头孢西丁钠的制备

摘 要

头孢西丁钠是由链酶菌产生的甲氧头孢菌素C 经半合成制得的一类新型抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而杀灭细菌。头孢西丁钠作为第二代头孢菌素类抗生素，与第一代头孢菌素比较，其抗菌谱更广。本文介绍了以头孢噻吩酸为原料，甲氧基化产物不需结晶提纯而直接用于去乙酰化，缩短了生产周期和节省了原料。本方法制备简便，适于工业化生产。又通过对成盐剂和有机溶剂的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，产率大于95%。本方法操作简便，成本低廉，适于工业化生产。

关键词：头孢西丁钠；头孢菌素；药物合成；结晶

Abstract

Cefoxitin sodium is produced by streptomyces methoxyl cephalosporin C by the new class of antibiotics, semisynthetic made by inhibiting the synthesis of bacterial cell walls and kill bacteria.Cefoxitin sodium as the second generation of cephalosporin antibiotics, compared with the first generation cephalosporin, its wider antibacterial spectrum. Cefalotin acid as raw materials were introduced in this paper, the methoxyl group products without crystallization purification and directly used to acetylation, shorten the production cycle and save the raw material. The preparation method is simple, suitable for industrial production.And through the salt agent and organic solvent screening, to optimize the crystallization process of cefoxitin sodium and get good crystal shape, high quality, low cost of products, cefoxitin sodium production rate is more than 95%. This method is simple, low cost, suitable for industrial production.

Key words: cefoxitin sodium; cephalosporins; drug synthesis; crystallization

目 录

摘 要 ......................................................................................................................... ........... Ⅰ Abstract ................................................................................................................................ . Ⅱ

第1章 文献综述 .................................................................................................................... 1

第1节 头孢西丁钠的研究背景 . .................................................................................................... 1

第2节 抗生素类药物 ....................................................................................................................... 2

第3节 头孢西丁的特点 .................................................................................................................. 4

第4节 头孢西丁钠的合成的方法 ................................................................................................ 4

第2章 实验部分 .................................................................................................................... 6

第1节 实验仪器与试药 .................................................................................................................. 6

第2节 头孢西丁钠的合成原理 . .................................................................................................... 6

第3节 头孢西丁钠的合成与质量检测实验 .............................................................................. 7

第3章 结果与讨论................................................................................................................................ 9

第1节 有机溶剂的选择对收率的影响 ....................................................................................... 9

第2节 质量及稳定性的考察............................................................................................ 9

结 论 .................................................................................................................................... 11

参考文献 ................................................................................................................................ 12

致 谢 .................................................................................................................................... 13

第1章 文献综述

第 1节 头孢西丁钠的研究背景

由美国Merk 公司研制的头孢西丁(cefoxitin )，在1974年上市，作为头酶素类半合成的抗生素[1]，它的化学结构和头孢菌素类似，抗菌活性、抗菌谱和第二代头孢菌素相同，所以多归于第二代头孢菌素。但是它对厌氧菌尤其是脆弱拟杆菌的作用最强，且对β-内酰胺酶稳定。随着β-内酰胺类抗生素的广泛应用，刺激了细菌产生β-内酰胺酶的能力，从而产生了β-内酰胺酶，使β-内酰胺类抗生素开环失去了活性[2]。因此对β-内酰胺酶稳定的头孢西丁具有巨大的市场研究潜力。

由链酶菌产生的甲氧头孢菌素C 经半合成制得的一类新型抗生素[3]，即头孢西丁钠，其杀灭细菌是通过抑制细菌细胞壁的合成。作为第二代头孢菌素类抗生素的头孢西丁钠，和第一代头孢菌素相比较，其抗菌谱更广。并且，头孢西丁钠对厌氧菌的作用显著，较其他头孢菌素好，为现有头孢菌素中对脆弱拟杆菌族的作用最好的抗生素，它的抗厌氧菌的MIC ＜32 μg ／mL ；对革兰阳性肠道需氧杆菌与厌氧菌混合引起的多种菌素感染来说，克林酶素加糖苷类抗生素联合治疗与用头孢西丁钠一种药物的疗效几乎相当。除此之外头孢西丁钠还具备组织渗透性好、药代动力学优良、耐β-内酰胺酶作用强等特点[4]。并且临床上对革兰氏阳性、阴性需氧和厌氧致病的菌素高度敏感[5]，主要用在治疗肺部感染、泌尿系统感染以及并发症与上、下呼吸道感染等疾病[6]。

1955年Newton 与Abraham 分离出来的头孢菌素C ，1995年国内和国外销售额度达到10亿美元，国外的头孢菌素抗生素占了抗感染药物销售额度的40％左右。在美国的销售额度看，头孢菌素占了抗生素市场的第一位，而日本的抗生素市场中头孢菌素才占49.34％左右[7]，在注射用的抗生素中头孢菌素占53.9％。目前，注射用头孢西丁钠在国内和国外临床上都得到了广泛的应用。

目前抗生素存在着比较严重的滥用问题，这将让抗生素的耐药性逐渐性的增高，比如过去日本在大力发展第三代头孢菌素，因为第三代头孢菌素的滥用，造成了革兰阳性菌耐药的能力增加，有的医院用甲氧西林耐药性的金黄色葡萄球菌检出率高达60％以上[8]。因此，各个国家极力开发对抗生素稳定的新品种。作为第二代头孢菌素的头孢西丁，因为它对β-内酰胺酶具有很高的稳定性，一定将会在抗感染领域内发挥更大的作用。最近几年来由于厌氧菌培养技术的改善，厌氧菌才能够及时的分离和鉴定，

因此导致的感染日益增多[9]。甲硝唑只对厌氧菌发挥作用，而对兼性菌与需氧菌则没有作用，长期应用有可能发生神经毒性症状的现象；而且最近几年临床分离的厌氧菌对克林酶素、甲硝唑的耐药作用有所增加，而头孢西丁对厌氧菌与需氧菌都有较强作用，因此在这方面的应用逐渐增多。

第2节 抗生素类药物

2.1 头孢西丁钠的化学结构

中文名称：头孢西丁钠

英文名称：Cefoxitin sodium

分子式：C 16H 16N 3NaO 7S 2

分子量：449.43 化学名：(6R，7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2(2-噻吩基) 乙酰胺]-5-

硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐

2.2 头孢菌素类抗生素类药物发展历史的介绍

在1948年，头孢菌素是由意大利的Bronyzn 发现的，1956年Abraham 等人在头孢菌素的培养液里分离出了头孢菌素C 与头孢菌素N ，并且在1961年准确的确定了头孢菌素C 的化学结构，尤其是美国公司在1962年成功的应用化学裂解头孢菌素C 研究出头孢菌素母核7-ACA 后[10]，很多人对合成进行了广泛的研究应用。因为头孢菌素具有高效，广谱、低毒、耐酶等诸多优点[11]，它的发展相当快速，到现在为止已经开发了近60个品种(不包括衍生物及各种制剂) ，并且它的品种数量居各种抗生素的第一位。

2.3 头孢菌素类抗生素类药物的分类

常用的大概有30多种，按照它的发明年代的先后顺序与抗生素性能的不同而分为以下几类。

(1) 第一代头孢菌素

在抗菌的性能来说，对第一代头孢菌素敏感的主要菌有β-溶血性链球菌与其他的链球菌，链球菌主要包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、克雷伯杆菌奇异变形杆菌、大肠杆菌、沙门菌等[12]。不一样的品种的头孢菌素允许有各自的抗菌特点，例如头孢噻吩对革兰阳性的抗菌作用比较好，而头孢唑林则对一些革兰阴性菌有一定的作用。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗能力比较弱，所以，

革兰阴性菌对本代抗生素具有较易的耐药性。第一代头孢菌素主要用于链球菌、葡萄球菌、肺炎链球菌等。

(2) 第二代头孢菌素

第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌能力和第一代类似或者相近，而对革兰阴性菌的作用比较优异，具体表现在：

抗酶能力强：一些革兰阴性菌比较容易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌株都可以有效。

抗菌谱广：第二代头孢菌素的抗菌谱相比第一代有所扩大。对奈瑟菌、部分肠杆菌、部分吲哚阳性变形杆菌都有抗菌作用[13]。

(3) 第三代头孢菌素

第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌能力普遍降低，即低于第一代头孢菌素对革兰阴性菌的作用比第二代头孢菌素更为明显。

抗菌谱增大：第三代头孢菌素的抗菌谱较第二代又有所增大，对不动杆菌、铜绿假单胞菌、消化球菌、沙雷杆菌、以及一部分脆弱拟杆菌有效。对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等没有效果。

耐酶能力强：对第一代或者第二代头孢菌素耐药的某些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素都可以有效果。

第3节 头孢西丁钠的特点

头孢西丁钠属于内酰胺类抗生素，在化学结构上与头孢菌素相类似，但是它的头孢主核的7位碳上有个甲氧基。此甲氧基能够阻碍β-内酰胺酶靠近内酰胺环，降低酶对药物的亲和力，从而保护内酰胺环不被破坏。

(1) 抗菌谱覆盖面更广，更均衡

头孢西丁抗菌谱更广、更均衡，对革兰阴阳两性菌、厌氧菌或者需氧菌都有比较强的活性。它的抗菌谱比第一代头孢菌素更进一步的扩大，很多耐第一代头孢菌素的革兰阴性菌都对头孢西丁比较敏感。头孢西丁对大部分的革兰阳性菌也有效，因为革兰阳性菌产生青酶素酶而对青酶素有抗药性。

(2) 组织渗透性好

经过药物动力学研究表明，头孢西丁静脉和肌肉注射头孢西丁0.001 kg 大概在5

分钟之内达到血液的最高峰值，如果半小时之内静脉注射头孢西丁钠0.001 kg，注射完成以后，即可以达到有效的杀菌浓度。其中头孢唑林的血液浓度较为高。

(3) 耐β-内酰胺酶

此前随着青酶素及头孢菌素等内酰胺类抗生素的大量应用，使得细菌的耐药能力逐渐的增高。细菌对内酰胺类抗生素产生的耐药性的原因主要是因为产生了内酰胺酶，其通过和内酰胺环上的羧基共价相结合，水解酰胺键，让内酰胺类抗生素失去活性[14]。由于头孢西丁的结构中甲氧基的立体结构阻碍作用让它对多种β-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素要强[15]，具有很高的稳定性，特别是对很多质粒或者染色体介导的β-内酰胺酶高度稳定，不会轻易被内酰胺酶水解。

(4) 对需氧菌及厌氧菌混合感染疗效明显

腹内感染，例如肠穿孔继发性腹膜炎，一般都是革兰阳性肠道大肠杆菌及脆弱拟杆菌族混合在一起引起的多种菌素感染。只用头孢西丁治疗即可以和克林酶素加抗生素联合治疗效果相当，也涉及需氧与厌氧菌的典型混合感染，头孢西丁也是有一席之地的。美国疾病控制中心认为，对于性生活活跃的女性来说，盆腔炎症性患者头用头孢西丁治疗较为适宜。这类患者使用头孢西丁，抗菌谱即可以覆盖青酶素酶菌族、很多革兰氏阴性杆菌及绝大多数厌氧菌。

(5) 抗厌氧菌作用强

头孢西丁对厌氧菌有高效的抵抗能力，所有革兰阳性厌氧菌都对头孢西丁敏感。它对芽孢菌、脆弱拟杆菌及各种拟杆菌、梭菌等革兰阴性厌氧菌作用比较强。头孢西丁对厌氧菌的作用明显强于其他头孢菌素[16]，在现有头孢菌素中对脆弱拟杆菌族作用是最强的。

第4节 头孢西丁钠的合成方法

目前用异辛酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠的方法有两种：

第一种方法：用氰化钾将羟基上的氢原子取代，再用酸催化，经水解得到头孢西丁钠。此种方法所用原料简单廉价，操作也很简便，但这种方法需要在强酸催化条件下水解，显然会造成内酰胺四元环的水解。

第二种方法：用氯磺酰异氰酸酯取代羟基上的氢原子，然后再水解。氯磺酰异氰酸酯的氯代磺酰基是一个非常不稳定的亲电试剂，十分容易与羟基发生取代反应，同

时，由于O=C=N结构非常不稳定，在水分子的进攻下迅速水解，不需要酸或者碱的催化，水解条件温和，所以本文选用氯磺酰异氰酸酯作为反应试剂，在低温中性的条件进行实验，从而确保内酰胺的四元环不会水解。

第2章 实验部分

第1节 实验仪器与试药

1.1 实验试药

头孢西丁酸 分析纯 上海化学试剂有限公司

甲醇 分析纯 天津博迪化工有限公司

丙酮 分析纯 天津市博迪化工有限公司

三水醋酸钠 分析纯 上海化学试剂有限公司

噻吩酸 分析纯 天津百世化工有限公司

二氯甲烷 分析纯 中国医药(集团) 上海化学试剂

甲醇钠溶液 分析纯 天津市致远化学试剂有限公司

焦亚硫酸钠 分析纯 天津市锐劲特化学品有限公司

氯化钠水溶液 分析纯 中国医药公司北京公司经销

碳酸氢钠水溶液 分析纯 中国医药(集团) 上海化学试剂

四氢呋喃 分析纯 中国医药(集团) 上海化学试剂

乙酸乙酯 分析纯 天津市致远化学试剂有限公司

含异辛酸钠 分析纯 中国化学试剂工厂

1.2 实验仪器

恒压漏斗 P09 型 杭州旷维实验设备有限公司 电子天平 ESJ120-4型 沈阳龙腾电子有限公司 分析天平 BNI-A 型 沈阳德克天平有限公司 恒温磁力搅拌器 HJ-3型 江苏金坛医疗仪器厂

恒温水浴锅 HH-4型 上海辽卓科贸有限公司

第2节 头孢西丁钠的合成原理

目前头孢西丁钠的合成路线主要有三条：①以头孢噻吩酸或者钠盐作为原料，首先修饰7-ACA 的C3位上的侧链，然后修饰C7位氨基侧链；②以头孢噻吩酸或钠盐为原料，先修饰7-ACA 的C7位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链；③以7-MAC(7α-甲氧基-7β-氨基头孢烷酸) 为原料，先修饰C7位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链。

因为7-MAC 不容易得到，因此采用廉价容易得到的头孢噻吩酸为起始原料，这样

会有很大的优势，本文采用了与②类似的方法，对其中的一些试剂及操作进行了很大的改进。见下式： S NH N

S

3CH OH/CHONa -80C

S

(Ⅱ) OMe S O 2S NH S N 3头孢噻吩酸

第3节 头孢西丁钠的合成和质量检测实验步骤

3.1 头孢西丁钠合成第一步：7α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸(Ⅱ) 的制备

首先将噻吩酸40 g(0.20 mol)，二氯甲烷450 mL，甲醇50 mL加入到1000 mL干燥洁净的反应瓶中，将其搅拌溶解，并且降温到-80℃，然后加入20%的甲醇钠溶液140 mL(1.04 mol)，继续搅拌半小时后，使溶液保温-80℃到-78℃，再滴加次氯酸叔丁酯12.5 g(0.23 mol)，进行保温反应40 min，反应完毕后，加入焦亚硫酸钠10 g，20%盐酸35 mL，接着加入10%氯化钠水溶液500 mL，使用20% 盐酸调整pH=1.8，将水层弃去，再用6% 160 mL 碳酸氢钠水溶液萃取二氯甲烷层，将得到的水层中加入甲醇65 mL ，降温至-15℃，滴入10%的氢氧化钠70 mL(0.38 mol)，进行反应30 min，用5%盐酸调pH=2.5，最终滤出白色固体，真空干燥后得7α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸(Ⅱ)34 g(产率为87.2﹪) 。

3.2 头孢西丁钠的合成第二步：头孢西丁酸的合成

首先，在1000 mL干燥洁净反应瓶中加入四氢呋喃190 mL，将其温度降到–50℃，加入7α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸(Ⅱ)17.5 g(0.09 mol)，均匀搅拌半小时。使其温度保持-50℃±2℃，然后缓慢加入氯磺酸异氰酸酯13.5 g( 0.19 mol)。加完后保持上述低温条件继续反应一小时，加水75 mL使其稀释，温度升到10℃±2℃，保持这个温度反应一小时半，接着加入乙酸乙酯375 mL、10%氯化钠水溶液375 mL，将其分层，使用20%氯化钠溶液1000 mL洗涤乙酸乙酯层，洗涤两次，加入纯化水100 mL，用碳酸氢钠调节pH=7.2，将水层分离出来，接着用盐酸酸化至pH=1.8，滤出结晶，经干燥，最后得到头孢西丁酸17.5 g(产率为88.4﹪) 。

3.3 头孢西丁钠的合成第三步

3.3.1 用异辛酸钠成盐剂合成头孢西丁钠

将头孢西丁酸溶解到100 mL甲醇中，保持温度22~25℃，缓慢滴加预先溶好的含异辛酸钠10 g(0.12 mol)的丙酮溶液50 mL，加完后保持温度搅拌1h 后过滤，经过真空干燥得到白色固体头孢西丁钠17.1 g(产率为90﹪) 。

3.3.2 用三水醋酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠

精密称取头孢西丁酸10.00 g，放置在250 mL三角瓶中，然后加入甲醇10 mL，丙酮40 mL，在20 ℃下搅拌使之溶解至澄清。再加入活性炭1.0 g，脱色半小时。进行过滤，用20 mL的丙酮洗涤炭饼。精密称取三水醋酸钠3.20 g，放置在250 mL三角瓶中，然后加入甲醇25 mL，丙酮25 mL，同样在20 ℃搅拌使之溶解至澄清。将已经溶解好的头孢西丁酸溶液倒入500 mL四口烧瓶中，放在20～25 ℃反应浴中，进行中速搅拌，当搅拌进行到半小时时，缓慢滴加已经溶解好的三水醋酸钠溶液；搅拌到一小时时，再加入150 mL丙酮。加完溶液后，将温度降到10 ℃，进行搅拌半小时。紧接着马上过滤，得到的滤饼用75 mL丙酮溶液洗涤两次，最后将湿粉放在在40 ℃，真空-0.09 MPa的环境干燥2～3h ，得到白色结晶性头孢西丁钠粉末9.50 g(95.2﹪) 。

3.3.3 将有机溶剂甲醇和丙酮用乙酸乙酯替换，重新合成头孢西丁钠，实验步骤同上述实验。

3.4 稳定性及质量检测的考察

第一步：分别选取一批用异辛酸钠为成盐剂合成的头孢西丁钠(20140818)和用三水醋酸钠为成盐剂合成的头孢西丁钠(20140819)，均放在温度为40℃条件下，进行加速试验，分别记录下第0天、第5天、第10天、第15天的pH 值变化情况。

第二步：选取用三水醋酸钠为成盐剂合成的头孢西丁钠连续平行做三批头孢西丁钠，即20140908、20140909和20140910，在同一时间，温度为30℃条件下，对其进行全面质量检验，记录下水分、含量、酸度、杂质总和和澄清度等变化值。

第三步：在第二步实验中，抽取产期为20140910的头孢西丁钠，在温度为30℃条件下，对其进行质量试验稳定性考察，并记录下其干含量、水分、酸度和杂质总和等值。

第3章 结果与讨论

第1节 有机溶剂的选择对收率的影响

用异辛酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠的方法中，有机溶剂为乙酸乙酯，得到头孢西丁钠的产率为85.4﹪；有机溶剂为甲醇、丙酮，到头孢西丁钠的产率为90﹪。用三水醋酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠的方法中，有机溶剂为乙酸乙酯，得到头孢西丁钠的产率为89.9﹪；有机溶剂为甲醇、丙酮，得到头孢西丁钠的产率为95.2﹪

在有机溶剂方面，不管用哪一种成盐剂合成头孢西丁钠，选择用乙酸乙酯作溶剂来结晶，其晶体都不够致密，湿比容较大，影响了过滤和干燥；而选择用甲醇、丙酮作溶剂来结晶，在晶体沉淀老化期加入丙酮，使晶体沉淀变大、变沉和变厚，结晶液体和固体沉降非常好，过滤速度缩短。使用丙酮为有机溶剂能够让沉淀更加充分，而且比用乙酸乙酯为有机溶剂时，收率提高了大约5个百分点，节约成本，更适于工业用化生产。结果见下表：

表3-1 三水醋酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠所选溶剂对其收率的试验 成盐剂 三水醋酸钠 三水醋酸钠

溶剂

产率（﹪）

乙酸乙酯 89.9 甲醇、丙酮 95.2

表3-2 异辛酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠所选溶剂对其收率的试验

成盐剂 异辛酸钠 异辛酸钠

溶剂

产率（﹪）

乙酸乙酯 85.4

甲醇、丙酮 90

第2节 稳定性及质量检测的考查

2.1 成盐剂对稳定性及质量的影响

我们所做原工艺是用异辛酸钠作成盐剂合成头孢西丁钠，收率在90%左右。在原工艺的基础上，又采用了三水醋酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠(新工艺) ，做出的产品晶型好，易过滤、干燥、分装，收率95%以上。与原工艺比较，在稳定性方面有明显优势，见表3-3。

表3-3 头孢西丁钠原、新工艺质量40℃检测结果

产期 20140818 20140819

0天pH 4.35 4.55

5天pH 4.41

10天pH 4.69 4.95

15天pH 5.82

4.68 6.14

注：20140818产期的为原工艺，20140819产期的为新工艺所做；考察条件：T ： (40±2) ℃。

新工艺得到的产品含有较少的头孢西丁酸，原工艺得到的产品含有较多的头孢西丁酸，所以新工艺所得产品的pH 值始终大于原工艺。头孢西丁酸或头孢西丁钠在40℃下水解，加热时放出二氧化碳，结果有使pH 值减少的倾向。头孢西丁钠在水解时能转化为头孢西丁酸，有使pH 值升高的倾向。水解转化速度大于放出二氧化碳的速度。 2.2 30 ℃加速试验对稳定性及质量的影响

鉴于用三水醋酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠的优势，本文选择连续平行做三批头孢西丁钠，在同一时间对其进行全面质量检验。经质检检验，三批平行样品质量均符合中国药典的要求，见表3-4。

表3-4三批不同产期的孢西丁钠质量检验结果

产期 标准 20140908 20140909 20140910

水分 ≦1.0 0.57 0.46 0.50

含量 ≧90.1 94.1 94.2 94.4

酸度 4.2-7.0 5.0 5.2 5.1

总杂 ≦4.0 0.9 0.7 0.8

澄清度 ≦1 0.5 0.5 0.5

在三批平行样品抽取一批做稳定性考察，经过1个半月30 ℃加速试验，头孢西丁钠质量各项指标均符合中国药典标准要求，结果见表3-5。

表3-5 头孢西丁钠30℃质量试验稳定性考察结果

贮藏时间 标准 0天 15天 30天 45天

干含量 ≧90.1％ 94.5 93.6 92.6 92.6

水分 ≦1.0％ 0.50 0.54 0.58 0.52

酸度 4.2-7.0 5.3 5.6 5.5 5.5

杂质总和 ≦4.0％ 0.6 1.3 0.7 0.6

注：考察条件T ：(30±2) ℃；产期：20140910。

头孢西丁酸或头孢西丁钠在30℃下水解转化和放出二氧化碳的速度都非常慢。

结 论

本文通过对抗生素头孢西丁钠的合成研究和质量检测，得出以下结论：

(1) 由合成头孢西丁钠的过程中需要用氯磺酰异氰酸酯进行取代，由于氯代磺酰异氰酸酯是固体，而且性质十分不稳定，在室温下会分解产生刺激性烟雾，实验过程中投料过快反应过于剧烈，产生大量副产物，将其溶于四氢呋喃中预冷，用恒压漏斗缓慢滴加，大大改善了操作环境，简化了操作步骤。

(2) 所用原料获得的难易程度和辅助原料价格高低也是衡量合成路线的重要方法。在有机溶剂选择方面，选用乙酸乙酯作溶剂来结晶，其晶体都不够致密，湿比容较大，影响了过滤和干燥；而用甲醇、丙酮作溶剂来结晶，使晶体沉淀变大、变沉和变厚，结晶液体和固体沉降非常好，过滤速度缩短。使用丙酮为有机溶剂能够让沉淀更加充分，而且比用乙酸乙酯为有机溶剂时，收率提高了大约5个百分点，节约成本，更适于工业用化生产。所合成头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型、产率等各方面较用异辛酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠均有明显优势，操作简单，成本低廉。

(3) 用三水醋酸钠作为成盐剂合成头孢西丁钠中收率是衡量合成路线优劣最直观的方法，本文所选路线由于减少了结晶提纯步骤，从而避免了物料损失，总收率高。此种方法做出的产品晶型好，易过滤、干燥、分装，与用异辛酸钠为成盐剂合成头孢西丁钠方法比较，在稳定性方面有明显优势。

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2001(5)：218-221

[16] 赵振华，杜海生，汤沸等，头孢西丁钠的合成 [J]，山东化工，2008(12)：18-19

致 谢

我的毕业论文是在金成树老师的悉心指导下完成的，导师的渊博的知识和宽容的态度给了我深深地启迪，论文里有他的的血汗，感谢老师，以他的严谨的教学态度和敬业的精神给了我很大的启发，使得我对我以后的工作学习产生了较大的影响。感谢金老师老师教会了我学习，在学习中，金老师从选题指导、论文框架到细节的补充，都进行了细心的指导，给了我很多的建议。在此，我真诚的向金老师道一声：老师，谢谢您！

同时感谢我的学校、我的所有教授我专业知识的老师，感谢学校给我学习的机会，在此期间，让我感受到了一个大家庭的温暖；感谢专业老师，没有这些年的知识的积累，我就没有信心和动力去完成这篇毕业论文。

谨以此致谢最后，我要向百忙之中抽时间对本文进行审阅的各位老师表示衷心的感谢。