抗肿瘤药物的临床应用及存在问题分析
抗肿瘤药物的临床应用及存在问题分析
摘 要:目前抗肿瘤药物的发展进入了一个新时期,从天然植物药的开发(如紫杉醇) ,已发展到了基因治疗,免疫治疗以及新靶点药物,如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点等多项研究,可以预测,临床应用以及新辅助化疗进一步开拓等,肿瘤的化疗将在未来5年~l0年内将得到更大发展。 关键词:肿瘤;抗肿瘤药物;药物疗法;临床应用;毒副作用
肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病,因此,各国政府、机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视。近年来随着分子肿瘤学、分子药理学的不断发展以及对肿瘤本质的逐渐阐明,药物、基因工程、组合化学、大规模快速筛选等先进技术的广泛应用,加速了新型抗肿瘤药物的开发。现将抗肿瘤药物目前的临床应用现状介绍如下。
1 烷化剂
是一类在体内能形成正碳离子的亲电子基团,以攻击生物大分子的负电子位点的物质。可引起DNA 分子内鸟嘌呤碱基N7或腺嘌呤碱基N3的分子之交联。结果可以形成异常的核碱基配对,也可引起核碱基脱失或DNA 链断裂。也能和蛋白质分子上的末端氨基、羧基、半胱氦酸SH 基、谷氦酸羧基、组氨酸咪唑环上的N 等起烷化作用,但此作用是次要的⋯。烷化剂属于细胞毒类药物,在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时,对其他增生较快的正常细胞,如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用,因而会产生许多严重的不良反应,如恶心 呕吐、骨髓抑制和脱发等。
1.1 氮芥类
盐酸氮芥是最早应用的抗癌药,只对淋巴癌有效且毒性大,经结构修饰,改变药物的药代动力学性质,先后开发了美法仑(溶肉瘤素,MelPhalan) 、氮甲(甲酰溶肉瘤素,Fomylmerphalan) 以及广谱抗癌药环磷酰胺和异环磷酰胺等。目前正在开发比环磷酰胺效果更好的同系物;开发直接作用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂。
1.2 亚硝基脲类
是一类广谱抗肿瘤活性药物,如卡莫司汀(卡氮芥BCNU ,Carmustine) 、洛莫司汀(Lomustine)、司莫司汀(Semustine)、尼莫司汀(Nimustine)、雷莫司汀(Ranimustine)等。目前,开发的可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂,用于脑癌手术后在肿瘤位置附近释放并滞留在剩余的脑组织中的药物如:Adozlesin 、CarzelesnI ,对脑瘤有效。
1.3 非氮芥类药物
新的烷化剂均为非典型的氮芥类,现有特莫唑胺(Temozolomide)对胶质母细胞癌有效,亦用于黑色素瘤、草样肉芽肿。同类有米托唑酶胺(Mitozoiamide)。特洛西酮(Teroxirone)供胸腹腔注射治疗癌性腹水。甲磺酸酯类药物白消胺主要用于治疗慢性粒细胞白血病,治疗效果优于放射治疗。 2 抗代谢药
抗代谢药主要影响核酸合成,作用于核酸合成过程中不同环节的药物。通过对DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷进行干扰,从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。
2.1 叶酸拮抗剂甲氨喋呤(MTX)
是最早用于临床的二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂,DHFR 催化二氢叶酸(FH2)转化为四氢叶酸,在胸苷酸合成酶催化下,将脱氧尿苷酸(d U M P)转化成脱氧胸苷酸(dTMP),所以dTMP 的生成可以迅速耗竭四氢叶酸池⋯。继而影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷合成,抑制肿瘤细胞增殖。最近研制开发了一些脂溶性大,可被动扩散进入细胞和/或侧链缺少谷氦酸残基、无需多氨酸化的一类新的
抗叶酸药物 。
2.1.1 三甲曲沙(Trimetrexate,TMTX) :不受载体所携带,故无转运不良的抗药性,且其入胞后又不会多谷氦酸化,停留不久。为亲脂性DHFR 抑制剂,可提高5-PRPP ,适合与5一FU 或6一MP 合用。TMTX 单药CRC 效低,头颈癌(26%) ,泌尿上皮癌(16%) 、前列腺癌(17%) 、NSCLC(14%~l9%) 有效,胃癌、乳腺癌有效率l0%。联合化疗,先用TMTX ,后用LV /5一FU 对CRC 有效率达38%~58%,疗效好。用量为TMTX 每周l10mg /m ,LV 每周200~500mg /m ,5-FU 每周500mg /m 。国内有单位在研制。
2.1.2 必曲克辛(哌利特森,Piritrexim ,PTX) :为DHFR 抑制剂,抗药性除DHFR 变异外,MDR 细胞亦可将其外排。对泌尿道上皮癌较有效(38%) 。但由于半衰期短(3h~5h) ,需反复给药。目前还未完成对头颈部肿瘤及膀胱癌的Ⅱ期临床研究。最大耐受量为l70mg /m 。限量毒性为骨髓抑制和黏膜炎。 2 1.3 依达曲沙(Edatrexate,EDX ,EDAM ):为叶酸拮抗剂,是一种胸苷酸合成酶(TS)抑制剂,强力抑制二氢叶酸还原酶(DHFR),阻止四氢叶酸的形成,抑制DNA 的合成。也继发地抑制胸苷酸合成酶及苷氨酸核糖核酸转移酶(GARFT)。如转运减低,多谷氦酸化减少,或DHFR 突变,可致抗药性。临床前研究表明,本品较甲氦蝶呤能更完全进入静止期细胞,可能与药物的聚谷氦酰胺形式更固定、分散状态减少有关。I 期临床试验中剂量限制毒性有黏膜炎。推荐剂量为每3周静脉滴注1次,每次80~100mg /m 。 22222
2.2 嘧啶拮抗物
2.2 1 尿嘧啶衍生物 :氟尿嘧啶(5一FU) 是治疗实体癌的首选药物,但毒性较大,可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等不良反应。为降低毒性,提高疗效,研制大量的5一FU 衍生物如替加氟(Tegafur)和双呋氟尿嘧啶等。卡培他滨(Capelitabine)是口服的5一FU 前体药物。化学成分为氟嘧啶氦甲酸酯,在肝内氧化为去氧氟胞苷,然后被胞苷脱氧酶代谢为脱氧氟尿苷再经胸苷磷酸化酶活化为5一FU 而起细胞毒作用,这两种酶在肿瘤和肝脏组织中含量较高,因此对正常组织损伤较小。此药国外主要用于乳腺癌和结直肠癌,它对经蒽环类冶疗过的晚期乳腺癌有效率为36%(内CR 14%) 。与CMF 方案相比,疗效分别为30%和l6% (内CR5%) 。对蒽环类和紫杉醇耐药者,有效率为20%~29%。主要不良反应为黏膜炎、胃肠道反应和手足综合征,骨髓抑制较轻。最大耐受量为3 514mg/(m·d) ,口服,每日2次。推荐剂量为25 lmg/(m.d) 。
2.2.2 胞嘧啶衍生物_6 :吉西他滨(Gemcitabine)是一种新的细胞毒性抗代谢药,结构与阿糖胞苷类似的水溶性脱氧胞苷衍生物,其活性代谢产物二磷酸吉西它滨和三磷酸吉西他滨抑制了DNA 合成所必需的蛋白酶。其与目前常用的顺铂、丝裂霉素、异环磷酰胺等疗效相当。本品耐药性相对较好,主要毒性为血小板减少、流感样症状和轻度水肿。主要用于晚期或转移性NSCLC 及晚期或转移性胰腺癌的一线治疗药物。一般每周1次,每次30分钟静脉滴注800~l 250mg/m ,每4周连续3次。 222
2.3 胸苷酸合成酶抑制剂
雷替曲塞(Raltittrexed)是一种具有特异性的水溶性胸苷酸合成酶(TS)抑制剂,可同时抑制胸苷酸合成酶及二氢叶酸还原酶。在细胞内完全且迅速代谢成聚谷氦酰胺形成,导致TS 的抑制作用延长。不完全的聚谷氨酰胺的形式是本品产生耐药的原因。本品静脉滴注3mg /m ,每3周1次,耐受性良好。骨髓抑制是剂量限制毒性。其他毒性包括黏膜炎、腹泻、皮疹和短暂的肝酶升高。用于治疗晚期结肠癌和乳腺癌,其疗效优于氟尿嘧啶加四氢叶酸钙标准方案。有效率分别达到30%和25%。
2.4 多点抗叶酸代谢药
pemetrexed(LY23l5l4,5) 是一个新的多靶点抗叶酸剂,能抑制TS —DHFR 和甘氦酰胺核苷酸转酰基酶(GARFT),I 期研究试验的推荐剂量为每3周使用600mg /m 。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少,目前正进行Ⅱ期临床试验,已观察到有抗结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌及间皮瘤活性。 23 抗肿瘤天然药物
3.1 环类抗生素
近2年~5年来,蒽环类仍被广泛应用,其在淋巴瘤、支气管肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及肉瘤等化疗中始终占相当重要的地位。剂量强化和剂型改变(如速溶型和脂质体表阿霉素等) 有助于
提高疗效。
3.1.1 依达柔比星(Idrubicine):即去氧红霉素,增强了亲脂性和增加细胞吸收率,有效药物半衰期长,抗药性较少,心脏毒性较小。主要与阿糖胞苷合用于急性骨髓性白血病。用量为8~l2mg /(m.d) ,用药3日,联合用药应减量。
3.1 2 吡柔比星 (吡喃阿霉素,Pirarubicine) :机理同阿霉素(ADM),吸收进细胞核中比ADM 多而快,临床上联合化疗与ADM 同,心脏毒性较小,对头颈癌疗效较好,也可用于急性白血病、淋巴瘤、泌尿道上皮癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。用量45~60mg /m! ,3周~4周重复用药。
3.1.3 戌柔吡星【9 (valrubicin):ADM 半合成同系物,属水溶性蒽环类抗生素,已用于治疗浅表性膀胱癌。本品能迅速穿透细胞膜并在胞浆中积蓄,治疗效果好且毒性小。 2
3.2 抗肿瘤的植物药
3.2.1 紫杉醇(Paclitaxel,泰素)_l0 :系从短叶紫杉或红豆杉树皮中提取的一种抗肿瘤药物,可与微管蛋白多聚体结合,形成稳定的微管束,使微管束动力学改变,阻止纺锤体形成,从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期,最终诱导细胞凋亡。由于本品水溶性差,来源困难,经结构改造后的紫杉特尔(Taxotere)水溶性好,体内外抗癌活性均优于紫杉醇。本类药物剂量相关毒性为中性粒细胞减少。对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和头颈部恶性肿瘤等均有显著疗效。
3.2.2 拓扑异构酶抑制剂⋯:真核细胞DNA 的拓扑结构由两类关键酶TOPO I和TOPO 1I调节,这两类酶在DNA 复制、转录、重组以及同源染色体分离和形成正确的染色体结构中起重要作用。TOPO I抑制剂主要为喜树碱类化合物,近年来其衍生物已用于临床研究。伊立替康(Iirinotecan)是喜树碱水溶性类似物,可抑制TOPO I 异构酶,在体内快速酯化为活性代谢物SN 一38而显效,后者在血浆中含量较高,但只有内酯形式才有活性。主要毒性为腹泻和中性粒细胞减少,肝功能不全者及高胆红血素血症的患者应慎用。临床用于卵巢癌、结肠癌、小细胞及t~ll,细胞肺癌。拓扑替康(Topotecan)为另一种拓扑异构酶类似物,其内酯环在不同pH 下发生可逆性水解,成为开环型羧酸酯类,需较长时间给药才能显示出抗癌活性。剂量限制毒性为非蓄积性中性粒细胞减少、血小板减少及贫血。每3周连续5日静脉滴注1.5mg /m ,主要由肾和胆汁排泄,肾功能不全患者应减少剂量。对铂类制剂无效的卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴癌和头颈癌具有广谱抗肿瘤活I 性。此外,还有9一氨基喜树碱以及9一硝基喜树碱等。9一硝基喜树碱在体内代谢为9一氨基喜树碱,它们对传统抗癌药的肿瘤具有活性。推荐Ⅱ期临床用量为每2周静滴35μg /(m.h) 。
3.2.3 长春瑞滨(Vinorelbine):是新的半合成长春花生物碱,能有效抑制乳腺癌和非小细胞肺癌。本品通过肝脏代谢,经粪便排出,具有很高的亲脂性,与长春花类其他药物相比,其神经毒性较小,最常见的毒性是中性粒细胞减少,肝损害及恶心、呕吐、便秘和腹泻等胃肠道反应较轻微。主要临床用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。 22
3 络铂类化合物
自70年代初,顺铂(CDDP)成为抗肿瘤药物之后,人们开始尝试制备C DDP的衍生物以减轻其毒性和扩大抗瘤谱。目前第3代铂类抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin) 和萘达铂(Nedaplattin)在临床试验中取得了良好的反响,一项国际多中心临床Ⅲ期试验表明奥沙,l~fl与5-FU 联合应用,对大肠癌的总缓解率超过50%。目前奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药物,与TOPO I 和TS 抑制剂的联合化疗试验正在进行。萘达铂的疗效优于顺铂,血液学毒性较顺铂高,肾毒性较小,胃肠道反应较低。临床Ⅱ期试验表明对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效。每4周1次,每次lh 静脉滴注l00mg /m . 2
4 抗肿瘤激素类药物
妇科肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等,其发生与体内的激素水平有关,这些肿瘤部位有较多的雌激素受体,利用雌激素受体拮抗剂阻断雌激素对受体的作用,可达到治疗这些肿瘤的目的。特别是他莫昔芬(Tamoxifen,TAN) 临床上对晚期复发的乳腺癌和卵巢癌有良好的疗效,特别对乳腺癌有肯定的疗效,近年也用于预防。最原始的芳香化酶抑制是氨基导眠能(氨鲁米特,Aminoglutelhimide) ,
通过特异性抑制使雄激素转化为雌激素。绝经期妇女的雌激素主要来源于雄激素,这样可完全抑制雌激素的生成,但同时具有抑制肾上腺皮质激素合成的不良反应。而新的芳香体酶抑制剂提高了芳香化酶的选择性,避免了补充肾上腺皮质的需要。第l 代产品如福美司坦(Formastane),第2代甾体类依西 美坦(Exemestane)、普鲁美司坦(Plomestane),第3代非甾体制剂如来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏氯唑(Vorozole)等以上这些药物疗效强且选择性高,不抑制肾上腺皮质激素的生成,患者的生存期长[71o Toremifen 和屈劳昔芬的优越性尚难下结论。芳香化酶失活剂已自第一代的6AG 发展到Letrozole ,Vorozole 和Anrstrozole 等。现已知芳香化酶抑制剂与芳香化酶失活剂间无完全性交又耐药。Exemestane 是一种高效高选择性的芳香化酶失活剂(aromatic—inactivator) 。它在体内试验中,酶抑制剂率达98%。对耐TAM 乳腺癌患者,近年在国外已开发出一种抗雌激素药物GW5638,它与TAM 无交叉耐药性。TAM 现已较广泛地用于乳腺癌以外的实体瘤如结直肠癌、胰腺癌和原发性肝癌等。
小结
几十年来,抗肿瘤药物研究的思路和领域不断扩展,但我们应看到,肿瘤的发生和发展是一个极其复杂的过程,受到多种因素的影响,各种治疗手段在实际应用中都还存在着一些问题,寻找无毒副作用且高效的新型抗肿瘤药将可能成为一个主要发展方向。抗代谢药物、拓扑异构酶抑制剂及微管蛋白抑制剂将进一步发展,分子靶向药物如血管生成抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂等将迅猛发展。可以预料,2 l世纪抗肿瘤药物研究和开发前景将更加广阔。
参考文献
1 潘启超,胥彬编著.肿瘤药理学与化学治疗学[M】.第2版.郑州:河南科技大学出版社,2000:123~124
2 孙增一,洪小南.近年来抗肿瘤药的一些新进展⋯.肿瘤,2001,21(6):398
3 李荣华,张增叶,崔海靖.抗肿瘤药物的研究进展及临床应用评价[J].中国医院用药评价与分析,2004,4(1):16
4 汤致强,栽媛媛.抗肿瘤药物临床研究进展[J].专家评说,2005,3(2):5—7. 5 杨春娥,李宏力,高苏莉.抗肿瘤药物临床应用的现状与研究进展[J].国外医药·抗生素分册,2004,25(1):30—33.
6 陈锐深,曹洋.艾易舒注射液治疗晚期非小细胞癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2005,10(4):392—394,398.
7 张东萍,沈丹萍.紫杉醇的临床应用进展[J].中国药业,2007:16(7):62—64. 8 林中,陈赛贞.抗肿瘤药的研究进展[J].医药导报,2004,23(5):320—322.
临床08级麻醉班 王 建 0825100450 2011/3/20