不滞，故需同时辅以活血化衰以肾虚为主，
》“疏其血气，疲，以利气血流通，符合《内经以令和平”
［17］
之原则。2临床诊断
和性激素水平低下，并产生高促性腺激素血症，患者多表现为原发性闭经，少数患者虽有正常月经，但卵巢内出现POF 。对半乳糖－1－磷酸卵泡闭锁速度加快，
尿苷转移酶缺乏引起的半乳糖血症患者的卵巢活检发现，卵巢皮质内充满纤维结缔组织，卵泡很少，患者常
［12］常表现为原发性闭经或POF 。
1. 1. 6病毒感染卵巢有明显的抗感染能力，但儿童
POF 的诊断标准是40岁以前出现至少4个月以
上的闭经，并有2次或以上血清FSH >40U /L （两次检
［19－20］
，查间隔1个月以上），雌二醇水平
不能确诊；还可以通过盆腔超声观只是POF 的可能，
察卵巢和子宫，以及病史、妇科检查和实验室检查。总
要通过多种方法判断是否确诊。之，33. 1
治
疗
西医治疗
POF 的确切病因尚不明确。对病因明确者，应根
期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部
严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔分或全部丧失，
致卵巢功能丧失而发生炎等疾病也可引起卵巢损害，
［13］
POF 。但目前的机制还是不明。1. 1. 7
医源性因素盆腔手术：40岁之前切除一侧
或部分卵巢；造成的部分卵巢组织功能丧失可导致
POF 。过去认为切除一侧卵巢，对侧卵巢可以维持正常的内分泌功能。近年来的研究提示一侧卵巢切除以
卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH 升高，另后，
［14］
一侧卵巢POF 或较早衰退的机会增加。
放疗和化疗：放疗和化疗的目的都是为了杀死癌
据病因选择相应的治疗方法；病因不明者，及早应用性激素防治。目前常用以下治疗方法：3. 1. 1
激素替代治疗（HRT ）对POF 患者给予外源
可使子宫内膜正常发育，性类固醇激素产生人工周期，
有利于妊娠。HRT 给药方案是模拟卵巢生理周期的
雌孕激素序贯疗法。马丽对35例POF 不孕症患者采用前瞻性研究，认为HRT 可改善临床症状，有利于不
［21］
孕症治疗。但很多资料显示长期应用激素有增加子宫内膜癌、卵巢癌的危险性，增加乳腺疾病的危险性，可能导致肝肾功能异常，可能增加心血管事件的发
［22］生率。
3. 1. 2促排卵治疗对有生育要求的卵巢早衰患者，应进行促排卵治疗，包括雌、孕激素补充治疗、促性腺
细胞，以达到控制肿瘤生长的目的，但同时也会损伤到
机体的正常细胞，例如对盆腹腔进行放疗会同时杀伤卵巢细胞，烷化剂对生殖细胞有损害作用。
1. 1. 8心理因素临床上常常遇到由于强烈的情绪刺激而导致POF 的患者。情绪因素，如长期焦虑、忧郁，悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪，不但在下丘脑水平影响垂体－卵巢轴，还可能直接影响卵巢功能。精神性
其中非典型可以表闭经的Gn 水平可以有多种类型，
FSH 都偏高，现为LH ，类似绝经早期，推测可能因潜在
［15］
卵巢功能较差有关。1. 2
中国传统医学
“血枯”、“血隔”、“闭中国传统医学认为，本病属
［16］
”、“孕症”经等范畴。其病因病机比较复杂，有学者将其归纳为：①六淫时毒，浸淫胞脉，扰乱冲任；②情志郁结，气血暗耗，冲任失调；③肾气不足，肾精亏耗是本
是本病发病的重要病病发病的基本病机；④气血虚弱，
机，肾虚血亏血痰，虚实夹杂而以肾虚为主导，血虚为
：“女子七虚为本，实为标，虚多实少。《内经》云基础，
岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉
月事以时而下；……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸盛，
。《竭，地道不通，故形坏而无子也”医学正传·妇人：“月经全借肾水施化，载肾水既乏，则经血日以干科》
”涸。月经的生理活动，其主导在肾，调节在天癸，约束
［17］
在冲任，藏泻在胞宫，所以说其根在肾。罗元恺教：“补肾具有提高雌激素水平，授认为甚至兴奋下丘脑、垂体的作用，尚有促进生殖器血液循环的作用。通过丰富的血液供应，提高卵巢、子宫的新陈代谢，从而
激素释放激素类似物治疗以及促性腺激素治疗。高水
平的促性腺激素可导致自身受体量下降，故给予外源性促腺激素释放激素激动剂（GnR －a ）抑制内源性促性腺激素FSH 至绝经前水平，促使卵泡生长同步化。当停药使抑制撤除时，快速升高的FSH 水平可刺激卵
［13］
泡发育而排卵。3. 1. 3
辅助生殖
对需生育的POF 患者，目前较为
有效地解决生育问题的方法依然是激素替代治疗周期
的卵子赠送和胚胎移植。1994年中山医科大学附属第一医院报道我国第1例POF 患者经激素替代周期卵子赠送和胚胎移植获正常新生儿。该项技术已成为POF 和其他缺乏正常卵子妇女获得妊娠的首选方［23］案。3. 1. 4
对于自身免疫引起的
POF 或卵巢活检周围有淋巴细胞和浆细胞浸润者，有
［24］报道用强的松治疗，使月经恢复者。有学者研究应用激素替代加糖皮质激素治疗，结果表明其疗效优于
免疫抑制剂的治疗
单用雌、孕激素治疗组（P
基因治疗
［25］
。提示糖皮质激
基因检测家族高发人群，如果尚未
·1174·
发生早衰而发现相关基因缺陷者，建议可以采取尽快
［26］
妊娠，或者收集卵子并低温保存。3. 2
中医治疗
中药有多系统、多环节的整体调节作用，它本身不
但具有明显的调节内分泌能力，特别是能提高是激素，
［27］
卵巢中性激素受体的含量。现代医学证明，补肾中药对下丘脑—垂体—卵巢轴的各水平均有调节作用，
20103762
P
0. 01）。以上实例说明中西医结合疗法在卵巢功能早
可以经一步探讨其机制衰患者治疗中有很好的前景，
和进一步研究以推向广泛临床应用。4
实验动物模型
一个理想的动物模型至少应具备以下特点：其治病途径和过程尽可能与人类相同或相似；患病后的病理结果与人类有一致之处；其模型可用药物逆转；模型具有可重复性。还应考虑到西医疾病模型与中医证候模型的统一。其难点是：动物的心理、情绪活动要靠观察；动物没有主诉；动物的舌脉诊断困难；动物模型无论如何总有与临床不同的地方差别可建立一下几种模型：4. 1
［36］
并且能够促进卵巢、子宫的生长发育。
［28］
3. 2. 1辨证论治①肝肾阴虚型，陈秀芳用熟地20g ，淮山药20g ，炒白芍15g ，全当归15g ，山萸肉15g ，紫河车10g ，龟板10g ，淫羊藿12g ，丹参12g ，枸杞子
［29］
30g ，炒大黄6g 。②肝郁气滞型，温鸿雁用柴胡、当归、白芍、枳壳、香附、郁金、茯苓、荔枝核、川牛膝、路路通、薄荷、甘草等中药治疗本病。③痰湿阻滞型，周华桂枝10g ，陈皮10g ，半夏10g ，车前子等用茯苓30g ，10g ，白术15g ，党参15g ，菟丝子15g ，枸杞子15g ，丹参15g ，牛膝15g ，甘草6g ，治以益肾健脾、化瘀豁痰。④
［31］气滞血瘀型，姜惠中用当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、枳壳、延胡索、五灵脂、丹皮、乌药、制香附、甘草、牛［30］
。根据POF 病因的
手术型POF 动物模型给初生3天以内的
BALB /C 小鼠实施胸腺切除术后，在鼠龄24天时出现
急性卵巢炎的表现，大量的卵泡受到淋巴细胞浸润、破坏，随后出现卵巢的萎缩。同时在外周血中促性腺激雌激素水平降低，出现抗卵细胞、抗ZP 素水平增高、
［37］
抗体。4. 2
付莉等以透明带抗原
建立自身免疫性卵巢早衰模型，用合成的透明带的多肽片段（pZP3）和完全费氏佐剂（CFA ）1ʒ 1混合液于小鼠双后脚掌处进行皮下注射0. 1mL ，免疫14天后，成功建模。
4. 3化学药物及放射性POF 模型李彩霞等［39］小鼠接受环磷酰胺（CTX 120mg /kg ）和白消安（BUS 12mg /kg ）注射或接受总剂量为0. 560Co γ射线（照射率60cGy /min ，照射野20cm ˑ 20cm ，距离80cm ）放射处理后短期内即出现卵巢储备下降、卵泡闭锁；处理后30天及60天后，体内出现雌激素水平下降、排卵功能下降，动情期减少或消失，卵巢组织纤维化，子宫内膜改变等。类似卵巢早衰患者激素失调、继发闭经等临床改变，说明模型构建成功。还有分别用雷公藤多苷片灌胃法和环磷酰胺腹腔注射法制造卵巢早衰大鼠动物模型，摸索成模的最佳致病剂量和致病时间；并比较哪种药物成模最理想，研究结果证实雷公藤多苷片组致
［40］
大鼠卵巢早衰成模最理想。4. 4
代谢异常POF 模型Bandyopadhyay 等在怀孕d3的BALB /C 小鼠饲料中添加35%的半乳糖至分娩，
自身免疫性POF 模型
［38］
膝等，治以活血化瘀、理气活血、祛瘀通经、调理冲任。
3. 2. 2针灸治疗现代医学研究认为，针灸能激活脑内多巴胺系统，调整下丘脑—垂体—卵巢轴功能，使生
［32］
殖内分泌恢复正常的生理动态。杨晓虹等将60例卵巢早衰患者按1ʒ 1比例随机分为针灸组（治疗组30例），西药组（对照组30例），治疗组用针灸治疗，对照组用西药人工周期疗法，治疗6个月后观察两组临床FSH 、LH 水平的变化。结果治疗疗效并检测血清E 2、
组和对照组总有效率分别为90%与56. 67%，两组比较有非常显著性差异（P
将52例卵巢早衰患者随机分为两
治疗组采用益肾复巢汤结合西药人工周期疗法，对组，
祁慧娇等
照组用西药人工周期疗法。3个月为1个疗程，停药
FSH 、LH 水平。后观察两组临床疗效并检测血清E 2、
结果两组患者血清E 2均明显上升，与治疗前比较有显LH 与治疗前比较明著性差异（P
显下降，有显著性差异（P
［34］
著性差异（P
3个月为1个疗疗法，对照组单用西药人工周期疗法，FSH 、LH 水平。观察两组临床疗效并检测血清E 2、程，
结果两组患者血清E 2均明显上升，与治疗前比较有显LH 与治疗前比较明著性差异（P
［35］
著性差异（P
［33］
导致胎鼠体内原始生殖细胞明显减少，而发生半乳糖
［41］
血症和卵巢早衰。他们在此后的实验中发现幼鼠青春期发体内半乳糖及半乳糖－1－磷酸盐浓度增高，
育延迟，表现为高促性腺激素、低雌激素状态，卵巢组
卵巢功能下降，以此为指标建立卵巢早衰织病理损伤，
［42］
实验动物模型。
4. 5基因敲除POF 模型利用原位杂交方法可以对卵巢中GDF －9mRNA 的表达进行定位。在卵巢中从
初级单层卵泡阶段到排卵都有GDF －9mRNA 的合成。GDF －9基因敲除鼠模型，主要表现有卵巢发育不良，原始及初级卵泡尚能形成，但初级卵泡发育受阻，卵泡多在两层颗粒细胞阶段停止发育。研究发现连接蛋白37（Cx37）存在于卵母细胞和颗粒细胞的缝隙连接中。
Cx37基因敲除鼠窦前卵泡阶段以和野生型鼠相对比，
2010376及成熟囊状卵泡的卵巢皮质上无Cx37免疫染色；5周龄时卵巢组织学表现出大量大量囊状卵泡而无格雷夫
无排卵，存在大量较小滤泡；4月龄鼠无格雷夫滤泡，
［43］
的类似黄体结构。最近有学者通过基因替代载体，
CYP7B1基因编码序删除Gpr3（G 蛋白偶联受体3）、
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5结语
［44］
。
POF 作为临床上比较常见的疾病，而且发病率也
较高。目前存在的问题有：发病机制研究还不够明确，急需进一步深入研究；临床诊断也没有严格的标准，还
无论是西医还是中医都存在困有待制定；在临床治疗，
难，西医主要采取的雌激素替代疗法，长期服用其不良
反应比较大，中医的不良反应小但疗效不是很显著；没有理想的实验动物模型，特别是以中医证候理论为指导的模型。
总体来说，目前POF 的研究，在病因机理、临床诊治疗和动物模型等方面，还有很大的研究空间，这断、
特别是中就需要广大的医药工作者进一步深入研究，医药工作者更应凭借中医药的优势深入探讨，为临床治疗POF 提供新的制剂和疗法。
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