类泛素蛋白--SUMO
第26卷第1期
2004年2月细胞生物学杂志ChineseJournalofCellBiologyV01.26,No.1February,2004
类泛素蛋白——SUMO
叶晓峰,吴乔木
(厦门大学生命科学学院细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室,厦门361005)
摘要SUMO(smallubiquitin.relatedmodifier)是泛素(ubiquitin)类蛋白家族的重要成员之一。
尽管SUMO的生化反应途径与泛素相似,但不像泛素那样诱导底物蛋白降解。SuMO化能够使蛋
白质更加稳定,进而调节许多关键的细胞活动。现从分类、结构、生化途径和生物学功能等方面
介绍SUMO及SUMO化过程。
关键词:SUMO:SUMO化(sumoylation)
文献标识码:A中图分类号:Q253文章编号:0253—9977(2004)01—10—05
近年来,依赖于泛素及类泛素蛋白的翻译后修
饰已被证实参与许多细胞活动的调控过程,如细胞
周期、信号传导、免疫识别、细胞凋亡、细胞增
殖与分化、蛋白转运、器官起源、炎症、抗原呈
递、内质网调控、DNA修复以及应激反应等等fJ】。有三种不同的SUMO成员[8】。1995年,SUMO家族的第一个成员SMT3在酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)中被发现,它参与有丝分裂和减数分裂【"。1996年初,第一个人HSMT3的cDNA被克隆,命名为SUMO一2。随后,
五个不同实验室同时鉴定了人SUMO.1的基因序列,
因此SUMO.1又称为GMPl,Sentrin,Ubn,SMT3C或
PICl。人的SUMO一3在1997年也被发现14】。
SUMO.1为101个氨基酸序列的多肽,与泛素
的同源序列位点为22—97,人SUMO.1和泛素氨基
酸序列有48%同源性。SUMO一2是含95个氨基酸
的多肽,在泛素同源区域内有46%与SUMO.1相
同。SUMO-3是103个氨基酸的多肽,在泛素同源
区域内有97%与SUMO.2相同【4】。所有的SUlⅥO家
族成员在C端都有一个向外伸展的突出端,不同
SUMO家族成员突出端的氨基酸序列是不同的【3】,
而泛素则没有这一突出端。当突出端被类泛素蛋白
底物结合酶ULP水解后,甘氨酸基团暴露,SUMO
则由前体蛋白向成熟蛋白转变,这是SUMO与底物
蛋白结合的必经之路。
SUMO-1与SUMO.2的氨基酸序列在人和鼠中完
全相同,SUMO.3则是83%相同,其余不同的序列
有17%集中在C端【31。线虫的SUMO基因序列和脊
椎动物相似,而果蝇的SUMO氨基酸序列和脊椎动
物的SUMO一2,3相似[71。SMT3是SUMO.1在酵母的
同源物,有50%的氨基酸序列与人SUMO一1相同【41。 泛素(ubiquitin)是一种76个氨基酸的多肽,共价结合并修饰细胞内多种蛋白质【2】。大部分泛素化蛋白能被26S蛋白酶体(proteasome)识别而降解。这种蛋白质翻译后的修饰已成为当今细胞分子生物学研究的热点。随着越来越多的泛素蛋白被报道,各种类似泛素的修饰蛋白也不断地被发现,如,SUMO(smallubiquitin—relatedmodifier)、Rub1(relatedtoubiquitin,亘宅称Nedd8)、Ap98(autophagy)和Apgl2等【引。本文将重点介绍SUMO家族成员。SUMO与泛素在氨基酸序列上虽然只有18%相同,但在二级和三级结构上有惊人的相似…。SUMO化(sumoylation)与泛素化(ubiquitination)不同,它并不促使蛋白质降解,反而是加强蛋白质的稳定性或调节蛋白在细胞内的定位和分布,以及影响蛋白质的转录活性【引。至今已发现30余种蛋白质能被SUMO修饰,如RanGAPl、PML、P53、I.KB和激素受体等【61。1suMO分类和结构SUMO广泛存在于原生动物、后生动物、植物和真菌中,反映SUMO在进化中的高度保守。在
哺乳动物中发现SUMO三个成员:SUMO一1、
SUMO.2和SUMO一3,而在果蝇、线虫和酵母只有
一种SUMO成员【7】。最近在植物拟南芥中发现至少收稿日期:2003.05—30;修回日期:2003.07—1I4通讯作者,E-mail:xgwu@xmu.edu.ca
万方数据
第1期叶晓峰等:类泛素蛋白一SUMO
通过分析发现人的SUMO一1/2/3基因分别位于E2结合酶UBC9(酵母为ubc9)上。UBC9与SUMO一染色体的2q33、17q25.1和21q22.3。编码SUMO一1硫酯结合促进SUMO.1的c端和底物蛋白的赖氨酸1的基因有4个内含子,SUMO一2/3基因只有3个内基团形成一个牢固的异肽键t8,“1。有的SUMO.1底含子【加】。SUMO一1/2/3基因的最后两个内含子都定物蛋白还需要E3连接酶来促进其SUMO化。一般位在伐螺旋的末端,而SUMO一1基因的前两个内含E3酶不直接与SUMO一1结合,而是结合UBC9和底子和SUMO。2/3基因的第一个内含子则定位在不同的物蛋白,从而促进SUMO.1与底物蛋白结合,完位点【71。成SUMO化过程【16】。
核磁共振研究SUMO.1蛋白三级结构表明,SUMO一1的E1活化酶和E2结合酶都只有一种,SUMO.1包括一个与泛素同源的区域(氨基酸序列而E3酶已经发现三类:PIAS(抑制STAT活化蛋22~97),这段序列紧紧塞在泛素的超折叠白)家族、RanBP2(Ranbindingprotein.2)和Pc2(superfold)结构中,还有一个高度柔韧的氨基末端(humanploycombgroupprotein)。PIAS家族包(氨基酸序列1。21)位于类似泛素区域的中心并向括酵母中的Sizl、Siz2以及哺乳动物中的抑制STAT外突出。SUMO.2和SUMO.3蛋白的三级结构还不活化的几种PIAS蛋白【17—91。RanBP2是核孔复合体清楚,仅知道SUMO.2和SUMO一3与泛素一样,会位于胞浆一侧的组成部分,作为停靠位点(docksite)有多聚效应【12“31。因此SUMO.2和SUMO一3与结合入核或出核的蛋白质复合物【20】,在SUMO化过SUMO.1可能对底物蛋白有不同的功能。程中与蛋白质核浆转运关系密切。上述两类E3连接
至今已有30多种蛋白质被证实是SUMO一1的底酶都有环状结构域(ringdomain),但只有PIAS物,大部分具有与SUMO特异性结合的位点,即:家族蛋白的活化需要环状结构域,而对于RanBP2甲.Lys.X.Glu(甲代表一个大的疏水基团,X代表则不需要【2l】。另一类最近才报道的E3酶是Pc2,它任意氨基酸)…】,其中赖氨酸基团具有重要作用。与前两种E3酶不同,没有环状结构域【zz】。 值得一提的是,去SUMO化(desumoylation)2SUMO.1的生化反应途径在SUMO生化反应途径中也起着关键作用。由于细
SUMO一1从前体合成、水解活化到共价结合底胞中SUMO.1数量有限,因此去SUMO化的同时也物蛋白的过程和泛素化过程类似,涉及一系列酶的提供了更多的SUMO.1以修饰其他的底物蛋白【:引。级联反应,但是参与的酶完全不同。图1所示,去SUMO化由类泛素蛋白底物结合酶ULP催化完SUMO.1首先被E1酶(人为SAEl.SAE2;酵母为成。在酵母中有两类ULP,即ulpl和ulp2,ulpl有Uba2一Aosl)活化,其C端的甘氨酸基团发生腺苷双重功能:既催化蛋白质去SUMO化,又催化酸化,提供ATP能量。随后,SUMO.1的C端和SUMO前体蛋白成熟【3】。哺乳动物中至少有7种去SAE2的丝氨酸基团形成一个硫酯键,释放出SUMO蛋白酶,称为SENP,它们在细胞中的定位AMP。在这一酯基反应过程中,SUMO.1被转移到不同,具有底物特异性【4】。定位在核的SENP不会
催化胞浆中的蛋白质去SUMO化。
3SUMO的生物学功能
已发现被SUMO修饰的蛋白质比被泛素修饰的
@@蛋白质少得多,其原因之一可能是仅发现一种E2结
1l合酶有关。SUMO化的蛋白质不像泛素化的蛋白质
那样容易被蛋白酶体(proteasome)水解;相反的,
SUMO化的蛋白质更加稳定。概括起来,SUMO的
生物学功能包括:调节蛋白之间的相互作用,调节
蛋白在核浆间的转运,调节蛋白的定位,调节蛋白
翻固的转录活性以及拮抗泛素化等等。这些功能都是相
辅相成、互相联系的。
3.1调节蛋白之间的相互作用
图1SUMO-1的生化反应途径(引自文献,作者补充部分内容)第一个被证实为被SUMO修饰的底物蛋白是万 方数据
12细胞生物学杂志第26卷RanGAPI。Ran是一种核蛋白,属于Ras超家族成
员。RanGAPl是胞浆中RanGTP酶的激活蛋白,也
是促进RanGTP酶循环的关键蛋白。RanGAPl被
SUM0化后构像发生变化,暴露出与RanBP2
(RanGAP结合蛋白)结合的位点。RanBP2是核
孔复合体蛋白组分之一,位于胞浆一侧。当
RanGAPl与RanBP2结合后可以牢固地定位在核孔
复合体内,使RanBP2免受胞浆中ULP水解酶的攻
击【24,251。存在时,Spl00被SUMO修饰后即进入细胞核1281。3.3调节蛋白的定位PML蛋白是PML核体的组分之一,为环指蛋白(含有锌指基因序列的蛋白质)家族成员,是一种存在于细胞核的肿瘤抑制蛋白【29】。当PML作为转录催化因子和P53肿瘤抑制蛋白结合时,会抑制肿瘤细胞生长,并激活P53的促凋亡活性。据报道,PML的SUMO化能够调节核体蛋白如Spl00、Daxx及P53形成稳定的复合物,聚集于核体内,形
成在荧光显微镜下可以观察到的发亮核内小体。当
PML突变后,这种核内小体便弥散于细胞核中【3J。
最近科学家发现,转录抑制因子CtBPl(car.
boxyl—terminusbinding最近,本文作者课题组发现,在胃癌细胞中全反式视黄酸(all—trans其受体RARot(retinoicretinoicacid,ATRA)可以诱导00SUMO化。通acidreceptor过ATRA诱导作用,可以促使SUMO化的RAR(x稳
定地定位在细胞核中,RARoc半衰期明显延长,与
另一个视黄酸受体RAR0c(retinoidXprotein)被SUMO一1和SUMO.3修饰。CtBP是因与腺病毒E1A结合而被发现,二者结合对于EIA的转录活性抑制是必需的[30J。通常
情况下CtBP与Pc2(SUMO的E3连接酶之一)结
合,定位在核内PcG小体上【31】。研究CtBPl的SUMO
化也证实Pc2是SUMO的E3连接酶。CtBP2能够
被SUMO修饰,但它不含SUMO的特异结合位点,
这是由于Pc2能同时结合E2酶UBC9和CtBP2,并
把它们聚集在PeG小体中,使SUMO和CtBP2在
PcG小体中的浓度增大,从而增加二者结合的机
率,最终促进CtBP2的SUMO化[221。因此,通过
以上研究提出了SUMO的E3酶Pc2新功能:它能
够同时结合SUMO的E2结合酶和底物蛋白,使它
们聚集并定位在核内小体中,从而促进底物蛋白的
SUMO化。
3.4调节蛋白的转录活性
许多转录因子如c-jun、Sp3(Spfamily
scriptionfactorsoftran.receptor仅)形成异源二聚体并结合到DNA应答元件上,由此调节相关靶基因的转录活性,介导视黄酸的信号转导途径(待发表资料)。Spl00蛋白是PML(promyelocyticleukaemia)核体的一个核心组分,也是SUMO作用的一个重要的 细胞内底物蛋白【26】。Spl00蛋白的精确功能仍不清楚,但是Spl00的SUMO化会增强它与染色体非组蛋白HPlot(etrochromatinproteinl∞的相互作用和结合,说明SUMO化的Spl00参与染色体形成过程1271。3.2调节蛋白的核浆转运上文提到,RanBP2既是SUMO的E3酶,又是核浆转运的关键蛋白质,它的双重功能揭示了SUMO化与核浆转运的密切关系。凡是需要RaIlBP2作为E3酶的蛋白质,如果存在入核序列或出核序列,它们就必定通过核孔复合体,由此增加与
RanBP2结合的机会,从而使蛋白在转运过程中
SUMO化f21】。可以说,SUMO化与蛋白质核浆转运
是相辅相成的,因为只有当RanBP2和RanGAPI结
合后,才能有效的调节其它蛋白质的核浆转运,而
RanGAPl只有SUMO化后才能和RaIlBP2结合。因
此,可以认为RanGAPl的SUMO化是其他转运蛋
白SUMO化的先决条件。的确,RanGAPl在细胞
中很容易SUMO化,这是一个普遍现象【81。
有趣的是通过对Spl00的SUMO化研究最终发
现RanBP2可以作为SUMO的E3酶。Spl00的SUMO
化对自身入核转运是必需的,因为在其入核序列上
存在SUMO的结合位点。一旦入核序列突变后,
Spl00既不能入核也不能SUMO化;而当入核序列3)及部分核受体,如AR(androgenreceptor)和GRreceptor)、PR(progesterone(glucocorticoidreceptor)等都陆续被发现SUMO化,因此,SUMO对其转录活性的调控作用引起了广泛的注意。这些转录因子序列中不仅含有一个协同调motifs),而且在SCM控基序SCM(synergycontrol中都含有SUMO的结合位点。例如,Sp3自身无转录活性或微弱的转录活性,正常情况下SCM中的赖氨酸基团对抑制Sp3的活性是必需的,当赖氨酸基团被SUMO修饰后,则抑制了Sp3的转录活性;而当赖氨酸基团突变后,Sp3的转录活性大大增加f28】。不仅如此,核蛋白P53和PML的SUMO化也与调节自身或其他蛋白的转录活性相关。P53的SUMO化位点在羧基末端,它能够调节P53与DNA万方数据
第l期叶晓峰等:类泛素蛋白一SUMO13结合,从而激活P53的转录活性和促凋亡功能,P53RXRa异源二聚体解聚,RARa从细胞核转运到胞与核体的关联是促进其SUMO化的关键[32】。PML的浆。在此情况下,RARtx不能介导ATRA的作用,SUMO化及随后发生的募集某些蛋白质于核小体中而是由RARa介导(待发表资料)。
也能够调节转录抑制因子Daxx(Fas结合蛋白)的转录
活性,当PML被SUMO修饰后导致其与靶蛋白分4总结和展望
开,并重新定位在核小体中,从而调节Daxx的转综上所述,SUMO的生化反应过程是一系列独特录活性…。的活化酶级联反应过程,最终使得SUMO与底物蛋白3.5拮抗泛素化结合,完成蛋白质修饰,从而调节细胞活动。虽然
I-r,Ba蛋白(核转录因子NF.1心的抑制蛋白)既能SUMO的研究在不到10年中取得了很大的进展,但是SUMO化,又能泛素化,而且SUMO化和泛素化还有许多未知问题有待阐明,如SUMO一2/3反应催化的位点都是K21,因此SUMO会和泛素竞争同一结酶及其生化途径仍不明了;SUMO的E2酶只发现一种合位点【z扪。最早I.KBa是作为泛素化的底物蛋白来UBC9,而泛素有多种E2酶;在E3酶被发现之前,研究的。I—KB0c是NF.KB的抑制因子,在胞浆中和人们认为底物蛋白只需E2酶就可以完成SUMO化过NF一1cB结合而呈现无活性的状态。在肿瘤坏死因子程,然而事实上E3酶能够大大促进底物蛋白的SUMO(TNF)的刺激下,I—KB仅在¥32和¥36位点磷酸化,化。针对目前发现的3种E3酶只对部分底物蛋白是必进而泛素化而被26S蛋白酶体降解。I—KB0c的降解需的事实,有理由相信还有其他的E3酶有待发现【22{使得NF.蚀的入核序列暴露,由此促进NF.心进入SUMO化的关键位点是赖氨酸残基,该残基同时也可细胞核激活相应的靶基因表达。但是当I一1cBa被以发生乙酰化、甲基化和泛素化,因此进一步探讨这SUMO修饰后却能免受于TNF的刺激,使NF.1cB/些翻译后修饰蛋白的动态平衡有助于更多地了解和阐I一1IcBa/SUMO复合体继续稳定地存在于胞浆中,进明SUMO的生物学功能【281。
而抑制NF.KB的转录活性【s引。在果蝇中,也有和
NF-r、.B/I—r,Ba相对应的体系——Dorsal/Cactus。Dor-参考文献
f1】WEISSMANAM.n垃mesandvariationsonubiquitylation
sal类似于NF.r.B,Cactus类似于I-rd3a但有趣的是『J1.NatRevMolCellBiol,200l,2:169—178.SUMO化发生在Dorsal而不是Cactust34]。Dorsal的[21HAASAL.SIEPMANNTJ.Pathwaysofubiquitin
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SUMO化促进其进入核内并激活自身的转录活性,[3】MIⅡ冱脉S,}10匝U[)EC,P11U[)WOL√UI(ISG,ef口Z.SUMO,这与哺乳动物的反应体系正好相反。ubiqllitin’Smysteriouscousin【J1.NatRevMolCellBiol,
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环指蛋白Mdm2(murinedoubleminuteclone)『41YEHET,GONGL,KAMn’^NIT.Ubiquitin.1ikeproteins:同时作为P53和自身的泛素连接酶E3起作用[35】。与newwinesinnewhoulesfJl.Gene,2000,248.1—14.
[5]WILSONVG,RANGASAMYD.Incellulartargetingof
I.1cB仪一样,Mdm2的SUMO化和泛素化位点都是proteinsbysumoy.1ation【J】.ExpCeffRes,2001,271:57—K446。Mdm2是P53的负调控因子,其SUMO化65.
『61STERNSDORFT,JENFREEMONTPS,SENK,町日Z.
在抑制自身泛素化和蛋白酶体水解的同时,也作为SumofJl.CurrBiof’2003,13:R258一R259.泛素E3酶促进P53的泛素化[36】。在正常细胞中,f71SUH。LIS.Molecularfeaturesofhumanubiquitin-like
SUMOgenesandtheirencodedproteins【J】.Gene,2002,
Mdm2一般以SUMO/Mdm2复合体存在于细胞中。296:65.
当DNA损伤时,Mdm2去SUMO化,暴露出的K446f81PICHLERA,MELCHl0RF.Ubiquitin—relatedmodifier
SUM0landnuc!eo-cytoplasmictransport[J】.Traffic,
位点随即被泛素修饰进而由蛋白酶体降解,此时2002.3:381—387.
P53则在核内大量聚集,从而触发细胞凋亡【37】。f91MELUHPB,KOSHLANDD.EvidencethattheMIF2
geneofSaccharomycescerevisiaeencodesacentromere
本文作者课题组通过实验也同样发现RARa既proteinwithhomologytothemammaliancentromerepro-能够SUMO化也能够泛素化,并且是在一个动态平衡过程中。尽管在眦分子结构中同时存在SUMOteinCENP.C[J】.MolBiolCOZf,1995,6:793—807.
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的泛素化导致其被26S蛋白酶体降解,结果RARa/【12】SArrOHH,H玳C髓YJ.Funclionalheterogeneityofsmall万 方数据
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SUMO,aUbiquitin-related
YEXiaoFeng。WUProteinQiao木
361005,China)(KeyLaboratoryoftheMinistryofEducationfo,.CellBiologyandTumorCellEngineering,SchoolofLifeSciences,Xiamenuniversity,Xiamen
Abstract:SUMO(smallubiquitin-relatedmodifier)isoneoftheubiquitin-relatedproteinsand
resemblesubiquitin’sabilitytobereversiblyligandtootherproteins.Unlikeubiquitininducespro—
teindegradation,sumoylationregulatesprotein/protein
weshowmoredetailsabout
Keyinteraction,localization,andstability.HereSUMOinclass,structure,ligationpathwayandbiologicalfunction.words:SUMO;Sumoylation
+Correspondingauthor,E—mail:xgwu@xmu.edu.cn
万方数据
类泛素蛋白--SUMO
作者:
作者单位:
刊名:
英文刊名:
年,卷(期):
被引用次数:叶晓峰, 吴乔厦门大学生命科学学院细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室,厦门,361005细胞生物学杂志CHINESE JOURNAL OF CELL BIOLOGY2004,26(1)10次
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引用本文格式:叶晓峰. 吴乔 类泛素蛋白--SUMO[期刊论文]-细胞生物学杂志 2004(1)