肾小球滤过屏障与蛋白尿发生机制_张林

国际泌尿系统杂志　2006年5月第26卷第3期　InternationalJournalofUrologyandNephrology,May2006,Vol.26NO.3387

·综述·

肾小球滤过屏障与蛋白尿发生机制

张林　综述　刘伏友　段绍斌　审校

　　【摘要】　从蛋白水平和基因水平阐明肾小球滤过屏障的分子结构及其各种成分的生物学功能,从而

了解蛋白尿与肾小球滤过屏障分子结构之间的关系,为进一步研究蛋白尿的发病机制指明方向,为蛋白尿的治疗提供新的途径。

＊

　　【关键词】　蛋白尿;肾小球滤过率

[中图分类号]R695.2　[文献标识码]　A　[文章编号]1673-4416(2006)03-0387-05

　　蛋白尿是肾脏疾病最常见的临床表现。最近几年,对蛋白尿关键的潜在发病机制已经取得了重要的进展

[1]

小,通过滤过屏障的分子也可以在电荷和形态上被选择。然而这些功能在滤过屏障上的精确定位还存在着争论。控制选择滤过性似乎在GBM,GBM由多种蛋白组成,包括IV型胶原蛋白、蛋白聚糖、层粘蛋

白和巢蛋白等。2.1　胶原分子与蛋白尿

胶原分子由三个α链形成三维的螺旋状紧密交叉相连的网络结构。目前已知有六个α链,α1和α2链在胎儿的GBM最丰富,成年人的GBM由α3、α4、α5、和α6组成。先天性的和基因决定的四型胶原蛋白缺陷使得基底膜异常可导致Alport综合[5]征。

2.2　蛋白聚糖与蛋白尿

基底膜蛋白多糖是基底膜蛋白聚糖的主要成分。它由核心蛋白分子和硫酸肝素(heparansulfate,HS)葡萄糖胺聚糖的侧链相连。葡萄糖胺聚糖在HS上含量相当丰富,是控制GBM选择滤过性的主要阴离子位点。硫酸肝素蛋白聚糖是选择渗透性的关键因素暗示着它们形态和数量的变化可能是病理条件下产生蛋白尿的原因之一。在实验条件下,硫酸肝素选择性的降低可以导致相对应的GBM选择通透性性的降低。相似的,在几种肾脏疾病中象糖尿病肾病、微小病变型肾病、先天性肾病综合征和Danny-Drash综合征中HS数量被证明明显减少。在人的疾病中,肾的滤过屏障通透性增加的机制被公认为是更加复杂,并且可能包含了多种多样的因素。

2.3　层粘蛋白与蛋白尿

层粘蛋白是GBM的重要组分。层粘蛋白由三

[6,7]

。本文就肾小球滤过屏障分子结构和功

能与蛋白尿之间的关系作一综述。

1　肾小球滤过屏障的结构和功能

肾小球滤过屏障由内皮细胞、基底膜(glomeru-larbasementmembrance,GBM)和足细胞组成。肾小球基底膜由多种蛋白组成,包括IV型胶原蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和层粘蛋白等。足细胞裂孔隔膜(slitdiaphragm,SD)被认为是覆盖在相邻足突之间靠近基底膜的一层膜结构,为滤过屏障滤过选择关键性因素,其关键成分为nephrin。基因编码的nephrin突变被认为是先天性芬兰型肾病综合征的结果

[2]

。Nephrin控制选择通透性的机制目前不十

分清楚,可能和几种足突蛋白有关,包括CD2AP、podocin和α-actinin-4。这些蛋白的不正常可以导致蛋白尿。Nephrin及其相关蛋白在人类获得性肾小球疾病中的发病机制仍然还在研究之中。足突的正常功能依赖于保持表型的完整和表型的最终分化。一些转录因子,特别是WT1和PAX2,在调节足突的功能中起到了重要作用

[3]

。小球的正常滤过功

[4]

能依赖于滤过屏障结构和功能的完整性。滤过屏障可以被几种遗传性和获得性疾病所影响,导致大分子血浆蛋白的漏出,比如白蛋白和免疫球蛋白出现在尿中。对GBM、足突和裂隙隔膜性质的全面了解是弄清蛋白尿在各种疾病中发病机制的关键。2　GBM与蛋白尿

滤过屏障对水和小分子溶质具有很高的通透性,但是比白蛋白大的血浆蛋白不能滤过。除了大

＊作者单位:410011长沙,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所

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聚体蛋白形成自己的网络结构并且和GBM的多个

成分相互作用。层粘蛋白由三条多肽链组装(α链、β链和γ链)。层粘蛋白的β2链在GBM似乎有着一个重要功能,因为缺乏这条链的突变鼠可以在第二周出现肾病综合征。层粘蛋白也和α3β1整联蛋白、α6β1整联蛋白等细胞表面的受体相互作用,这些受体出现在肾脏形成过程中的上皮细胞上。2.4　巢蛋白与蛋白尿

巢蛋白也叫做内功素,是一个分子量为150Kda大小的单链糖蛋白,它最初是从Engelbreth-Holm-Swarm(EHS)肿瘤的细胞外基质中提取出来的。巢蛋白由三个球形区域组成(G1、G2、G3),G3区和非共价等摩尔的层粘蛋白的γ1链相连。G2区和四型胶原蛋白相连,这样就把胶原基质连接到了层粘蛋白网上。这个区也有和基底膜蛋白多糖相捆绑的功能。这样,巢蛋白似乎有一个重要的穿插连接的性质,它在形成和保持GBM的完整性方面起到了重要作用。

3　足细胞与蛋白尿3.1　SD的结构和功能

SD可能是肾小球滤过屏障中最重要的和最具有生物学活性的成分。足突镶嵌在GBM基底侧,彼此之间留有的40nm的裂孔由极薄的SD相连。足突的顶膜区和基膜区带有很强的阴电荷,这主要是因为这些区域存在着一层主要由podocalaxyn构成的糖蛋白,podocalaxyn为一带阴电荷的高度硫化的细胞表面涎黏蛋白,可通过电荷的相互排斥而维持足突之间机互分开

[9]

[8]

白尿。在免疫荧光显微镜下可以看到抗体和正常肾小球发生反应,而且在免疫电镜下发现这个反应发生在SD上,这个抗体和抗原在SD上发生反应。这个抗原被发现是SD上的51KD的蛋白(p51),尽管p51的真正的结构还不是很清楚,Kawachi等提出来mAb5-1-6通过改变了SD的分子组成从而影响了肾小球的通透性。

最近,对芬兰型先天性肾病综合征的遗传学研究加深了对SD分子结构的了解。芬兰型先天性肾病综合征是一种比较少见的常染色体隐性疾病,在芬兰人中具有很高的发病率(大约1000个新生儿中出现一个)。在1998年,Kestilla等发现了芬兰型先天性肾病综合征的致病基因NPHS1,NPHS1的编码蛋白为nephrin,nephrin可能是已知的影响肾小球滤过屏障功能最关键的分子。Routsalainen等最近使用免疫电镜发现nephrin是特异性地存在于SD上。这已经被一系列的研究所证实。

3.2　nephrin与蛋白尿

nephrin是一种1241肽的跨膜蛋白,属免疫球蛋白超家族,由胞外区域、一个短的跨膜区和一个c末端的胞浆段组成。胞浆段含6个具磷酸化潜能的酪氨酸,胞外区域包含8个Ig模体和与之相连的FNIII区域。8个Ig模体从N端开始,依次编号为Ig1～Ig8,每个模体由2个半胱氨酸残基以二硫键桥联成大半个环状结构,在Ig6与Ig7之间尚存在一个spacer区域。另外每个nephrin分子还含有4个游离的半胱氨酸残基,分别位于Ig1,spacer区域,FNIII区域和跨膜区。现在有人提出SD是由纵向的聚合物在nephrin的胞外区所形成的假说。这个假说和Rodewald和Karnovsky提出的拉链状结构相吻合。mAb5-1-6作用的抗原被认为恰好在nephrin的胞外段。

1998年,其致病基因NPHS1被发现。NPHS1定位于19q13.1,长26kb,含有29个外显子。目前已在CNF患者发现多种突变,包括缺失、插入、无义、错义、剪接位点突变和启动子突变等。芬兰人群中最常见突变有两种,即Finmajor(第2外显子的2bp缺失)和Finmajor(第26外显子的无义突变),Finmajor突变为移码突变,可导致蛋白截短(trun-catedprotein)。非芬兰人群中常见突变为错义突变。部分CNF患者在编码区及5'非编码区未发现NPHS1突变。通过免疫荧光染色和免疫电镜研究发现大多NPHS1错义突变可导致其编码蛋白nephrin的细胞定位异常,突变的nephrin仅见于细胞内质

。

对SD的精确结构、分子组成和功能的了解正在

慢慢明晰,1974年Rodewald和Karnovsky首先描述了大鼠肾的超微结构并且阐述了SD有一层高度有序的三维蛋白结构,内部间隔交叉形成类似“拉链”状。这种"拉链"状结构由11nm厚的平行原纤维伸入相邻足突而构成。在原纤维之间的区域形成约4×14nm的滤过孔。没有孔被发现位于“拉链”状结构的中心。最近的研究在阐明SD的分子结构和功能等方面取得了引人注目的成果。

Kurihara等的研究表明SD可能是一个经过修饰的细胞连接。他们发现有一种Z0-1蛋白位于足细胞间的紧密连接的胞浆部分,Z0-1的异构体被认为位于SD的插入区域。而且在实验中发现消除足细胞表面的阴电荷,SD可以很容易被紧密连接所替代。1988年Orikasa等制作出了一种单克隆抗体(mAb5-1-6),将这种抗体注射给老鼠可以引起蛋

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网,而不能分布至细胞膜。如果这些截短的蛋白不能保护nephrin分子在滤过屏障的正常功能,这将会导致蛋白尿和肾病综合征。Nephrin敲除的小鼠出生时即表现为大量的蛋白尿,生后不久就死亡。

胞浆区在保持SD结构和功能的完整性中起着重要作用,通过胞浆区nephrin被锚定在细胞骨架上,特别是位于足突上的丝状肌动蛋白

[11]

[10]

局灶节段性肾小球硬化的组织学改变相似。免疫沉

淀素实验显示CD2AP和nephrin相互作用。这些观察提示CD2AP在保持滤过屏障的正常功能中起到了重要作用,这个作用可能通过与nephrin和其他足突蛋白反应而产生。CD2AP与nephrin反应的作用机制目前还不清楚,但CD2AP可以把nephrin胞内的C-末端和足细胞的肌动蛋白细胞骨架相连

[19]

。几个其。

他的足细胞蛋白位于足突上,他们和nephrin胞浆区

的C-末端相互作用,并且调节SD的功能。这些足细胞蛋白包括CD2AP、Z0-1、podocin和α-actinin-4等。

一些研究表明在几种常见的获得性肾小球病变中,nephrin有不同的表达。Furness等在3例微小病变型肾病和1例膜性肾病患者中用PCR扩增neph-rincDNA的方法研究nephrin的表达,和正常对照组相比较,发现这些患者肾小球组织中nephrinmRNA表达明显下降。Kim等

[12]

除了对维持SD的形态和功能具有重要意义外,

CD2AP也和podocin、nephrin一起参与细胞的信号途径。CD2AP也被认为与胞饮作用和溶酶体的分类有关。

[20]

Kim等对30例患有散发性FSCS及15例患有HIV相关性FSCS的非洲裔美国人进行CD2AP基因筛查,发现此类患者存在CD2AP基因突变。Kim等在10/45FSCS患者中发现6种变异,其中一种变异可导致CD2AP表达减低,为外显子7受位剪接位点2个核苷酸的替代突变,由CT替代GT,见于2名非洲裔美国人。这种杂合子的多态性和CD2AP在淋巴细胞的表达减少有关。这个发现提示由CD2AP杂合子突变引起的单一的CD2AP不足可以导致肾小球损伤,这和动物实验中观察到的结果相类似。除了正常人外,不同种族的人大样本必须获得有利于弄清楚具有肾小球疾病的病人的CD2AP多态性的分布。3.4　Podocin与蛋白尿

Podocin位于SD区域,是SD复合体和重要成分,对控制滤过膜的通透性起着重要作用。Podocin位于细胞膜上,在SD插入足突处,Podocin通过其羧基端与nephrin和足细胞的另一蛋白CD2AP相连接,形成SD支架从而稳定复合体,参与滤过屏障的维持。podocin可能被包埋于足细胞的特异的膜部即SD的脂筏(lipidraft),Podocin可能有助于neph-rin与细胞骨架之间的相互作用。

PodocinNEPH1是NPHS2的基因产物,NPHS2定位于1q25-31。人类Podocin的基因(NPHS2)突变导致常染色体隐性遗传的激素耐药型肾病综合征,并且晚期可出现局灶节段性肾小球硬化(FSGS)

[21]

研究了微小病变型肾病、

膜性肾病和FSGS的nephrinmRNA的表达,发现

nephrin在膜性肾病和FSGS中减少,而在微小病变型肾病中无明显改变。Patrakka等

[13]

对微小病变型

肾病、膜性肾病、FSGS和一系列其它增殖性肾小球病变采用原位杂交和免疫组织化学的方法研究并未

[14]

发现nephrinmRNA的表达下降。但Wang等发现在膜性肾病、膜性增殖性肾小球肾炎和IgA肾病中nephrin的表达下降。实验还表明在人糖尿病肾病中,nephrin的表达同样会下降。尽管这些不同的研究出现了一些相矛盾的结果,这可能是由于实验方法的不同所造成的。总之,在人类后天获得性肾病中,nephrin的表达会受到影响。

有趣的是,一些芬兰型先天性肾综患者肾移植治疗后可以因为出现抗-nephrin抗体而发展为获得性蛋白尿疾病

[16]

[15]

。这个现象类似于移植后抗肾

小球基底膜病,有一部分比例的病人最终会发展为Alport综合征。3.3　CD2AP与蛋白尿

CD2相关蛋白(CD2AP)是在所有组织表达的一个80Kda的胞浆蛋白。最初发现它可以与T细胞和自然杀伤的CD2受体结合,与T细胞活化有关。免疫电镜提示CD2AP位于足细胞内接近SD的区域。后发现它还与足细胞有关,敲除CD2AP的小鼠可以在出生后1～2周出现蛋白尿,发生先天性NS,6～7周死于肾衰竭

[18]

[17]

。这些病例先前一直被认为是获得性

[22]

的。Frishberg等报告说在27个阿拉伯-以色列

籍患者中,有15例患者(50%)被发现存在NPHS2

的特殊突变(R138Q),其他的一些突变象R229Q等常见于一般人群,与晚发性FSGS有关。其他研究报道散发性激素耐药型肾综患者也存在NPHS2突变。3.5　α-actinin-4与蛋白尿

。肾组织表现为足突

消失、系膜增殖、肾小球硬化。CD2AP+/-杂合子

小鼠在第9个月出现肾小球改变,这个变化和人的

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α-actinin-4是另一种足蛋白,它是细胞骨架

蛋白F-actin的交联蛋白。α-actinin是一种广泛表达的蛋白,目前已知人有四种同分异构体,在肾组织仅发现有actinin-4表达,且主要见于足细胞。actinin-4是一种连接肌动蛋白微丝之间的连接蛋白。在胞内一方面与GBM的integrincomplex相互作用,另一方面又能与SD-complex相连,从而将足细胞的两个部分连接在一起。家族性局灶节段性肾小球硬化症与编码α-actinin-4的基因突变有关。遗传性FSGS患者具有成年发病,无肾病性蛋白尿的特征,并且有一部分患者会逐渐进展为肾衰。体外

实验表明α-actinin-4本身结构变异可增强其与肌动蛋白的结合,这提示足细胞肌动蛋白骨架的改变可以在FSGS病人中发现

[23]

技术的发展,nephrin、podocin、CD2AP等分子陆续被

发现,为进一步了解肾小球滤过膜的结构和功能,探究蛋白尿的发病机制提供了线索,也为临床上治疗蛋白尿相关疾患提供了新的线索。

参　考　文　献

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。

3.6　其他足细胞蛋白与蛋白尿

现在发现几个其他蛋白在调节SD的功能方面起着重要作用。NEPH1是新发现的免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白,类似的还有NEPH2、NEPH3。NEPH1胞外部分有五个免疫球蛋白部分和nephrin具有同源性,它可能和nephrin相互作用,并与neph-rin共同形成SD的骨架。NEPH1的胞内部分可与Podocin之羧基端相结合。NEPH1和nephrin是两个信号分子可以激活胞内的激酶。NEPH1缺陷的小鼠可以在出生时就出现肾病综合征

[24,25]

。

Dstroglycan是另一种重要的足细胞蛋白。它是由α和β亚单位组成的二聚体。Dstroglycan把足细胞肌动蛋白骨架和小球基底膜相连。Dstroglycan在微小病变型肾病中明显减少,但在膜性肾病和FSGS中未见明显减少。4　内皮细胞与蛋白尿

内皮细胞上有许多直径在50～100nm的小孔,称为窗孔结构(fenestra)。具有窗孔结构的内皮细胞构成肾小球滤过屏障的第一条防线,它可以防止血细胞通过,但对血浆蛋白的滤过可能不起阻留作用。内皮细胞结构蛋白在生长因子作用下亦可影响窗孔结构的孔径。内皮细胞自身分泌的多种血管活性物质,特别是VEGF(vascularendothelialgrowthfactor)越来越受到重视究方向。5　结束语

认识肾性蛋白尿的分子机制一直是肾病学的研究主题,而肾小球滤过膜分子是蛋白尿方面的研究焦点之一。随着光学显微技术和免疫、分子生物学

[27]

[26]

。VEGF调节肾小球内皮

细胞结构的功能可能成为蛋白尿发病机制的另一研

国际泌尿系统杂志　2006年5月第26卷第3期　InternationalJournalofUrologyandNephrology,May2006,Vol.26NO.3391

·综述·

格列酮类药物的肾保护作用研究进展

张敏

＊

　综述　李红　审校

　　【摘要】　格列酮类药物(TZDs)是一类新型的胰岛素增敏剂,通过激活过氧化物酶增殖物激活受体

(PPARs)γ而显著改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗状态,降低血糖,并且降低糖尿病大鼠和2型糖尿病患者的微量蛋白尿,延缓肾脏并发症的进展。TZDs的肾保护保护作用可以独立于胰岛素增敏和糖脂代谢的调节而直接发挥,如抑制系膜增生、抑制炎症损害等。

　　【关键词】　糖尿病肾病;酮类

[中图分类号]　R692.39[文献标识码]　A　[文章编号]1673-4416(2006)03-0391-04

　　格列酮类药物(Thiazolidinediones,TZDs),包括曲格列酮(TGL)、罗格列酮(RSG)、吡格列酮(PIO)、齐格列酮(CIG)等,是一种新型的胰岛素增敏剂,通过激活PPARγ而显著改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高糖血症,同时可抑制粥样斑块形成,减轻糖尿病微血管病变。临床主要用于治疗2型糖尿病。既往的研究认为TZDs通过对系统糖脂代谢的调节,间接改善糖尿病肾小球的高灌注和高滤过等功能异常而发挥肾保护作用。近年许多的研究发现TZDs胰岛素增敏之外的作用,如抗炎效应

[1]

ator-activatedreceptorsPPARs)

过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)是配体激活的转录因子,属于核受体基因超家族中的一个亚家族。PPARs包括三个亚型:PPARα,PPARβ/δ和PPARγ,由四个主要的功能域组成:N端的配体为依赖性反式激活域(A/Bdomain)、DNA结合域(BDBorCdomain)、辅因子对接域(Ddomain)、C端的E/F域-包括配体结合域(LBD)和配体依赖性反式激活域。PPARs通过一系列复杂的途径调节环境/饮食刺激下哺乳动物体内的代谢活动。其作用机制可能是通过与视黄醛X受体(RXR)形成异二聚体,转位入核并与靶基因启动调节区的PPAR反应元件(PPRE)结合,促使异二聚体单位发生相应的构象改变,抑制性辅因子(corepressors)被其活化性辅因子

23　KaplanJM,KimS,NorthKN,etal.MutationsinACTN4encoding

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、抗增生效应

[2]

等,提示其肾保护效应也可以

不依赖于系统糖脂代谢的调节而直接发挥。本文就

TZDs的直接肾保护作用作一综述。1　过氧化物酶增殖物激活受体(Peroxisomeprolifer-18　NishimuraS,YoshidaT,SugiuraH,etal.CD2APexpressionina

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＊作者单位:310003杭州,浙江大学医学院附属第一医院内分泌科

(收稿日期:2005-11-18)