多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的基础研究进展

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多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的基础研究进展

胡国华　董丽华1　宋月平　(吉林大学第二医院神经内科,吉林　长春　130041)

〔关键词〕　帕金森病;多巴胺受体激动剂

〔中图分类号〕　R742.5　　〔文献标识码〕　A　　〔文章编号〕　100529202(2004)1020980203

　　帕金森病(PD)是以脑内黑质多巴胺(DA)能神经元缺失为主要特点的慢性进行性变性疾病。40多年来L2dopa制剂一直被认为是治疗PD的最有效的药物,它对各种PD症状都有较好的疗效,但长期和/或大量应用易出现疗效减退、“剂末现象”“、开关现象”等并发症的发生〔1〕。产生这些现象的原因尽管目前尚未完全阐明,但与L2dopa本身的缺陷及疾病的不断进展有密切的联系。DA受体激动剂可以克服L2dopa的不足,并可以加强L2dopa的疗效,延缓并发症的出现。DA受体激动剂是目前发展最快的PD治疗药物。

1　DA受体激动剂的分类

DA受体是20世纪70,Seeman等(1975年)调节分别由D1和D2受体介导,因此这两种受体和拟DA制剂的治疗作用有关。

DA对直接通路和间接通路的调节同时涉及D1和D2受

体。从理论上讲D1和D2受体激动剂都应具有抗PD效应,而且这两种受体激动剂联合应用或者兼有D1和D2受体刺激作用的激动剂,有可能更好的控制症状,但实际情况并非如此:

(1)在正常的动物体内,D1和D2,

,了2制备的大鼠模型上,通过2PD的疗效,并且这些作用可。但是这种相互作用在灵长类和人类是否还继续存在尚不清楚,我们尚不能在MPTP制备的猴模型上清楚的分开D1和D2受体的功能;(2)目前临

2〕

床应用的DA受体激动剂都是主要通过D2类受体起作用〔。

因表达、受体结构、1～D5五个亚型。根,这些

DA受体亚型可分为两大类:D1类和D2类受体。D1类受体与Gs蛋白偶联,受到刺激后使腺苷酸环化酶活性升高,这类受体

因为它们都在产生抗PD作用的同时,产生恶心、呕吐、低血压及精神症状,这些作用都是与D2类受体有关的。D2受体激动剂对PD的治疗作用已经在大量的实验和临床研究中得到了证实;(3)与D2受体激动剂不同,D1受体激动剂的抗PD效应一直存在着争议,直到最近才有了初步的肯定。研究证明D1受体激动剂dihydrexidine、CY2082243和ABT431在MPTP制备的猴PD模型和PD患者上表现了抗PD效应,但由于其毒副作用和药代动力学问题而被放弃。目前尚没有一种DA受体激动剂是单一的作用于D1类受体的(阿朴吗啡和培高利特均是

D1/D2受体激动剂)。(4)虽然兼有D1和D2受体刺激效应的DA受体激动剂培高利特已在临床获得了广泛的应用,但是否

包括D1和D5两种亚型;D2类受体与Gi蛋白偶联,受刺激后不改变腺苷酸环化酶的活性或使其活性降低,可能是通过其他的途径,它包括D2、D3、D4三种亚型。D3受体主要见于灵长类,啮齿类几乎不含有。DA受体虽然主要分布于中脑DA能上行纤维的突触后膜,但也见于突触前膜和黑质细胞胞体,其受体类型可能主要是D2型。

目前临床使用的DA受体激动剂都不是作用于单一受体亚型,它们对多种受体亚型均有不同程度的亲和力,很难确定其抗PD效应到底是通过哪种受体亚型实现的。因此DA受体激动剂通常只粗略的分为D1类(包括D1、D5)和D2类(包括

D2、D3、D4)。

2　DA受体激动剂的抗PD作用特点211

D1和D2亚型受体激动剂的抗PD作用　DA由纹状体至　

是缘于它的受体协同效应尚未能在临床试验中得到证实。

212

　其他　DA亚型受体激动剂的抗PD作用　除了D1和D2

受体外,D3受体可能是另一个潜在的作用靶点,D3受体的确切功能目前仍不清楚,推测可能与精神活动有关,在灵长类还可能与运动功能的调节有关。已经广泛应用的受体激动剂

3〕

bromocriptine,piribedil和pergolide也均有D3受体激动作用〔,

基底节输出单位内侧苍白球/黑质网状部(GPi/SNr)的联系纤维分为直接通路与间接通路,基底节的输出取决于两条通路的相对活动水平。正常情况下,两条通路的活动受到DA的调节,因此PD症状治疗的关键在于恢复DA能刺激,以纠正直接和间接通路的异常活动。由于DA对直接通路和间接通路的

在临床上可明显改善PD的运动症状及精神抑郁症状。但从另一个角度看,对D3受体的不适当刺激也可能产生精神方面的副作用。由于各个受体亚型间的交叉作用给我们研究D3受体带来了困难。

此外,D1类受体激动剂可以进一步分为D1A、D1B和D5受

4〕体,D2类受体可进一步分为D2S、D2L、D3、D4受体亚型〔,对于

1　本院急救医学科

作者简介:胡国华(19502),男,教授,主任医师,主要从事帕金森病及和

阿尔茨海默病的研究。

D4和D5受体人们也尚不了解。这些受体亚型的存在为我们

开发选择性的治疗PD药物提供了药理学上的机遇和挑战。

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脑组织有保护作用;(5)体内和体外实验证明DA受体激动剂能保护神经元免受MPTP/MPP+及62OHDA的毒性作用,可能

7～9〕

减少DA能神经元的缺失〔;(6)具有受体介导的抗凋亡作

3　脑内DA受体的调节作用

持续的受体激动作用,将不同程度的改变着D1和D2亚型的受体对于DA受体激动剂的反应。在62OHDA制备的啮齿类PD模型上,D2类受体亚型由于事先暴露于D2或者D1/D2受体激动剂如阿朴吗啡,而产生受体超敏现象。受体超敏据分析与D1受体亚型的作用机制有关,或者与D3受体的上调有关,并且与黑质纹状体直接输出通路有关〔5〕。上述现象在持续性给予L2dopa于62OHDA制备的PD模型上,也同样会发生。长期给予D2受体激动剂,通常不会影响其耐受性,而是影响其受体的致敏过程,但与之相反,反复的给予长效的D1受体激动剂,在灵长类模型上会很快出现明显的抗PD疗效的减退。在

62OHDA制备的啮齿类模型上,4d内就会出现完全失去抗PD

用〔7,9,10〕。研究已经证实PD患者黑质有细胞凋亡的存在。

Ozawa认为PD线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)的易脆性是黑质

神经元凋亡的主要原因。mtDNA断裂导致细胞能量代谢障碍,引起氧化应激反应损伤细胞,使形成跨膜电位的电化学梯度消失,线粒体转换孔(MTP)开放,释放细胞凋亡蛋白酶激活因子(caspase23)进入胞质,使多聚ADP核糖聚合酶(PARP)断裂,诱发细胞凋亡。P53为转录因子,caspase23为凋亡的关键酶,而Bcl22基因是SH2SY5Y细胞的抗凋亡基因。Kihara等人的体外实验证明一部分DA受体激动剂如bromocriptine和

quinpirole可以增加SH2SY5Y细胞抗凋亡基因Bcl22基因的表

疗效。这可能与D1受体的内摄有关,这种现象在PD患者的纹状体组织内也可观察到。

4　DA受体激动剂的神经保护作用和神经挽救作用

达,而未影响促凋亡基因Bax、Bak的水平,且抑制P53表达及

11〕capase23、PRAP的断裂;(7)具有神经营养活性〔。Carvey等

提出pramipexole,可能诱导可转移的、(D1/D2)受)的合,24h后出现NGF和

122倍和118倍,而BDNF含量无显著

关于DA受体激动剂的神经保护作用是近年来研究的热点之一。在这里首先要阐明的是神经保护作用与神经挽救作用是两个不同的概念〔6〕:(1)从生化角度上看,神经保护作用是指保护神经元免受与PD理、生化因素的影响;PD病因、,,提示了阿朴吗啡通过刺激NGF和GDNF合成可能有神经保护作用。

5　DA受体激动剂优点与缺点

L2dopa制剂一直被认为是治疗PD的最有效的药物,但它

2〕存在着许多缺陷〔:(1)L2dopa不能直接作用于DA受体,需经

功能;(2),PD时,能神经元的死亡,而且有发生

了功能障碍而尚未死亡的神经元,无论是死亡的神经元还是已经发生了功能障碍的神经元,当DA能神经元缺失总数量达

50%～70%时就会出现PD的症状。神经保护剂能通过阻止或

过脑内多巴胺脱羧酶(DDC)的作用转化为DA后才能发挥作用,而随着病情的进展,DA能神经元的数量进一步减少,DDC的活性进一步减低,转化L2dopa的能力也不断减退,因此L2

dopa的疗效会逐渐减退;(2)L2dopa的半衰期短,血药浓度难以

延缓神经元的继续死亡而阻止或延缓PD的进程,控制PD的症状,使疾病的症状仅仅是由于老化等因素所致的细胞死亡而逐渐恶化,因为这种细胞死亡是神经保护剂所无法阻止的,而且在这种情况下,患者对DA能制剂治疗仍然继续有效;神经挽救剂则能逆转病理性的生化改变,恢复受损的神经元的功能,减少症状性治疗药物的用量。

神经保护治疗和神经挽救治疗的一个重要的优势在与它们的作用是非选择性的,因此对DA能制剂治疗无效的患者可能对这类药物治疗有效。能否将用于PD治疗的神经保护和神经挽救剂用于治疗其他的神经变性疾病尚不能确定,但这无疑将有重要的研究价值。

DA受体激动剂的神经保护作用及可能的神经挽救作用缘

保持稳定,同时由于病情进展,黑质DA能神经元对脑内DA的缓冲能力减退,脑内DA浓度的波动将对纹状体产生不规则的刺激作用,可能与症状波动的发生有关;(3)长期应用L2dopa会使脑内的DA受体的敏感性发生上调或下调,导致疗效减退;

(4)L2dopa转化为DA后对受体亚型的刺激缺乏选择性,导致

副反应发生较多;(5)L2dopa转化为超生理浓度的DA经代谢后可产生有害的醌类物质和氧自由基,有可能会进一步加重黑质的损害。DA受体激动剂则可以克服L2dopa的某些缺点,还具有某些独特的优势:(1)它可以绕过变性的神经元,直接作用于突触后膜的DA受体,无需黑质细胞的DA合成酶系统,可延长L2dopa的效果;(2)DA受体激动剂在纹状体内的半衰期比

L2dopa长,对DA受体可产生较稳定的刺激作用,有利于克服

于它的以下特点:(1)DA受体激动剂节省了L2dopa的用量。

L2dopa和DA都要经历氧化代谢过程,都能产生有细胞毒性的

自由基,而PD患者的黑质致密部处于氧化应激状态,DA能神经元对于这些毒性产物的敏感性增加,而DA受体激动剂可以减少这种毒性产物的来源;(2)DA受体激动剂直接激活DA受体,通过激活自身受体,抑制了DA神经元自身活化(firing),从而减少了DA的合成、释放和代谢;(3)在体内、外实验中证明

DA受体激动剂能加速清除自由基。Yoshioka等人的实验证明DA受体激动剂在体外可以提高GSH、GSH2Px、SOD等的活性,

症状波动;(3)它可以选择性的作用于特异性类型的DA受体,不产生非特异性的效应;(4)DA受体激动剂不产生游离的基团或潜在的毒性代谢产物,并且可以降低DA的周转率,从而减少自由基的生成,因而对神经元有保护作用;(5)在肠道吸收和经过血脑屏障的过程中,不存在与蛋白质或氨基酸的竞争,也可以非肠道给药。(6)有神经保护作用,可以延缓PD的病程。

DA受体激动剂的缺点:(1)单独应用控制症状不如L2dopa

从而加速清除自由基;(4)实验证明DA受体激动剂对缺血的

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类药物疗效显著;(2)连续大量应用也会产生受体脱敏(desensi2

tization)致受体作用下调现象(downregulation),若受体下调而

5　HubbleJP1Long2termstudyofdopamineagonists〔J〕1Neurology,

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Parkinson’sdisease〔J〕1Neurology,2002;58(Suppl1):33241110　孙　斌1普拉克索的神经保护作用〔J〕1中国临床神经科学,2001;

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dopamineAgonists〔J〕1CurrOptionsNeurol,2001;3(6):4792931

又长期作用于激动剂,可造成受体被降解及内摄,故单独用受体激动剂3～5年后也会出现疗效减退;(3)费用较高。

DA受体激动剂的研究已有30多年的历史,但尚有大量的

问题正处于探索中:如寻找高选择性的长效的DA受体激动剂、探索合理的给药方式等,相信在不久的将来,人类可以合理的将它应用于PD的治疗中,为攻克PD作出重大的贡献。

6　参考文献

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205207收稿　2004207208修回〕

(编辑　胡国义)

李永生　黄流清　　(,上海　200043)

〔关键词〕　毒蕈碱受体亚型;信号转导系统;认知功能障碍

〔中图分类号〕　R74911　　〔文献标识码〕　A　　〔文章编号〕　100529202(2004)1020982203

　　中枢胆碱能系统在学习和记忆等认知功能中的重要性已众所周知。胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默病(AD)治疗有效也进一步证明了AD发病“胆碱能学说”的合理性。然而,对于乙酰胆碱(ACh)参与认知功能的机制迄今未能完全阐明。由于

ACh的作用涉及受体、信号转导系统、基因表达和调控等诸多

生物学的m1～m4型相对应,而m5尚缺乏对应的药理学分型〔1〕。最近被认为是第6个M受体亚型的基因m6已被克隆,并由美国Millennium公司注册专利,但详细的药理学特征及生理学功能尚未报道。M受体亚型m1～m5分子量为51～66

KD,由460～590个氨基酸残基组成,其氨基酸形成7次跨膜

环节,因此需要将整体、组织、细胞及分子各水平所获得的资料进行整合,才可能阐明ACh与认知功能的关系。近年来,对中枢神经系统(CNS)毒蕈碱样乙酰胆碱受体(muscarinicacetyl2

cholinereceptors,mAChRs,简称M受体)亚型及信号转导方

结构,氨基端位于胞外、羧基端位于胞内,并形成3个胞外环与

3个胞质环,其中第Ⅴ和第Ⅵ跨膜区的胞质环决定受体亚型的

分类。

112　毒蕈碱乙酰胆碱受体与相应信号转导系统　M受体均

面的研究已取得较多进展,其与AD等认知功能障碍疾病的关系也已得到进一步澄清。本文就有关研究进展作一综述。

1　毒蕈碱样乙酰胆碱受体亚型及其信号转导系统概述111

与胞膜内侧的G蛋白相偶联。G蛋白是近年研究较为深入的一组蛋白家族,在信号转导途径中起着关键的作用。神经递质通过相应的受体与各类G蛋白相偶联,激活相应信号转导途径,为各种神经递质功能的实现及胞内信号分子网络的交互作用提供分子水平的物质基础。

在脑内M受体各亚型与G蛋白偶联后,主要通过两条信号转导通路传递信号,产生不同的生物学效应。第一条是肌醇磷脂信号转导途径,首先是由m1、m3和m5亚型与Gq/11(对百日咳毒素、霍乱毒素不敏感的G蛋白)偶联,激活磷脂酶C

(PLC2β),使膜结合的磷酯酰二磷酸肌醇(PIP2)分解为三磷酸

毒蕈碱乙酰胆碱受体的分型　对mAChRs的研究经历了　

从药理学分型、分子生物学分型以及通过克隆技术产生受体,进而研究受体亚型结构和功能的过程。其药理分型是依据受体与选择性激动剂或拮抗剂亲和力不同,将M受体分为M1～

M44种亚型;分子生物学分型则依据M受体克隆基因序列的

差异,分为m1～m55种亚型,药理学的M1～M4型分别与分子

作者简介:李永生(19662),男,博士,主治医师,研究方向:血管性痴呆。

肌醇(IP3)和甘油二酯(DG),后二者作为胞内的第二信使,分别激活IP3/Ca2+和DG/PKC两条传递途径。其中IP3与相应