谷胱甘肽的跨膜与跨膜转运功能

药品评价２００７年第４卷第３期

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・专题讲座・

谷胱甘肽的跨膜与跨膜转运功能

杜

莹，陈国民

（重庆医科大学感染性疾病研究所，重庆４０００１０）五酯胶囊；血清转氨酶；降酶作用［关键词］养阴柔肝汤；［中图分类号］Ｑ４９３．９

［文献标识码］Ａ

［文章编号］１６７２－２８０９（２００７）０３－０１６９－０４

谷胱甘肽（ＧＳＨ）存在于所有生物细胞中，而以酵

母、谷物种子胚芽，人体和动物的心脏、肝脏、肾、红细胞和眼睛晶状体中含量较高。正常人体内还原性谷胱甘肽（ＧＳＨ）和氧化型谷胱甘肽（ＧＳＳＧ）的比例为

全血中ＧＳＨ的正常浓度约为３７．１ｍｇ／ｄｌ，人体１００：１，

的肝脏和肾脏是ＧＳＨ合成、代谢和排泄的主要器官。

近年来，随着对ＧＳＨ的生理、生化等方面研究的深入，食品、保健、防衰老等方面正ＧＳＨ在医学、

引起人们日益广泛的注意，现对ＧＳＨ对人体在生理状态与病理状态中的重要性、外源性ＧＳＨ跨膜吸收机理和在某些疾病治疗上的重要性作一简述。谷胱甘肽（是有独立生物活性的功能多肽ＧＳＨ）

是哺乳动ＧＳＨ广泛分布于自然界的生物体中，

物细胞内最主要并含量丰富的巯基化合物（０．５￣

，生理功能十分广泛，１０ｍＭ）ＧＳＨ的生物学功能与谷胱甘肽的分子结构有密切关系，ＧＳＨ分子中的巯基可参与中和氧自由基、解毒等重要功能；所含的γ－谷氨酰胺键能维持分子的稳定性并参与氨基酸的转运；ＧＳＨ中的甘氨酸和半胱氨酸残基参与胆酸的代谢等。ＧＳＨ直接或间接参与许多重要的细胞生理功能活动，如蛋白质、清除ＤＮＡ和ＲＮＡ的合成，自由基、过氧化物、重金属及黄曲霉毒素等毒物而保护细胞；参与氨基酸（谷氨酰氨、半胱氨酸及其它中性氨基酸）的膜内外与细胞间的转运；参与一些离子如铁、硒、钙的吸收；保护胃肠道粘膜上皮；维持各类巯基酶的活性。谷胱甘肽在免疫系统抗感染和炎症反应中也有重要的作用，在抗病毒、抗肿瘤及治疗艾滋病中也能发挥相应的治疗作用。

ＧＳＨ是具有独立生物活性的功能多肽，ＧＳＨ在其游离状态、或在其合成与分解的γ－谷氨酰胺循环中、或作为分子重要组成部分的ＧＳＨ结合物中（如１

谷胱甘肽－Ｓ－转移酶）都有其独特的不可替代的生

物效应；细胞膜上、血浆体液中和生ＧＳＨ在细胞中、

物膜的进出转运中也有其各自不同的生物学功能。ＧＳＨ在其代谢过程和分布上的特征与其广泛的生理功能密切相关的。因此有专家评论细胞内ＧＳＨ的状态和水平是细胞健康最准确的独立指标，ＧＳＨ的血浆水平是机体整体和心、脑、肝、肾等重要脏器健康状况的重要指标［１］。谷胱甘肽的功能是因其分子结构的特征形成的，是其它巯基化合物不可取代的。２ＧＳＨ的代谢过程

ＧＳＨ在体内的代谢过程现已基本清楚。进入血液循环的ＧＳＨ可被一些组织直接吸收入细胞，也可被组织细胞膜上的γ－谷氨酰转肽酶（γ－ＧＴ）降解为

而后被二肽酶γ－谷氨酰氨基酸和半胱氨酰甘氨酸，

降解为半胱氨酸和甘氨酸或以二肽的形式转运进细胞内后再被降解为半胱氨酸和甘氨酸。大多数哺乳动物的肾、肝脏、小肠、脑、肺组织中有较高的γ－谷氨酰氨基转移酶（和二肽酶活性，它们是消耗γ－ＧＴ）

循环系统中ＧＳＨ的主要器官。在细胞内，ＧＳＨ的组成氨基酸在γ－谷氨酰环化转移酶、γ－谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽合成酶催化下生成谷胱甘肽。ＧＳＨ的合成通过其自身对γ－谷氨酰半胱氨酸合成酶的反馈抑制来调控。肝脏是体内合成ＧＳＨ的主要场所。细胞内的谷胱甘肽在谷胱甘肽硫转移酶（ＧＳＴ）的催化下，可与细胞内外产生的活性亲电子基、有机氢过氧化物结合成ＧＳＨ－Ｓ－复合物，经一系列反应生成Ｎ－乙酰－半胱氨酸后运出细胞而排出体外。

过氧化物、ＧＳＨ清除细胞内自由基、ＲＯＯＨ的同时，

，２分子的ＧＳＨ转变为氧化型谷胱甘肽（ＧＳＳＧ）

ＧＳＳＧ在谷胱甘肽还原酶（ＧＲ）作用下由ＮＡＤＰＨ供氢还原为ＧＳＨ。上述反应形成γ－谷氨酰循环。ＧＳＨ就是在自身的合成与分解、与其它物质的聚合与解

作者简介：杜莹（１９８０－），女，四川南充人，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎的研究。

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离，在还原型与氧化型间转化执行其生物学功能的。

这与其对细胞ＧＳＨ代谢在细胞膜上特别活跃，膜的保护功能和膜内外氨基酸运转功能密切相关

的，大致有以下功能，（１）在细胞间传送半胱氨酸，（保护细胞膜免受氧化损害，（膜结合γ２）３）－谷氨酰转肽酶的转送，γ－谷氨酰转肽酶催化γ－谷氨酰胺衍生物形成，启动γγ－谷氨酰胺循环，－谷氨酰胺循环对脑、肠、胰、肝和肾等细胞的生理功能有重要作用［２］。

ＧＳＨ缺乏与疾病

许多疾病状态体内ＧＳＨ水平降低，特别是某些器官和系统，如肝脏和肺脏的疾患。因肝脏是ＧＳＨ３

合成的主要场所，肝脏疾病是ＧＳＨ下降的重要因素，在病毒性肝炎、酒精性肝炎和非酒精性肝病中血浆与肝脏ＧＳＨ水平有明显的下降［３］，呼吸道疾病如阻塞性肺炎、肺纤维化、呼吸窘迫综合征等有ＧＳＨ缺乏；糖尿病、视网膜退化等，都存在自ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、

由基过多和ＧＳＨ缺乏，其他一些慢性病如心功能不全、冠状动脉硬化、风湿性关节炎、晚期癌症等也与ＧＳＨ缺乏有关。糖尿病患者细胞内谷氨酸酶增高引起ＧＳＨ合成阻碍，造成ＧＳＨ水平降低；这一解释也同样适用于白内障、闭塞性血管硬化症等患者。慢性病毒感染消耗ＧＳＨ的储存，如ＨＣＶ和ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者可能由于病毒感染而造成血浆中ＧＳＨ含量降低。由于ＧＳＨ可以和许多外来有毒物结合，如与某些致癌物、亲电性物质形成ＧＳＨＳ－结合物，阻止其与ＤＮＡ反应而发挥抗氧作用；和一些重金属如镍、铅、钙、汞、钒、锰等形成螯合物解毒；与一些药物如麻醉剂吗啡的代谢产物结合，缓解顺铂的肾毒性、阿霉素引起的心肌炎、扑热息痛和乙醇的肝毒性等，因此在ＧＳＨ缺乏时机体不能有效清除上述有毒物质而造成相应的中毒性疾病。

ＧＳＨ的缺乏也可抑制机体免疫功能而增加感染机会［４］。ＧＳＨ不足也会造成一些神经系统的疾病，因为脑组织是氧化物和聚不饱和脂的高产区，极易受到因营养和ＧＳＨ不足导致的自由基的攻击，如帕金森氏病脑内脂氧化物的提高与ＧＳＨ的缺乏直接相关，阿尔茨海默病患者也显示ＧＳＨ的异常［５］。４外源性谷胱甘肽在肝脏疾病中的药理作用

由于肝脏是体内合成ＧＳＨ的主要场所，当肝脏在受到损害的状况下，ＧＳＨ生成不足，可导致全身性ＧＳＨ不足，内源性ＧＳＨ不足不仅可导致肝功能

Ｄｒｕｇｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，２００７Ｖｏｌ．４Ｎｏ．３

进一步损害，启动ＧＳＨ极度不足的恶性循环，并引起以脑、肠、胰、和肾等脏器为主的全身性功能下降与损害，因此外源性ＧＳＨ在肝脏疾病中作为一个主要的辅助药物有极其重要的支持价值与治疗意义，

除２名因严对８名肝癌患者给予高剂量ＧＳＨ５ｇ／ｄ，

重不良反应退出外，其余患者均有效。因外源性ＧＳＨ可提供活性巯基或在酶催化下直接与自由基

结合保护肝组织，因此可辅助治疗病毒性肝炎以及肝炎肝硬化，对肝癌栓塞化疗患者有明显护肝作用。对于肿瘤患者的肝、肾损伤和药源性肝、肾损害亦有良好疗效。对于因营养障碍造成ＧＳＨ不足而导致的肾脏、肺脏和脑的疾患，外源性ＧＳＨ更有直接的治疗作用。

正常人可以从食物中吸收足量的ＧＳＨ，相关的患者口服药用剂量的ＧＳＨ也可有效地提高ＧＳＨ水平，静脉输入ＧＳＨ更能快速提高血浆和全身ＧＳＨ含量，改善患者细胞与全身的机能以及健康状况［６］。其它一些含巯基氨基酸，如胱氨酸，半胱氨酸，Ｎ－乙酰半胱酸等药物的补充也助于ＧＳＨ的合成，提高ＧＳＨ水平。但需引起我们注意的是这些ＧＳＨ的前体或合成原料仍要通过以肝脏为主的体内细胞的合成功能才能转化为ＧＳＨ。如Ｎ乙酰半胱氨酸（ＮＡＣ）是半胱氨酸的前体，在细胞内ＮＡＣ很容易转化为半胱氨酸，进而合成ＧＳＨ，因此ＮＡＣ在肠道很易吸收，口服ＮＡＣ可进而提高体内ＧＳＨ水平［７］。但ＮＡＣ自身是个强氧化剂，不是抗氧化剂，过度应用会提高体内氧化物水平［８］。口服后会降低血浆还原ＧＳＨ的水平，升高氧化型ＧＳＨ的水平，而发挥ＧＳＨ解毒与保护功能的恰恰是还原性ＧＳＨ，因此ＮＡＣ作为半胱氨酸的替代品在正常人中应用有一定的用量限制［９］

。将其输入体内后，脱羧基还原成半胱氨酸，再合成ＧＳＨ将使肝脏承受解毒和合成的双重负荷。ＮＡＣ是一强力的粘膜减稠剂，主要用于呼吸道疾病，因其又是乙酰氨基酚的拮抗剂，可用于乙酰氨基酚中毒的药物性肝炎。美国和我国肝衰竭诊疗指南中，ＮＡＣ主要用于乙酰氨基酚肝中毒，有报道非乙酰氨基酚所致（包括我国ＨＢＶ所致）重型肝炎时ＮＡＣ也可能有效，但药用机理与疗效有待进一步验证。半胱氨酸作为ＧＳＨ的前体也可提高ＧＳＨ水平，但其易于自我氧化而使限制［１０］。甲硫氨酸的药理效应尚在研究中，未全面商业化。因此目前临床上作为还原剂或解毒剂在肝病中应用，ＧＳＨ是药理机制以及疗效最为明

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细胞内ｐＨ值恢复到原来的水平。当缺少氢离子浓度时，小肽的吸收依靠膜外的底物浓度进行；当细胞外氢离子浓度高于细胞内时，则通过产电共转运系统逆底物浓度转运。（３）第三种是谷胱甘肽（ＧＳＨ）转运系统［１５］。与谷胱ＧＳＨ转运系统具有特殊的生理意义，甘肽在生物膜内抗氧化的功能有关。

药代动力学研究显示大鼠口服ＧＳＨ后能完整地从小肠中吸收，将ＧＳＨ以生理盐水或混在固体饲料中给药（饲料含５ｍｇ／ｇ），９０ｍｉｎ后血浆浓度从给予ＧＳＨ１５ｍｍｏｌ／Ｌ升至４０ｍｍｏｌ／Ｌ并维持２ｈ以上。

组成氨基酸未见血浆ＧＳＨ浓度升高。给予ＢＳＯ后给ＧＳＨ，结果证（３００ｍｇ／ｋｇ）和阿西维辛（１０ｍｇ／ｋｇ）

明血浆ＧＳＨ浓度升高是来源于ＧＳＨ的肠道吸收而不是其代谢物。人日常食物中ＧＳＨ含量大约为与实验给药剂量１５ｍｇ／ｋｇ相比，不会引起血１５ｍｇ／ｄ，

浆ＧＳＨ浓度升高，而后者可使血浆ＧＳＨ浓度提高２～５倍［６］。

静注外源性ＧＳＨ越过了小肠上皮细胞这道障碍，体内ＧＳＨ可快速提升，大鼠静注ＧＳＨ的药物动力学结果显示药－时曲线符合二室模型，给予大鼠单剂量５０、１００ｍｇ／ｋｇ剂量时，血浆浓度会迅速调节至基础值，当剂量大于２００、３００ｍｇ才能提高血浆浓度。１０名健康受试者静注ＧＳＨ后，ＧＳＨ从１３．４～１７．５ｍｍｏｌ／Ｌ升为３２６～８２３ｍｍｏｌ／Ｌ，表观分布体积为

消除速率常数为０．０２７～半１０７～１７６ｍｌ／ｋｇ，０．０６３／ｍｉｎ，衰期为９．２～（另有报道小鼠ｔ１／２为１４．１ｍｉｎ，

。ＣＹＳ血浆浓度３．５～１．９ｍｉｎ）９ｍｍｏｌ／Ｌ升至４５～

尽管血浆ＣＹＳ升高，但总胱氨酸量下降，１１４ｍｍｏｌ／Ｌ，

提示有更多半胱氨酸从血浆转移至细胞。尿中ＧＳＨ和ＣＹＳ在注射９０ｍｉｎ后分别增加３００和９０倍。数据显示ＧＳＨ被迅速消除，其主要原因ＧＳＨ在血浆中的氧化速度超过组织吸收和分布，因此，血浆ＧＳＨ水平被机体迅速调节在一个狭窄的生理范围［６］。

这种跨ＧＳＨ在细胞内合成后可以出入细胞膜，膜转运有多种功能，其中（１）在细胞间转送含巯基的

的功能基团。保护膜抗氧化损害。转送膜结合（２）（３）

此酶可启动γ谷酰氨循环，γ谷酰氨肽转移酶，γ谷

酰氨循环在脑、肠、胰、肝和肾等组织细胞中有重要的生理功能。此循环受阻可引起这些组织的功能损害。ＧＳＨ不仅可抗毒素，还可与一大类外来分子反应，形成ＧＳＨ结合物，自动从细胞分泌出去，或在酶的作用下转化成硫醛尿酸，随尿液排除。膜内外动物

确的制剂。

５外源性谷胱甘肽的跨膜与跨膜转运

口服ＧＳＨ必须经肠道吸收才能进入体内，曾经认为，蛋白质只有水解成氨基酸后才能被吸收。但近年来的实验指出，小肠的纹状缘上存在有二肽和三肽的转运系统，因此，许多二肽和三肽可完整地被小肠上皮细胞吸收，而且肽的转运系统吸收效率可能比氨基酸更高。进入上皮细胞内的二肽和三肽，可被细胞内的二肽酶和三肽酶进一步分解为氨基酸，再进入血液循环。机体能否从消化道将完整的小分子肽吸收入血是近年来蛋白质研究领域的热点之一，肽若完整吸收，需穿两个膜障碍，一是肠上皮细胞的刷状缘膜，另一个是上皮细胞的基底膜，现已知小肽能借助刷状缘膜上的肽转运载体ＰｅｐＴ１进入肠上皮细胞［１１］，这些进入肠上皮细胞的小分子肽有多少免遭细胞内肽酶的水解并穿过基底膜进入血循环，目前还不清楚。实践证明ＧＳＨ吸收实验的结果也有很大差异，有实验证明人口服剂量１５ｍｇ／ｋｇ可使血浆ＧＳＨ浓度提高２￣５倍［１２］，也有实验发现一次３０００ｍｇ的剂量不能提高血浆ＧＳＨ浓度［１３］，如此大的差异与ＧＳＨ在消化道的特征有关，小肠上皮细胞可以合成ＧＳＨ，其自身在中和消化道毒素和吸收生理过程中就需大量消耗ＧＳＨ，因此口服外源性ＧＳＨ入血的多少取决于小肠上皮细胞自身的消耗量，由于消化道在生理或病理状况下差异，导致在口服ＧＳＨ提高血浆ＧＳＨ水平的结果差异。但在性价比下，口服ＧＳＨ是非常经济的提高体内ＧＳＨ的手段。即使口服ＧＳＨ后，在肠道上皮细胞中大量消耗，能改善肠道细胞的功能，分担全身ＧＳＨ的消耗量，减轻肝脏的合成负担，这对肝脏与全身状况的改善是有利的。

除了上述借助刷状缘膜上的肽转运载体ＰｅｐＴ１进入肠上皮细胞的机制外，膜转运系统可能有以下３种：（１）依赖氢离子浓度或钙离子浓度的主动转运过程，需要消耗ＡＴＰ。这种转运方式在缺氧或添加代谢抑制剂的情况下被抑制。（２）第二种是具有ｐＨ依赖性的非耗能性钠离子／氢离子交换转运系统。

小肽转运的动力来源于质子Ｄａｎｉｅｌ等［１４］研究发现，

的电化学梯度。位于小肠膜刷状缘顶端细胞钠离子／氢离子互运通道的活动引起质子活动。当小肽以易化扩散方式进入细胞，导致细胞内ｐＨ值下降，从而使钠离子／氢离子互运通道活化而释放出氢离子，使

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实验研究也证明，外源性ＧＳＨ体内可以通过细胞膜进入各种细胞，除肠道细胞［１６］与肝细胞外［１７］，也可大量进入肾细胞，脑细胞，心脏细胞等。

ＧＳＨ出入细胞膜和组织基底膜转运非常活跃，这个生物特性与其广泛的分布与众多的生物功能有密切的关系。６

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（收稿日期２００７－０４－２０

修回日期２００７－０５－２５）

Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８１，

（上接第１６８页）

害（如血尿），罕见疲劳等。

尚不明确。２．２．３相互作用：

使用时不要漏２．２．４给药说明：（１）只能静脉给药，

出血管。（２）本药含有氯化钠，用时须注意患者食盐摄人量。（３）怀疑有急性硬膜下、硬膜外血肿者，应先处理出血灶，确认不再出血后方可应用本药。（４）长期使用应注意防止水、电解质紊乱。３其它（Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ）

菌石通）３．１醋羟胺酸（ＡｃｅｔｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃＡｃｉｄ，禁忌症：３．１．１用药注意：（１）有血栓形成病史的患

者。（２）急性肾衰竭患者（血肌酐大于２６５．２ｇｍｏｌ／Ｌ）。

儿童。（３）孕妇。慎用：

可发生溶血性贫血３．１．２不良反应：（１）血液系统：

和凝血障碍。（２）心血管系统：可出现心悸、浅表性下肢静脉炎，偶有深静脉血栓形成。（３）中枢神经系统：初期可有轻微头痛，继续用药可消失。（４）消化系统：可发生恶心、呕吐、食欲缺乏，继续用药可消失。（５）皮肤：可出现皮肤瘙痒，偶有脱发。

本药可在胃肠道鳌合铁，与铁剂同３．１．３相互作用：

服会减少两药的吸收，故铁剂至少应在口服本药２ｈ后服用。服用本药时饮酒，可增加皮疹的发生率。

（收稿日期２００６－１２－１９

修回日期２００７－０５－２０）