2007-2009年我院儿童抗癫痫药物血药浓度监测分析

・调查研究・

２００７ｍ２００９年我院儿童抗癫痫药物血药浓度监测分析

乔丽曼张慧崔琥徐亚莉

癫痫是由多种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性放电而导致的神经系统功能紊乱性疾病，是神经系统的多发病和慢性疾病…，尤其是儿童的发病率明显大于成人。大多数抗癫痫药物（ＡＥＤ）主要通过２种方式发挥作用，一是直接抑制病灶神经元过度放电；二是作用于病灶周围正常脑组织。防止异常放电的扩散［２］。目前，丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥是临床常用的ＡＥＤ，但由于它们的药代动力学存在明显的个体差异，且药物本身有效治疗浓度范围较窄，不良反应多且难以辨别．尤其是小儿处在生长发育阶段，药物代谢随儿童发育的成熟程度而不同，需进行血药浓度监

丙戊酸钠并用左乙拉西坦。１．２监测方法

１．２．１血样采集：３种药物取样标本均为血清，测定点为血药浓度达稳态后（连续给药１周以上），下１次给药前采血测定谷浓度。

１．２．２仪器和试剂：安捷伦１１００系列高效液相色谱仪，

ＨＰＩ

１００紫外检测器．高速离心机，甲醇为色谱纯，其他试剂为

分析纯，水为纯化水．磷酸缓冲液（ｐＨ７．８～８．Ｏ），环乙烷内标液（１６０肛ｇ／ｎ１１），‘ｏ一溴苯乙酮（１０ｍｇ／ｍ１）。

１．２．３高效液相色谱法：色谱柱为ＯＤＳＨｙｐｅｒｓｉｌ（５斗ｍ，４．６

ｍｉｎｘ２５０

测。本文采用回顾性调查方法，对我院２００７－－２００９年监测的

５７３例次患儿血药浓度数据进行分析，为临床开展个体化给药提供参考．以进一步指导临床合理用药。１资料和方法１．１临床资料

ｍｍ），苯巴比妥、卡马丙平的流动相为甲醇：水（５２：

４８），流速为１．２ｍｌ／ｍｉｎ，检测波长２５４ｎｍ；丙戊酸钠的流动相为甲醇：水（７５：２５），流速为１．０ｍｌ／ｍｉｎ。检测波长２４８

ｎｍ。

１．２．４有效血药浓度的判定标准：苯巴比妥为１０．．－４００１．ｇＣｍｌ，丙戊酸钠为４０－１００ｏ，ｇ／ｍ１．卡马西平为４－１２斗ｇ／ｍｌ。１．３统计学方法

采用ｒ检验，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。２结

２．１

我院２００７－－２００９年０—１８岁的癫痫患儿血药浓度监测

结果。共计５７３例（苯巴比妥２９例，卡马西平７７例，丙戊酸钠４６７例）．其中有５例卡马西平并用丙戊酸钠，有６例苯巴比妥并用丙戊酸钠，有ｌ例丙戊酸钠并用拉莫三嗪，有１例

表ｌ

果

３种药物血药浓度监测结果达到治疗窗的比例：见表１。

３种药物血药浓度监测结果

丙戊酸钠达有效血药浓度的患者比例和卡马两平、苯巴比妥达有效血药浓度的患者比例差异尤统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）。苯巴比妥达有效血药浓度的患者比例高于卡马西平（Ｐ＜０．０５）。

２．２不同年龄段３种药物达到有效浓度的患者比例：见表２。

苯巴比妥的３个年龄段达有效血药浓度的比例差异无统计学意义（尸＞ｏ．０５）；其中丙戊酸钠的３个年龄段中４－１３岁达有效血药浓度的比例最高；卡马西平的３个年龄段中≥１４岁达有效血药浓度的比例最高。

表２不同年龄段３种药物达到有效浓度的患者比例

３讨

作者单位：３２５０２７温州医学院附属第二医院药剂科（乔丽曼、张

慧、崔城）；温州医学院药学院（徐亚莉）

论

目前，口服抗癫痫药物仍为一种主要的治疗手段。作为

万方数据

控制癫痫发作的抗癫痫药具有治疗窗窄、个体差异大、毒性强、服药周期长的特点，其血药浓度的测定为调整剂量、评价不良反应和保证疗效提供重要参考［３】。从我院抗癫痫药物血药浓度监测的结果看出，丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥达有效浓度的患者比例都较高，服用苯巴比妥的患者在治疗窗的比例最高（８２．８％），显著高于丙戊酸钠和卡马西平组，丙戊酸钠次之。为６８．１％。苯巴比妥在治疗窗的比例高，虽然其有效浓度范围大。但使用例数较少，故不能完全肯定其结果。其中丙戊酸监测例数最多可能是因为其为广谱、一线抗癫痫药，另外。我院的数据中丙戊酸钠、苯巴比妥各年龄段患者达有效浓度的比例差异无统计学意义。从我院的数据看出，临床对患者癫痫药物应用基本趋于合理。但表１卡马西平组主要原因可能是年龄、体质量、伴发疾病及药物剂型等众多因素都可引起药代动力学个体差异，该年龄段的儿童药物清除速率最快，半衰期最短，其药物排泄越快，给药剂量与血药ｉ上ｇ／ｍｌ。经询问２ｄ未服药，期间又发作，苯巴比妥、卡马西平有自身诱导作用，长期服用可导致ｈ缩短为１０～２０ｈＣ“。例如某患者，长期服用卡马西平。２００８

ｋｌ测得血药浓度为２．５３斗ｅＣｍｌ，血药浓度明显下降。低于有效血药浓度。因此，服用抗癫痫药物的患抗癫痫药物合用时。甚易产生相互作用。联合用药将相万方数据

哌啶醇、洛沙平、马普替林、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪类、噻吨类、三环类抗抑郁药会降低丙戊酸钠的血药浓度；阿司匹林可使苯巴比妥血药浓度增加，大剂量维生素Ｂ６、碳酸氢钠等能使苯巴比妥血药浓度下降［９３０】。头孢唑林与卡马西平合用．可使后者血药浓度升高…１；乙琥胺、茶碱、扑米酮、苯二氮卓类、香豆素类抗凝药与卡马西平合用，可使后者血药浓度降低。必要时需要调整剂量［引。因此，在抗癫痫药物与其他药物合用时，要适当调整剂量，避免引起毒性反应，降低不良反应。

根据临床监测．了解抗癫痫复方制剂的配伍。在本次监测调查中，个别患者同时监测好几个抗癫痫药物，这种患者大多数都是在外院看过，服用的是复方制剂．不大了解其制剂的成分，如个别患者并发多种类型癫痫，单一ＡＥＤ治疗无效时可考虑２种、３种药物并用，或并用中药和西药，我院只有通过血药监测结果反馈给临床，调整给药方案。了解患者用药的依从性，才能知道知道复方制剂的配伍，为临床治疗效果和用药安全提供依据。

综上所述．影响抗癫痫药物浓度和疗效的因素很多，因此，为了更好地控制癫痫的发作和得到良好的疗效，不但要了解一定的相关知识，还要及时与临床医师、药师取得联系根据实际情况设计合理的个体化用药．通过血药浓度监测可正确地评价药物疗效，控制癫痫发作，减少不良反应，同时拟定和不断调整适合个体的长期治疗方案．把血药浓度监测和临床观察很好地结合起来。将使癫痫的药物治疗比以前更安全有效。

参考文献

１

任洁雯．四种抗癫痫药物血药浓度监测的结果分析．广东药学。

２００５。１５（４）：２０．

２李端，殷明．药理学．６版．北京：人民卫生出版社．２００７．

３

谢华，王荣，谢景文，等．３种抗癫痫药物血药浓度监测及临床

用药分析．西北国防医学杂志，２００６．２７（５）：３７５—３７６．

４

陈英才，司凯英，高书娟，等．丙戊酸钠治疗癫痫小儿个体化用

药血药浓度监测及临床应用研究．中国当代儿科杂志。２００１，３

（３）：３３０．

５

姜德春．丙戊酸钠各种剂型的药动学．中国当代儿科杂志．２００１，３（４）：４３０．

６

张兰，王增寿，朱光辉，等．我院抗癫痫药物血药浓度监测回顾

分析．海峡药学，２００７，１９（８）：１０５—１０７．

７

Ｂｅｒｔｉｌ船ｏｎＬＣｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ．Ｐｈａｒ－

ｍａｅｏｋｉｎｅｔ。１９７８。３（２）：１２８１．

８

ＢｏｗｄｅｌＴＡ，ＬｅｖｙＲＨ，ＣｕｔｌｅｒＲＥ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｃｏｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅＯｎ

ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎｎｏｒｍａｌｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，

１９７９，２６：６２９－６３４．９

胡韩欣，陈湛芳。单若冰，等．维生素Ｂ６与苯巴比妥的相互作

用．儿科药学杂志，２００２，８（１）：３２１．

１０马鸣岗．药物相互作用．中国乡村医药杂志，２００２。９（１）：３７１．

１１

李保敏，孙若鹏，胡瑞梅，等．头孢内烯对卡马西平血药浓度影响的研究．中华儿科杂志，２００１，３９（２）：１０９１．

（收稿日期：２０１０＿０６．们）

应用频次相对高。

数据中≤３岁的患者达到有效血药浓度的比例明显偏低，其浓度相关性更差［４’ｓ１：另外，本次调查中有些病例因资料不全剔除掉了。部分患者缺乏对此病的基本认识，自认为病情不发作了就不来监测血药浓度．例如某患者。结果显示丙戊酸钠的血药浓度为３０现在用药期间依从性不佳：且对控制不佳病例的追踪随访欠缺，故也可能造成其有效血药浓度比例过低，因此，临床提示患者及家人要提高对此病的认知程度及依从性。及时监测血药浓度，结合监测结果和患者具体情况指导临床合理用药。

血药浓度下降［６］。如卡马西平的自身诱导作用可使半衰期从

３５年９月２４日测得血药浓度为７．１９斗ｇ，ｒＩｌｌ，坚持服用，剂量不变．２００９年１月１４者。于治疗一阶段后。可能需要增加剂量才能维持原来的血药浓度和发作控制水平，故提示长期使用抗癫痫药物的患者．尤其是药物合用时更应定期监测血药浓度，适时调整剂量，以防病情发作。

互影响各自的血药浓度及疗效的判断。并对儿童认知及行为功能的影响也越来越严重，受影响最大的是丙戊酸钠。例如卡马西平与丙戊酸钠合用，可使后者代谢加速，血药浓度降低，半衰期缩短，文献［８］报道卡马西平使丙戊酸钠的稳态血药浓度下降２０％，清除率增加３０％，但若增加剂量，则可出现毒性反应。故此两药不宜长期合用．必要时可通过血药浓度监测来调整剂量。又如苯巴比妥加速丙戊酸钠的代谢，降低其血药浓度，肝毒性增加。故临床认为对单一类型发作患者给予一种药物治疗较为理想；如患者同时有不同类型发作，才可考虑合并用药，如丙戊酸钠并用拉莫三嗪。丙戊酸钠并用左乙拉西坦。抗癫痫药物与其他药物合用时．也会产生相互作用。西咪替丁、红霉素会使丙戊酸钠的血药浓度增加，氟