心血管药物个体化用药指导的基因检测及临床意义

・４４２・・

专家论坛・

心血管药物个体化用药指导的基因检测

及临床意义

袁慧

　　【摘要】　临床常见的心血管疾病治疗药物包括阿司匹林、氯吡格雷、华法林、硝酸甘油和他汀等。由于个体差异的存在，不同的患者服用相同药物所获得的治疗效果不尽相同，越来越多的研究发现遗传因素是造成药效个体差异的重要原因之一。ＣＯＸ－１、ＧＰⅡｂ／Ⅲａ、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＶＫＯＲＣ１、ＡＬＤＨ２等与药物吸收、分布、代谢和排泄相关的重要基因的单核苷酸多态性（ＳＮＰ）被陆续发现。临床开展基因检测，根据基因检测结果实施个体化给药治疗，将大幅提高药物治疗效果，在此基础上开展精准治疗，具有重要的临床价值。（中华检验医学杂志，2015，38：442－444）

【关键词】　心血管疾病；　基因检测；　多态现象，遗传

Precise medical care of cardiovascular drugs under individualized medication guide 　Yuan Hui ．Institute of Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases ，Clinical Laboratory ，An Zhen Hospital ，Capital Medical University ，Beijing 100029，China

Corresponding author ：Yuan Hui ，Email ：[1**********]＠189．cn 【Abstract 】　Ｃｏｍｍｏｎｄｒｕｇｓｆｏｒｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｌｕｄｅａｓｐｉｒｉｎ，ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，ｗａｒｆａｒｉｎ，ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎａｎｄｓｔａｔｉｎｓｅｔｃ．Ｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ，ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｓａｍｅｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐａｔｉｅｎｔｓｉｓｎｏｔｔｈｅｓａｍｅ，ａｎｄｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｓｔｕｄｉｅｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｗｅｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅａｓｏｎｓｔｏｃａｕｓｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．ＴｈｅｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｉｍｐｏｒｔａｎｔｇｅｎｅｓｓｕｃｈａｓＣＯＸ－１，ＧＰⅡｂ／Ⅲａ，ＣＹＰ２Ｃ１９，ＣＹＰ２Ｃ９，ＶＫＯＲＣ１，ＡＬＤＨ２ａｎｄｔｈａｔｒｅｌａｔｅｔｏｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｓｗｅｌｌａｓｅｘｃｒｅｔｉｏｎｈａｖｅｂｅｅｎｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｇｅｎｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｗｉｌｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ．Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅｏｎｔｈｅａｂｏｖｅｂａｓｉｓｈａｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｖａｌｕｅ．（Chin J Lab Med ，2015，38：442－444）

【Key words 】　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ；　Ｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇ；　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ｇｅｎｅｔｉｃ

　　心血管系统疾病主要包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等，是严重威胁人类健康和导致死亡的重要原因。目前临床上常规使用的抗凝药、抗血小板药、降脂药、血管扩张药等普遍存在个体差异。随着药物基因组学研究的深入，开展与药物疗效相关的基因多态性检测，可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据，能极大地提高心血管药物使用的安全有效性。

一、阿司匹林

虽然阿司匹林被广泛应用于抗血小板治疗，但是部分患者在服用常规剂量的阿司匹林后不能达到预期临床效果，这种现象被称为阿司匹林抵抗

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－９１５８．２０１５．０７．００４

（ａｓｐｉｒｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＡＲ）。

１．ＣＯＸ－１基因多态性：阿司匹林是非选择性的

ＣＯＸ酶抑制剂，突变ＣＯＸ－１单体型ＣＧＣＧＣＣ显著增加了阿司匹林抵抗的发病风险Ｋｒａｎｚｈｏｆｅｒ等

［２］

［１］

。但是

ＣＯＸ１／２基因多态性无关。

通过研究认为阿司匹林抵抗与

２．血小板糖蛋白（ＧＰⅡｂ／Ⅲａ）基因多态性：血

小板膜糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ复合体（ＧＰⅡｂ／Ⅲａ）是纤维蛋白原的受体，ＰＬＡ２等位基因可以增加急性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅＡＣＳ）的风险，并且携带该等位基因的患者对于阿司匹林疗效不佳，存在阿司匹林抵抗现象

［３］

。

基金项目：教育部重点实验室开放研究课题（２０１３ＸＸＧＢ０１）作者单位：１０００２９首都医科大学附属北京安贞医院检验科北京心肺血管疾病研究所

通信作者：袁慧，电子信箱：１８９１１６６２９３１＠１８９．ｃｎ

二、氯吡格雷

大量的研究和长期的临床实践表明氯吡格雷联合阿司匹林在ＡＣＳ尤其是行ＰＣＩ术患者中具有显著的抗栓治疗作用

［４］

。

１．ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性：ＣＹＰ２Ｃ１９基因的突变

・４４３・

位点有很多，已经发现３６个。东方人突变携带者中，９９％以上是属于*２、*３类型。根据ＣＹＰ２Ｃ１９基因型的不同可将人群分为快代谢（*１／*１），中等代谢（*１／*２，*１／*３），慢代谢（*２／*２，*２／*３，*３／*３），他们在中国人中的频率分

［６］

别为４２．４％、４３．４％和１４．２％。２．ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性在氯吡格雷治疗中的

［７］

影响：Ｓｉｂｂｉｎｇ等对２４８５例冠状动脉支架置入的患者研究发现：至少携带一个*２等位基因的患者发生支架内血栓的概率明显高于野生型（１．５％ｖｓ．［５］

基因患者华法林日均剂量增加６１％。

３．基于ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣ１基因型的华法林

给药模型：研究显示，基于ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣ１以及一些非遗传因素构建的药物基因组学模型，可解

［１４］

释约４０％～６０％华法林剂量差异，大大优化了华法林抗凝治疗方案。国际华法林药物基因组联合会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｗａｒｆａｒｉｎｐｈａｒｍａｅｏｇｅｎｅｔｉｃｓｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＩＷＰＣ）收集了５７００例来自４大洲９个国家的２１个研究机构使用华法林达到稳定临床疗效的患者信息，并建立数据库。

０．４％，HR ＝３．８１，９５％CI １．４５～１０．０２，P ＝０．００６），同时发现ＣＹＰ２Ｃ１９*２／*２慢代谢型发生支架内血栓的概率最高（２．１％，P ＝０．００２）。携带一个以上ＣＹＰ２Ｃ１９*２等位基因的患者与不良临

床预后有相关性，更容易出现氯吡格雷抵抗［８］

。Ｓｐｏｋｏｙｎｙ［９］

心脑血管疾病患者在服用氯吡格雷时有复发心脑血等通过研究后发现，慢代谢和中间代谢管事件的风险。

３．ＣＹＰ２Ｃ１９基因型检测对临床用药的指导意义：（１）ＣＹＰ２Ｃ１９*２和ＣＹＰ２Ｃ１９*３携带者需要增加氯吡格雷剂量，以增强抗血小板效果；（２）换用其他新型抗血小板药物，如替格瑞洛；（３）选择在双联抗血小板治疗基础上加用西洛他唑。

三、华法林

随着遗传药理学和药物基因组学的发展，人们逐渐认识到遗传因素是导致华法林个体剂量差异主要的原因。目前已知与华法林药动学和药效学相关

基因达３０余种［９］

，其中维生素Ｋ环氧化物还原酶复合ｃｏｍｐｌｅｘ体（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓｕｂｕｎｉｔ亚单位Ｐ４５０１，１２ＶＫＯＲＣ（ＶｉｔａｍｉｎＣ９，ＣＹＰ１）２和细胞色素ＫｅｐｏｘｉｄｅＣ９）基因多态性是华法Ｐｒｅｄｕｃｔａｓｅ４５０２Ｃ９林个体剂量差异的主要影响因素，分别解释约３７％

和６％的剂量差异［１０－１１］

。

１．ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性：ＣＹＰ２Ｃ９基因存在野生型ＣＹＰ２Ｃ９*１和突变型ＣＹＰ２Ｃ９*２～ＣＹＰ２Ｃ９*１３［１２］

，其中与华法林代谢最密切的突变型为ＣＹＰＣＹＰ２Ｃ９*２和ＣＹＰ２Ｃ９*３，这２华法林血药浓度长时间维持在较高水平２Ｃ９活性降低。常规剂量（５个位点的突变导致ｍｇ／ｄ）给药会造成，导致患者出血风险增加。

２．ＶＫＯＲＣ１基因多态性：华法林通过特异性抑制ＶＫＯＲＣＶＫＯＲＣ性。Ｙａｎｇ１在其启动子区存在１，阻断凝血因子的活化而发挥抗凝作用等［１３］

研究发现携带－１６３９。ＶＫＯＲＣＧ＞１－Ａ１６３９位点多态

Ｇ等位

四、硝酸甘油

硝酸甘油是治疗心绞痛的急用药物，其能够进入血管平滑肌细胞ＡＬＤＨ酸环化酶促使钙离子进入肌浆网和细胞外２的代谢，形成一氧化氮，在膜上或膜附近经过线粒体（ＮＯ），ＮＯ通过鸟苷，造成血管平滑肌扩张，从而缓解心脏缺血症状。

ＡＬＤＨ乙醛免受氧化压力的破坏２）是脱氢１９种酶ＡＬＤＨ２（ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ２，。过表达同工酶之一ＡＬＤＨ，可以保护心脏２基因消除醛类的毒性对人体是有利的，急性与慢性心血管疾病

的发生均减少［１５］

。流行病学研究也证实，携带ＡＬＤＨ更易感２［１６］

基因点突变。

（ALDH ２*2）的个体对心脏疾病

值得一提的是，近几年研究显示ＡＬＤＨ２能够改

善心力衰竭的预后［１７］

、保护心肌缺血再灌注损伤［１８］

，基因突变后造成酶活性下降，增加冠心病（ＣＡＤ）和心肌梗死（ＭＩ）的风险（ＣＡＤ：OR ＝１．２８，９５％CI ：１．１０～１．４８，P ＝０．００１；ＭＩ：OR ＝１．５８，

９５％CI ：１．１５～２．１９，P ＝０．００５）［１９］

。

五、他汀类降脂药Ａ他汀类药物是３－羟基－３－甲基戊二酸单酰辅酶成过程中的限速酶（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶抑制剂ＨＭＧ－ＣｏＡ，主要对胆固醇生物合起到抑制作用，减少细胞内游离胆固醇，降低血清中总胆固醇和低密度脂蛋白水平，广泛应用于心血管疾病的治疗

（一）载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）

载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ，ＡｐｏＥ）在脂质代谢中发挥重要作用。编码ＡｐｏＥ的基因有３个等位基因，分别为Ｅ２、Ｅ３和Ｅ４，并由此产生６种基因型：３种纯合子（ＡｐｏＥ２／２，ＡｐｏＥ３／３，ＡｐｏＥ４／４）和３种杂合ＡｐｏＥ子（ＡｐｏＥ２／３，ＡｐｏＥ２／４，ＡｐｏＥ３／４）。基ＴＣ降低（总胆固醇３／Ｅ３的高血脂症患者在服用氟伐他汀治疗后因型为２０．４％和）、２８．ＬＤＬ７％；－Ｃ（低密度脂蛋白胆固醇而ＡｐｏＥ３／Ｅ４及ＡｐｏＥ）４分别／Ｅ４

・４４４・［２０］

患者ＴＣ、ＬＤＬ－Ｃ分别降低１５．４％和２２．７％。

（二）有机阴离子转运体１Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１）

有机阴离子转运多肽（ｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＯＡＴＰｓ）是重要的膜转运蛋白家族，主要功能是对多种内源性和外源性物质进行跨膜转运，ＯＡＴＰ１Ｂ１是其中一种重要的肝特异性转运体，由ＳＬＣＯ１Ｂ１基因编码。ＳＬＣＯ１Ｂ１基因存在许多ＳＮＰ位点，其中３８８Ａ＞Ｇ（Ａｓｎ＞Ａｓｐ）和５２１Ｔ＞Ｃ（Ｖａｌ＞Ａｌａ）能够对蛋白功能产生较大的影响。

［６］

［７］

［８］

３４１．

周健，吕虹，康熙雄．中国汉族人群不同性别、年龄、体重指数之间细胞色素氧化酶ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性的检测［Ｊ］．中国临床药理学与治疗学，２００７，１２（２）：２０８－２１３．

ＳｉｂｂｉｎｇＤ，ＳｔｅｇｈｅｒｒＪ，ＬａｔｚＷ，ｅｔａｌ．ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｃ１９ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｓｔｅｎｔｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２００９，３０（８）：９１６－９２２．

ＴｒｅｎｋＤ，ＨｏｃｈｈｏｌｚｅｒＷ，ＦｒｏｍｍＭＦ，ｅｔａｌ．ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｃ１９６８１Ｇ＞Ａｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｈｉｇｈｏｎ－ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｐｌａｔｅｌｅｔｒｅａｃｔｉｖｉｔｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｄｖｅｒｓｅ１－ｙｅａｒｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｏｆｅｌｅｃｔｉｖｅｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｗｉｔｈｄｒｕｇ－ｅｌｕｔｉｎｇｏｒｂａｒｅ－ｍｅｔａｌｓｔｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２００８，５１（２０）：１９２５－ＰＧｈａｔａｋ等［２１］

认为ＳＬＣＯ１Ｂ１基因、代谢４５０细胞色素，酶系统相关的基因会影响他汀类药物的吸收导致不同个体间药物浓度存在较大的差别，因、此支持他汀类药物致横纹肌溶解毒性肌病的基因影响理论。

六、药物基因的临床检测方法目前，临床可用于药物基因多态性检测的技术，主要有３种：ＤＮＡ测序技术、实时荧光ＰＣＲ技术和基因芯片技术。这３种技术初期处理ＤＮＡ样本方式相同，后续判读检测结果方式有较大差异，适用的检测对象也因此大不相同。

当前，经过ＣＦＤＡ批准的基因检测技术以基因芯片法和荧光定量ＰＣＲ法居多，这２种检测方法已经成为药物基因检测的主流技术。

参

考

文

献

［１］ＳａｒｅｃｋａＴＴｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｇｅｎｏｔｙｐｅ－ＨｕｊａｒｏｆＢ，ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅＫｏｐｙｔａＩ，Ｐｉｅｎｃｚｋ－ＲｅｃｌａｗｏｗｉｃｚｒｅｄｕｃｔａｓｅＫ，６７７ｅｔａｌＣ．＞Ｔｈｅ

ｓｔｒｏｋｅ［２］Ｍｏｌ：ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｉｎｃｒｅａｓｅｓｏｆｔｈｅｔｈｅ８２２ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｃａｓｅｓａｎｄｔｏ１，５５２ｐｅｄｉａｔｒｉｃｃｏｎｔｒｏｌｓｉｓｃｈｅｍｉｃＴ［Ｊ］．ＫｒａｎｚｈｏｆｅｒＢｉｏｌＲｅｐｄｉｓｅａｓｅｔｏｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄＲ，，２０１２，Ｒｕｅｆ３９（８）：７９５７－７９６３．

ｔｏＪｅｌｅｖａｔｅｄ．Ａｓｐｉｒｉｎｍａｒｋｅｒｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙ

ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ２００６，１７（３）：ｏｒｏｆ１６３－ｔｈｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ１６９．

ＰｌＡ（１／２）ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（ＣＯＸｆｏｒ）ｏｘｉｄａｔｉｖｅ１／２，［ａｓｔｒｅｓｓＪ］ｎｏｖｅｌｂｕｔ．ＰｌａｔｅｌｅｔｓＣＯＸｎｏｔ－１，［３］ＰａｐｐｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍＥ，ＨａｖａｓｉＶ，ＢｅｎｅＪ，［Ｊ］．ＡｎｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｎｄａｓｐｉｒｉｎ，２００５，ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｅｔａｌ．Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ３９（６）：ｉｓ：１０１３－ｔｈｅｒｅＩＩＩＡ１０１８．

ａｎｙｇｅｎｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ（ＰｌＡ）

？［４］ＫｉｎｇＵｐｄａｔｅＳＢ３ｒｄ，ＳｍｉｔｈＳＣＪｒ，ＨｉｒｓｈｆｅｌｄＪＷＪｒ，ｅｔａｌ．

２００７ＦｏｃｕｓｅｄＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｏｆｔｈｅＣｏｌｌｅｇｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙＣｏｒｏｎａｒｙＡＣＣ／ＡＨＡ／ＳＣＡＩ２００５ＧｕｉｄｅｌｉｎｅＵｐｄａｔｅｆｏｒ／ＡｍｅｒｉｃａｎＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎＨｅａｒｔ：ａｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎａｎｄＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＵｐｄａｔｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｔｈｅＡＣＣ：２００７／ＡＨＡＷｒｉｔｉｎｇ／ＳＣＡＩＧｒｏｕｐＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ２００５ｔｏＧｕｉｄｅｌｉｎｅＲｅｖｉｅｗＴａｓｋＮｅｗＦｏｒｃｅｏｎＵｐｄａｔｅＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒ［５］ＷｒｉｔｉｎｇＨｏｌｍｅｓＣｏｍｍｉｔｔｅｅＣｏｒｏｎａｒｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，，Ｗｒｉｔｉｎｇ２００８，１１７（２）ｏｎＢｅｈａｌｆ：２６１－ｏｆｔｈｅ２９５．

２００５ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＤＲＪｒ，ＤｅｈｍｅｒＧＪ，ＫａｕｌＳ，ｅｔａｌ．ＡＨＡｗａｒｎｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌａｌｅｒｔ：ａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔｈｅＦＤＡＡＣＣＦ＂／

ｂｏｘｅｄＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ＂：ｔｈｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＡｍｅｒｉｃａｎＴａｓｋａｒｅｐｏｒｔＨｅａｒｔＦｏｒｃｅｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｔｅｎｄｏｒｓｅｄｃｏｎｓｅｎｓｕｓｂｙｔｈｅｄｏｃｕｍｅｎｔｓａｎｄＴｈｏｒａｃｉｃＳｕｒｇｅｏｎｓＡｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．ＪＡｍａｎｄＣｏｌｌＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓＣａｒｄｉｏｌ，２０１０，ａｎｄｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙ５６（４）Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒ：３２１－

ｏｆ１９３４．

［９］

ＳｐｏｋｏｙｎｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍＩ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｎＢａｒａｚａｎｇｉａｍｕｌｔｉｅｔｈｎｉｃＮ，ＪａｒａｍｉｌｌｏｐｏｐｕｌａｔｉｏｎＶ，ｅｔａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ２０１４，２３（４）ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ：６９４－６９８．

ｅｖｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ：ＳｔｒｏｋｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃａｎｄｒａｔｅｓＤｉｓｏｆ，［１０］张魁，董然．中国人群瓣膜置换术后患者华法林个体化治疗最新研究进展［Ｊ］．心肺血管病杂志，２０１２，３１（２）：２１７－２１９．［１１］

ＢｏｄｉｎＬ，ＶｅｒｓｔｕｙｆｔＣ，ＴｒｅｇｏｕｅｔＤＡ，ｅｔａｌ．ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｃ９（ｇｅｎｏｔｙｐｅｓＣＹＰ２Ｃ９）ａｎｄｖｉｔａｍｉｎＫｅｐｏｘｉｄｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ［１２］

ＢｌｏｏｄＲｉｅｄｅｒ，２００５，ａｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ（ＶＫＯＲＣ［Ｊ１］）．ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓＭＪ，Ｒｅｉｎｅｒ１０６（１）ＡＰ：，１３５－Ｇａｇｅ１４０．

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ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎｃｏｈｏｒｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｇｅｎｅ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＳＡＰＰＨＩＲｅ２ｇｅｎｅｔｉｃＧｏｍｅｓｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅＫＭ，［Ｊ］．ＢＭＣＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓｏｒｄ，２０１２，１２：ｗｉｔｈ５８．

ａｌｃｏｈｏｌｆｕｎｃｔｉｏｎ２ＣａｍｐｏｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎＪＣ，ｉｎｈｅａｒｔＢｅｃｈａｒａｆａｉｌｕｒｅＬＲ，ｒｅｓｔｏｒｅｓｅｔａｌ．Ａｌｄｅｈｙｄｅ［１９］

ＣａｒｄｉｏｖａｓｃａｎｄＭａＨ，ＧｕｏＲｅｓｉｍｐｒｏｖｅｓ，Ｒ，２０１４，ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒＹｕ１０３（４）ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌ，ｅｔ：ａｌ４９８－．Ａｌｄｅｈｙｄｅ５０８．

ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ２（ｏｆＡＬＤＨ３２（８）ａｕｔｏｐｈａｇｙ２）ｒｅｓｃｕｅｓ：１０２５－ｐａｒａｄｏｘｍｙｏｃａｒｄｉａｌ１０３８．

ａｎｄｔｏｘｉｃｉｓｃｈａｅｍｉａａｌｄｅｈｙｄｅ［／Ｊｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ］．ＥｕｒＨｅａｒｔｉｎｊｕｒｙＪ，２０１１，：ｒｏｌｅ［２０］

ＧｕｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＪＹ，ＬｉｉｎｔｏＬＷｃｏｒｏｎａｒｙ．ＡＬＤＨａｒｔｅｒｙ２ｄｉｓｅａｓｅＧｌｕ５０４Ｌｙｓａｎｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄ（１）Ｅａｓｔ：７６－Ａｓｉａｎｓ８３．

：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＭｅｄＲｅｓ，２０１４，ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ４５［２１］

ＦｕｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓＹＨ，ＬｖＲＪ，ＪｉｎＬＲ，ｅｔａｌ［２２］

ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎＧｈａｔａｋｉｎｄｕｃｅｄＡ，［Ｊｗｉｔｈｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂｅ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｅｐｉｌｅｐｓｙｉｎｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａＣｈｉｎｅｓｅＨａｎＥＦａｈｅｅｍ］．ＥｐｉｌｅｐｓｙＯ，Ｒｅｓ，２０１０，９１（２－３）：２５３－２５９．

３４３．

ｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＴｈｏｍｐｓｏｎＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＰＤ．，Ｔｈｅ２０１０，ｇｅｎｅｔｉｃｓ２１０（２ｏｆ）：ｓｔａｔｉｎ３３７－－（收稿日期：２０１５－０４－０１）

（本文编辑：唐栋）