黄芪甲苷治疗心血管疾病研究进展

心血管疾病是我国人口健康的“头号杀手”，每年有近100万人死于心血管疾病，约占我国人口总死亡率的45％，严重威胁人类健康。面对居高不下并仍在不断增长的心血管疾病发生率，人们一直在努力寻找新的药物和治疗方法。黄芪在中国传统医学中应用广泛，尤其是在心血管疾病，具有作用温和、作用靶点多，毒副作用少，价廉安全等特点，其化学成分主要包括苷类、多糖、氨基酸、微量元素，是一种天然的抗氧化剂。目前，对黄芪甲苷(AsⅣ)在治疗心血管疾病方面进行了多项研究并取得了一定的进展，笔者综述了AsⅣ的心脑血管药理活性，为新药开发奠定理论基础。

1.对心脏病的治疗作用

1.1抗心力衰竭

心衰是多种心血管系统疾病的最终转归，其机制主要与心肌舒缩功能减弱、心肌肥厚与纤维化、神经一内分泌系统激活、心肌细胞减少与凋亡等有关。AsⅣ治疗心衰的机制有以下几点。

1.1.1增强心肌收缩力

心肌舒缩功能减弱是产生心衰的重要原因之一，主要与心肌收缩力下降有关。陈颖丽等采用戊巴比妥钠诱发急性心衰犬模型和B-受体阻滞剂心得安诱发急性心衰犬模型，观察AsⅣ注射液对实验性心衰犬心脏舒缩功能的影响。结果表明，黄芪皂苷注射液能明显增加心衰犬LVSP，增加左心室压力最大下降速率，而对LVEDP和HR无明显影响。LVSP、左心室压力最大上升速率、左心室压力最大下降速率是评价心脏舒缩功能最常用的指标。访LVSP和±dp／dt。的增加证实AsⅣ可以增强心肌收缩力，对心肌收缩力下降引起的心衰具有一定的疗效。

心肌舒缩功能减弱还与心肌的能量代谢障碍有关。通过使用异丙肾上腺素建立乳鼠心肌细胞损伤模型，Chen xJ等发现，使用AsⅣ后心肌的ATP的含量升高。其机制为AsⅣ能够抑制氧化自由基，减轻细胞损伤，保护线粒体的功能。

1.1.2抑制心肌肥厚

心肌肥厚是心脏维持适当收缩功能对各种病理状态的代偿反应，可以引起心律失常，心肌缺血，严重者则可导致心衰。许晓乐等通过皮下注射异丙肾上腺素致心肌肥厚小鼠模型，以AsⅣ(40，80mg／kg)和阳性对照普萘洛尔(40mg／kg)灌胃给药，测量小鼠心脏各指标。结果发现，普萘洛尔和AsⅣ给药2周后均显著降低心脏重量指数、心肌Hyp含量，抑制异丙肾上腺素引起的心脏肥大；降低血清LDH和CK水平，对肥大心肌细胞通透性的增加有抑制作用；降低心肌MDA含量，增加心肌SOD活性，减轻心肌损伤时脂质过氧化程度；上调SERCA2a每mRNA表达，通过调节肌浆网钙泵基因表达，维持细胞内钙的稳态，从而保护心肌、减轻损伤。最新研究表明-6J，AsⅣ可以拮抗Iso对正常心肌细胞体积增大、细胞内[Cazli瞬间变化幅度增大的作用，使心肌细胞内[Ca2’]i降低，从而保护肥大的心肌细胞。

MetcalfeBL等证实，肾素一血管紧张素系统的过度激活在诱导心肌肥厚的病理发展过程中起重要作用，AsⅣ通过抑制其过度激活等途径抑制心肌肥厚，保护心肌细胞，干预心室重塑。石海莲等采用缩窄大鼠腹主动脉制备压力过载致左心室肥厚模型，发现AsⅣ能够降低大鼠血浆和心肌组织AngⅡ含量，降低血浆Aid含量，下调ACE基因表达，上调AT2基因和蛋白表达，从而逆转左室肥厚，但对ATl的基因表达无改善作用。

此外，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制因子(TIMPs)对心衰时心肌的ECM重构起重要调控作用。AsⅣ可抑制MMP一2、MMP一9表达及活性，因此可以有效逆转心室重构，改善心功能。

1.1.3抑制心肌细胞的凋亡

研究发现，AsⅣ减少阿霉素致损伤心肌Bax表达，增加Bcl一2表达，增大Bcl一2／Bax比值，降低细胞凋亡几率，抑制心肌细胞凋亡。

1.2抗病毒性心肌炎

1.2.1抗氧化作用

病毒性心肌炎由病毒感染引起，主要病理变化为心肌细胞变性坏死、间质炎性细胞浸润及纤维渗出。研究表明，AsⅣ对病毒性心肌炎疗效显著。汪明辉等通过腹腔接种CVB3建立小鼠病毒性心肌炎模型。发现AsⅣ干预治疗可使CVB3感染小鼠的心肌T—SOD、GSH—PX、CAT活力增加，MPO及ROS含量降低。SOD是体内主要的氧自由基清除剂，可以将氧化应激产生的氧自由基转变为H2O2，在GSH—PX、CAT等的作用下转变为H：O，从而清除氧自由基。提示，AsⅣ可能通过改善氧应激反应、提高抗氧化酶活性而起保护作用，减轻了病毒性心肌炎炎症性病理变化。

1.2.2抗凋亡效应

在慢性VMC时期，病灶周围心肌会发生凋亡。杨召才等通过柯萨奇病毒感染小鼠心肌炎模型，将其随机分成心肌炎对照组和l％、3％和9％AsⅣ干预心肌炎组。发现9％AsⅣ干预心肌炎组小鼠较心肌炎对照组死亡率明显降低，9％AsⅣ对照组无小鼠死亡；与心肌炎对照组相比，AsⅣ干预心肌炎组CVF以及血清PIP和PIIINP浓度显著下降，凋亡指数与CVF和血清PIP和PIIINP浓度呈正相关。AsⅣ通过抑制细胞凋亡延缓病毒性心肌炎心肌纤维化。

1.2.3抗病毒作用

李双杰等通过CVB3感染致VMC小鼠模型，发现AsⅣ治疗组心肌细胞中病毒RNA的复制水平均降低，提示AsⅣ抑制CVB3病毒复制。于小华等研究发现，9％AsⅣ能够降低心肌CAR mRNA表达，AslV本身不能直接抑制CAR表达，可能通过抑制TNF-a、IL—IB等炎症因子作用间接下调CAR表达，导致心肌细胞对CVB3易感性降低，防止病毒在心肌细胞间扩散。

1.3抗冠心病

冠心病是由于脂质代谢异常，血液中的脂质沉着在原本光滑的动脉内膜上，从而引起动脉粥样硬化。这些脂类物质渐渐增多造成动脉腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛，心衰甚至心肌梗死。大量的研究表明，AsⅣ从以下两方面治疗冠心病。

1.3.1  保护血管内皮细胞与平滑肌细胞的作用

杨勇等发现，AsⅣ抑制血清诱导的平滑肌增殖，促进平滑肌凋亡，且显著抑制醛糖还原酶的活性，使平滑肌细胞NO和钙离子浓度增加，从而促进细胞凋亡；AsⅣ能上调ENOS蛋白的表达，刺激N0生成，舒张冠状动脉，因此改善了冠状动脉供血。

大量研究表明，EPCs数量与功能影响血管内膜损伤的修复进程，反应血管功能并与冠心病的危险分数反相关。季亢挺等通过观察AsⅣ对ox—LDL介导的内皮祖细胞EPCs氧化损伤的影响，发现，Ox—LDL损伤后，外周血EPCs的增殖能力、粘附能力显著受损，细胞上清液SOD水平显著下降，MDA水平显著升高，而AsⅣ干预组EPCs的增殖能力、粘附能力改善，SOD水平显著提高，MDA水平显著降低，说明AsⅣ对0x—LDL损伤后EPCs有显著的保护作用，其机制可能与抗氧化损伤有关。

1.3.2增强心肌收缩力

廖联明等研究发现，采用AsⅣ诱导脐带血心肌梗塞的间充质干细胞(MSC)，发现它能有效诱导MSC分化为心肌样细胞，表达特异性心肌细胞蛋白，包括结蛋白、a横纹肌肌动蛋白和肌钙蛋白。这就为心肌损伤性疾病的康复治疗提供了新的思路。

1.4抗缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注损伤是指心肌受较长时间缺血后得到血液灌注，加重缺血损伤，甚至将可逆性损伤转为不可逆性。在此过程中，细胞凋亡有着重要的病理意义。关凤英等发现，AsⅣ可降低LDH漏出量、MDA含量，增强SOD活力，降低缺血区周围心肌细胞凋亡，且改善肌丝、线粒体和细胞核等细胞器形态，激活mitoKATPC，抑制细胞凋亡的线粒体信号转导通路从而减少心肌细胞凋亡。而且AsⅣ激活心肌细胞包膜PKCe表达，提示PKCe的激活可能为AsⅣ保护心肌信号传导通路的组成部分。

心肌缺血再灌注时，引起损伤的最主要原因是自由基的大量集聚，钙超载，细胞内产生的活性氧可以通过多途径导致细胞凋亡。关凤英等发现，AsⅣ降低培养液中LDH、MDA含量，提高SOD、NO、NOS含量，稳定心肌细胞线粒体膜电位，抑制细胞内钙超载，上调PKCe、iNOS、Bcl一2表达。AsⅣ的抗氧化作用，减轻脂质过氧化和清除氧自由基，在心肌和其他组织器官缺血再灌注时，减轻组织器官的损伤，是一种具有研究潜力的抗氧化剂。

1.5抗心律失常

心律失常指心律起源部位、新搏频率与节律以及冲动传导等的异常，多发于各种器质性心血管疾病。杨华伟发现，黄芪注射液可以通过改善受抑制的心肌Na’一K’一ATPase活力从而延迟洋地黄引起心律失常的作用。最新的研究表明，作为黄芪的主要活性成分，AsⅣ能显著抑制蟾酥引起小鼠QRS时程增宽及T波幅度的加大；降低室性心律失常的发生率，显著延长存货时间，具有减少蟾酥诱导的室性心律失常的作用。

2.对血管疾病的药理作用

2.1抗高血压

高血压是一种以动脉压升高为特征的全身性疾病，分为原发性和继发性。黄芪早已被证实具有降压的功效。黄芪的主要活性成分AsⅣ静脉注射可以通过扩张血管引起麻醉猫或大鼠的血压下降，并且不为苯海拉明或阿托品所阻断。AsⅣ通过抑制KCl和CaCl2所致的主动脉环收缩作用治疗高血压。

研究证实，原发性高血压病人存在内皮依赖性舒张功能障碍，其主要原因是eNOS表达障碍，eNOS是催化生成NO的重要的酶，NO是重要的舒血管物质，通过N02一cGMP途径，使细胞内钙释放增加，从而起到舒张血管的作用。刘燕等发现，As一Ⅳ可以剂量依赖性地降低ET一1含量，下调ETA受体和ETB受体的蛋白表达，降低管壁厚度和中层厚度，从而改善血管收缩反应性，降低血压。

2.2对血液流变学的影响

AsⅣ具有改善家兔血液流变性的作用。卞俊等发现，AsⅣ对全血粘度均有显著降低作用，且对家兔血浆粘度和红细胞压积无显著影响，对APTT、PT、Tr无显著影响，提示在一定的剂量范围内对全血黏度有显著降低的作用，但作用较弱。

3.结语

综上所述，AsⅣ的药理作用广泛，能够治疗心衰、病毒性心肌炎、冠心病、心肌缺血再灌注性损伤、心律失常、高血压等疾病。肺动脉高压被称为“心血管病中的癌症”，它不但诱发进行性右心衰和肺血管疾病，还可导致猝死，严重威胁人类健康。其发病机制和治疗方案一直是研究难点和热点。已有研究报道，黄芪通过扩张血管、清除氧自由基，减轻脂质过氧化损伤，改善微循环，增强血液携氧来降低肺动脉高压、完成抗缺氧作用，但黄芪对缺氧肺动脉高压的作用机理尚未完全清楚，有待进一步深人的研究探索。