骨骼肌损伤的病理进程及治疗措施的研究进展_
118北方药学2015年第12卷第3期
骨骼肌损伤的病理进程及治疗措施的研究进展
*
中国药科大学屈伟傅继华(
南京211198)
关键词:骨骼肌损伤病理进程治疗措施研究进展中图分类号:R685.2
文献标识码:A
文章编号:1672-8351(2015)03-0118-02
如加速肌纤维退化的过腺素、胶原酶和潜在的细胞毒性化合物,
[12]
氧硝酸盐。
过去人们认为,肌原细胞只在细胞信号传导中具有很小的作用,而现代研究认为,它还可以分泌生长因子和细胞因子,有助于骨骼肌的再生和纤维化。炎症阶段各类生长因子的释放对于损伤后肌肉再生和纤维化起重要作用[2]。1.3再生:骨骼肌损伤后,受损的肌肉会尝试再生。与坏死和炎症相比,再生会发生比较延迟,大约在7d 后。主要参与再生的细胞是肌肉星状细胞,星状细胞经常无活性处于基底膜和肌纤
[13]
基底膜和肌纤维膜的破坏会激活星状细一些研究认为,维膜。
而一些人认为,胞[14]。浸润的炎症细胞因子释放的炎症细胞因子
[15]
激活了星状细胞。激活的星状细胞增殖和分化可以持续10d 。
如成肌细胞,其增殖分化卫星细胞会分化为肌源性的前体细胞,
然后融合成多核的肌小管,再到未成熟的肌小管,最终成为成熟的肌纤维。受伤部位生长因子的释放对于成肌细胞的增殖分化起到了重要作用,这些生长因子包括胰岛素生长因子1(IGF-1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF )、表皮生长因子(EGF )和肝细
[16]。胞生长因子(HGF )
本质上讲,纤维化是细胞质基质的过度增殖,开始于1.4纤维化:
2周后,4周后会加速增殖。细胞外基质中主要的细胞为成纤维细胞,主要的蛋白质是各种类型的胶原(I 和Ⅲ)、糖蛋白和蛋白聚糖。表皮生长因子、肌肉生长抑制素、中性粒细胞释放的转化生长因子-β1(TGF-β1)、巨噬细胞、肌原性前体细胞,能刺激细
[17]
胞外基质增殖以及72h 内抑制体内外骨骼肌再生。虽然纤维化只是整个过程中的部分阶段,但是研究表明,TGF-β1也是在
[18]
TGF-β1过剩受伤起始阶段到纤维化过程中的一个关键因子。
会导致慢性炎症、纤维化和细胞外基质沉积。TGF-β1可能会刺激产生细胞外基质蛋白并且抑制它的降解,也可促进肌源性前体细胞分化为成肌纤维细胞,而不是成肌细胞[19]。这些研究表明,TGF-β1在骨骼肌损坏和创伤后的纤维形成中发挥重要作用。2骨骼肌损伤的治疗
2.1使用抗氧剂防止变性和坏死:血肿导致氧自由基的形成,会导致坏死部位增大并蔓延到邻近健康的肌纤维组织。使用抗氧化剂可以减少氧自由基的形成,减少肌肉坏死。比如维生素E 、维生素
20]。C 和乙酰基半胱氨酸等,在动物实验中均取得一定的效果[18,
增强星状细胞的活性2.2使用人类重组生长因子改善肌肉愈合:
以及增加成肌细胞和其他肌原前体细胞的增殖,在再生和纤维化中具有重要作用。生长因子被认为是一种潜在的成肌细胞分裂素,包括IGF-1、bFGF 、神经生长因子、血小板源生长因子等。这些生长因子中,IGF-1最大限度地刺激星状细胞,在骨骼肌的
[21]
生长中起关键作用。
生长因子治疗可2.3基因治疗将生长因子传递到损伤骨骼肌中:
能成为一种增强肌肉再生的有效工具;然而,将生长因子送达到受伤部位仍然是个难题。直接注入损伤部位既简单又安全,采
生长因子在局部的浓度是非用直接注射,通过病毒载体传播[22]。
常重要的,因为生长因子与成肌细胞的增殖表现出剂量依赖性
非常高的生长因子浓度对于老鼠骨骼肌的增大有显著的关系,[23]
效果。
2.4通过阻断TGF-β1的过表达抗纤维化治疗:正如前面提到,TGF-β1在纤维化的起始阶段和发展阶段发挥着重要作用。因
骨骼肌损伤是运动医学中常见的损伤,发生率10%~55%[1]。
肌肉可以自发进行再生,但再生进程是缓慢虽然骨骼肌损伤后,
并不完全的,还伴随着肌纤维的形成,阻碍肌肉的再生,导致不完全的肌肉康复,形成瘢痕组织,使肌肉收缩性降低,增加二次
[2]
损伤几率,对以后的生活和运动造成严重后果。骨骼肌损伤后,在时间上一般会经历相互联系的4个阶段,即坏死、炎症、再生和纤维化。在损伤部位会形成血肿并伴随中性粒细胞浸润,巨噬细胞,T-淋巴细胞以及多种炎症细胞因子和生长因子的释放。这些释放的细胞和因子均来自炎性细胞或肌原细胞。肌纤维的再生往往伴随着纤维化,即成纤维细胞在结缔组织中增生。骨骼肌损伤后可以理解为纤维化和再生的平衡。纤维化的形成可能导致肌肉功能不能完全恢复,影响这种平衡的因素包括炎症,位于损伤部位的生长因子和细胞因子及炎性细胞和肌原细胞的相互作用。因此,骨骼肌损伤治疗的干预措施主要围绕3
4]
。目前,对骨个方面:提高再生、抑制组织纤维化和调节炎症[3,
骼肌损伤传统治疗方法主要遵循RICE 原则,即休息(rest )、冰敷(ice )、加压(compression )、患处抬高(elevation )。然而,再度损伤的概率仍达44%,并且在损伤后再损伤的风险与瘢痕组织形成的数量相关。因此,增强肌肉再生,同时抑制纤维化,减轻炎
[5,6]
症反应,可以提高肌肉功能并减少复发。本文旨在为更充分地理解骨骼肌损伤后的病理进程及目前对骨骼肌损伤的治疗措施,做进一步的分析与概述。1骨骼肌损伤的病理进程
1.1坏死/变性:骨骼肌损伤会损害骨骼肌的所有组成部分:神经、血管、电解质平衡和肌纤维的完整。肌纤维膜的破坏,导致
2+2+2+
损伤部位Ca 浓度升高,激活Ca 依赖性的蛋保内Ca 的外漏,
白酶,抑制线粒体呼吸链,导致肌纤维的坏死[7]。肌纤维收缩,形成一个缺口。骨骼肌有丰富的血管供应,许多毛细血管贯穿于肌腹中。机械创伤破坏了毛细血管,从而导致血肿形成,迅速填补了由肌纤维收缩形成的缺口。伴随着血肿,多种生长因子、细胞因子、本地肌源性细胞和渗透炎症细胞会发生微妙的相互作用。这些蛋白、因子和分子的相互作用,影响着损伤部位的康复[8]。
然后是伤口的扩散,主要最开始仅仅是损伤部位肌纤维的破坏,
由于血块中自由基的形成不仅使原有的肌纤维坏死还使邻近正常的肌纤维遭受破坏。相邻的肌纤维又进一步收缩和撕扯产生级联反应,损伤肌肉神经末梢会因为机械破坏而丧失功能,使肌肉萎缩[9]。1.2炎症:炎症可以看作是免疫系统受损后的反应,这一阶段与随后肌纤维再生和纤维化密切相关。血肿中新生血管的形成会在损伤后的24h 出现,一致持续到72h ,同时伴随炎症的出现。血肿周围的细胞因子会影响康复进展。各种细胞包括中性粒细胞、激活的巨噬细胞和肌细胞会产生一些促炎因子,如白介素-[10]
。新生1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
的血管会使炎性细胞大量增加,其中就包括中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞等[11]。
24h 首先出现的是中性粒细胞,在损伤后的1h 即可出现,
达到高峰。在中性粒细胞之后,巨噬细胞被前炎症细胞因子募集,聚集到受损部位。进一步研究表明,巨噬细胞可以吞噬清除
[7]
细胞碎片,同时释放细胞因子。这些从巨噬细胞中释放的细胞因子,已经被血肿内的炎症因子激活。这些细胞因子包括前列
北方药学2015年第12卷第3期
此,损伤的骨骼肌中TGF-β1的失活可能会减少纤维化改善肌
几个抗纤维化的代表药物:核心蛋白聚糖、苏拉明、肉的愈合[19]。
γ-干扰素和松弛激素。
2.5炎症的调节:炎症干预也是骨骼肌损伤后治疗的一个靶点,比如非甾体类抗炎药(NSAIDs )。NSAIDs 通过阻断一系列环氧酶通路抑制前列腺素的生成[24]。环氧酶-1在生理状态下持续存在,在维持体内平衡方面发挥重要作用,环氧酶-2是诱导性的,在疼痛和炎症过程中具有重要作用,目前还有环氧酶-3,在炎症中无作用。传统的NSAIDs 无选择地阻断环氧酶途径,会产生一些炎症的并发症如消化道出血、肝损伤、心脏衰竭和肾损伤等。炎症在肌肉愈合和纤维化平衡之间扮演的角色仍不是很清楚,因此,使用非甾体类抗炎药对肌肉损伤的疗效仍然是存在争议的[25]。
3问题与展望
骨骼肌损伤是运动医学中常见的疾病,但治疗结果往往不尽如人意。目前,治疗性干预措施主要通过包括生长因子提高
或直接注射采用基因治疗手段、或抑制TGF-β1阻断再生能力、
纤维化或者调节炎症。通过这些疗法有可能全部克服骨骼肌损伤治疗的障碍。建立一个安全、有效的媒介,维持可以有效治疗损伤的生长因子浓度。同时,进一步细化纤维化的级联,确定其他关键因子(除TGF-β1)抑制纤维化。此外,对于肌肉再生中炎症和非甾体类抗炎药的角色有更深的理解,可以提高再生和炎症的研究价值。这样,更全面地理解炎症、再生和纤维化,能够最大化地获得损伤后的治疗效果。参考文献
[1]LehtoMU ,Jarvinen MJ.Muscle injuries ,their healing process and treatment [J].Annaleschirurgiae et gynaecologiae ,1991,80(2):102-108.
[2]HuardJ ,Li Y ,Fu FH.Current concepts review -Muscle in -juries and repair:Current trends in research [J].Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume ,2002,84A (5):822-832. [3]MillerKJ ,Thaloor D ,Matteson S ,Pavlath GK. Hepatocyte growth factor affects satellite cell activation and differentiation in regenerating skeletal muscle [J].American Journal of Physiology-Cell Physiology ,2000,278(1):C174-C181.
[4]FukushimaK ,Badlani N ,Usas A ,et al.The use of an antifi -brosis agent to improve muscle recovery after laceration[J].Ameri -can Journal of Sports Medicine ,2001,29(4):394-402.
[5]WoodsC ,Hawkins RD ,Maltby S ,et al.The Football Associa -tion Medical Research Programme:an audit of injuries in profes -sional football -analysis of hamstring injuries[J].British Journal of Sports Medicine ,2004,38(1):36-41.
[6]MeeuwisseWH ,Sellmer R ,Hagel BE.Rates and risks of injury during intercollegiate basketball [J].American Journal of Sports Medicine ,2003,31(3):379-385.
[7]Witko-Sarsat V ,Rieu P ,Descamps -Latscha B ,et al. Molecules ,functions and pathophysiological aspects[J].Laboratory Investigation ,2000,80(5):617-653.
[8]MbebiC ,Hantai D ,Jandrot-Perrus M ,et al.Protease nexin I expression is up-regulated in human skeletal muscle by injury-re -lated factors[J].Journal of Cellular Physiology ,1999,179(3):305-314.
[9]KaariainenM ,Jarvinen T ,Jarvinen M ,et al.Relation between myofibers and connective tissue during muscle injury repair [J].Scandinavian Journal of Medicine &Science in Sports ,2000,10(6):332-337.
[10]LapointeBM ,Frenette J ,Cote CH.Lengthening contraction -
119
induced inflammation is linked to secondary damage but devoid of neutrophil invasion [J].Journal of Applied Physiology ,2002,92(5):1995-2004.
[11]FrenetteJ ,Cai BY ,Tidball JG.Complement activation pro -motes muscle inflammation during modified muscle use [J].Ameri -can Journal of Pathology ,2000,156(6):2103-2110.
[12]MacIntyreDL ,Reid WD ,Lyster DM ,et al.Different effects of strenuous eccentric exercise on the accumulation of neutrophils in muscle in women and men[J].European Journal of Applied Physi -ology and Occupational Physiology ,2000,81(1-2):47-53. [13]Qu-PetersenZQ ,Deasy B ,Jankowski R ,et al. Identification of a novel population of muscle stem cells in mice:potential for muscle regeneration [J].Journal of Cell Biology ,2002,157(5):851-864.
[14]DeasyBM ,Qu-Peterson Z ,Greenberger JS ,Huard J.Mecha -nisms of muscle stem cell expansion with cytokines[J].Stem Cells ,2002,20(1):50-60.
[15]ZammitPS ,Beauchamp JR.The skeletal muscle satellite cell:stem cell or son of stem cell? [J].Differentiation ,2001,68(4-5):193-204.
[16]MendlerL ,Zador E ,Ver Heyen M ,et al.Myostatin levels in regenerating rat muscles and in myogenic cell cultures [J].Journal of Muscle Research and Cell Motility ,2000,21(6):551-563.
[17]YamanouchiK ,Soeta C ,Naito K ,Tojo H.Expression of myo -statin gene in regenerating skeletal muscle of the rat and its local -ization[J].Biochemical and Biophysical Research Communications ,2000,270(2):510-516.
[18]ChildsA ,Jacobs C ,Kaminski T ,et al. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in hu -mans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise[J].Free Radical Biology and Medicine ,2001,31(6):745-753.
[19]LiY ,Foster W ,Deasy BM ,et al. Transforming growth fac -tor-beta 1induces the differentiation of myogenic cells into fibrotic cells in injured skeletal muscle -A key event in muscle fibrogene -sis[J].American Journal of Pathology ,2004,164(3):1007-1019. [20]BeatonLJ ,Allan DA ,Tarnopolsky MA ,et al. Contraction -induced muscle damage is unaffected by vitamin E supplementa -tion [J].Medicine and Science in Sports and Exercise ,2002,34(5):798-805.
[21]ColemanME ,Demayo F ,Yin KC ,et al.MYOGENIC VEC -TOR EXPRESSION OF INSULIN -LIKE GROWTH -FACTOR -I STIMULATES MUSCLE -CELL DIFFERENTIATION AND MY -OFIBER HYPERTROPHY IN TRANSGENIC MICE [J].Journal of Biological Chemistry ,1995,270(20):12109-12116. [22]ChanYS ,Li Y ,Foster W ,et al.Antifibrotic effects of suramin in injured skeletal muscle after laceration [J].Journal of Applied Physiology ,2003,95(2):771-780.
[23]ChanYS ,Li Y ,Foster W ,et al.The use of suramin ,an an -tifibrotic agent ,to improve muscle recovery after strain injury [J].American Journal of Sports Medicine ,2005,33(1):43-51.
[24]BoelsterliUA.Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity -Focus on nimesulide[J].Drug Safety ,2002,25(9):633-648. [25]TrappeTA ,Fluckey JD ,White F ,et al.Skeletal muscle PGF (2alpha )and PGE (2)in response to eccentric resistance exer -cise:Influence of ibuprofen and acetaminophen[J].Journal of Clin -ical Endocrinology &Metabolism ,2001,86(10):5067-5070.
*通讯作者