对中成药肾毒性与风险管理的思考

※作者：郭志丽  荆志伟  杨卫彬  王忠

“药品不良反应信息通报制度”是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的面向社会公开发布的一项制度。对不良反应通报进行回顾性分析可以警惕用药安全，对有关肾损害的中成药进行分析，并探讨其风险管理的相关措施,将会为合理应用这些存在肾损害风险的中成药提供有益的参考。

“药品不良反应信息通报制度”目的就是为了进一步了解药品的不良反应情况,及时发现新的、严重的药品不良反应,保护更多人的用药安全和身体健康。因此有必要对不良反应通报进行系统性的分析,以警惕用药安全性。

目前对于中成药的不良反应分析还不是很多,而中成药的药物毒性逐渐被人重视,尤其是肾毒性损害。本文分析了通报中中成药的肾毒性损害,并探讨了药品风险管理措施, 以便为合理用药提供参考。

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《药品不良反应通报》中成药肾毒性报告的分析

1.1  中药肾毒性不良反应通报分析

2001年11月一2012年4月, 国家药品不良反应监测中心发布了47期《药品不良反应信息通报》,共涉及51种中药材及制剂（见表1）。其中中药制剂22种, 12741例不良反应中, 已明确肾毒性者174例，文中有被通报肾毒性的中成药龙胆泻肝丸、冠心苏合丸、舒肝理气丸、二十五味松石丸、莲必治注射液、维银翘片、雷公藤制剂占总通报中成药的比例为32%, 尚有大部分患者有全身系统损害未记录在案, 由此可见中药肾毒性现状严峻。

1.2  通报中中药肾毒性不良反应特点

不良反应事件主要表现为皮肤及附件损害、消化系统损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害、泌尿系统损害等其中严重病例891例, 占所有报告的6%,表现为泌尿系统损害的有174例,占所有严重病例的19%, 主要表现为血尿、急性肾衰竭、肾功能异常、间质性肾炎等。

肾损害具体表现为血尿、急性肾衰竭、肾功能异常、尿频、排尿困难、蛋白尿、间质性肾炎、尿结晶、少尿、无尿等。其中严重肾损害病例38例,约占肾损害病例的21%。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示超剂量用药占肾损害的90%以上。

近年来, 有关中药不良反应的报道日渐增多,其中中成药的肾损害也不断见诸报道,特别是龙胆泻肝丸致尿毒症在2003年2月由新华社报道后引起一片哗然,该药成分中就有含马兜铃酸的关木通。经大量动物模型实验, 已证实马兜铃酸的肾毒性、生殖毒性和致癌性, 国内学者对关木通引起起肾损害的机制、因素和临床表现等及含关木通复方对肾脏毒性也做了相关研究。

1.3 监测中可能存在的问题

涉及肾毒性的中成药被通报后大部分厂家尚未采取措施(见表2), 因为涉及更改剂型,药物品种,质量标准等关键问题,都要经过大量实验研究,缺乏一定的可行性。经检索只有龙胆泻肝丸通过大量实验研究,更改了该品种的质量标准,运用川木通代替了关木通,实验和临床研究表明两者具有较好的替代性,龙胆泻肝丸的市场虽然受到冲击,但是仍然是治疗肝胆湿热证的主要产品。

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中成药的肾毒性药品风险管理

2.1 通报叶临床合理使用易于造成肾损害中成药的启示

通报旨在提醒广大医务人员严格按说明书规定的用法用量合理处方该药,用药过程应该加强肾功能监测,避免单次剂量过大或长时间使用,以减少严重肾损害的发生。建议医务人员严格按照药品说明书规定的用法用量给药, 用药过程应该加强肾功能监测,避免单次剂量过大、浓度过高、滴速过快或长时间使用对肾功能障碍患者、老年患者应注意调整用药剂量,对于未成年患者应按体重给药,并应告知监护人风险,加强随访和监测。

2.2 通报对企业开展肾毒性不良反应监测的启示

“药品不良反应信息通报制度”实施已逾年,《药品不良反应信息通报》作为此项制度的载体,截至2012年4月共发布期,包括警戒式信息,分别涉及化学药品、中药(材)等各个品种。企业对每个品种的不良反应,从上报、分析、评价到最终定性,直至采取种种监管举措,不仅体现风险管理的具体过程,而且从不同方面说明风险管理可以采取不同的措施。企业应该详细分析每个品种从上市时对其风险效益评价的认识,到安全性的逐渐呈现, 以及为何被通报、通报后对该品种的影响,及至行政监管措施对社会、技术手段和相关政策所产生的一系列效应,掌握肾毒性反应的特征, 及时有效地上报肾毒性的案例。

2.3 通报对肾毒性药品风险评估的启示

按照风险评估理论对风险指标的评价标准,对最低一级指标进行评价,得各风险值,其中上一级指标的风险值有其下一级指标的风险值决定。当某级各影响因素、药物指标之间为连乘关系,经过风险值水平的计算可以提示在众多药物、众多不合理使用因素中发现单独并高频率的风险因子或组合,藉以估计药物发生不良反应的风险。

建议药品生产企业应对说明书相关内容进行修订,掌握肾毒性药品的临床特征,完善风险提示信息加大药品不良反应监测力度,加强临床合理用药的宣传,确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生制定并实施有效的风险管理计划,保证用药安全。

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结语

通过以上对国家不良反应监测中心发布的《药品不良反应通报》涉及肾毒性的中成药进行回顾性分析,明确其肾毒性特征, 以此思考企业根据通报信息开展药品风险管理的相关措施, 以期为客观评价这些具有药源性肾损害的中成药安全性风险,提供参考。

【文章来源：《药物流行病学杂志》2013年第22卷第2期。如有侵犯您的权益请及时联系，我们将及时删除】