注射用药用辅料

关于企业在研发和生产注射剂中 应用药用辅料的体会

各位领导,各位专家,各位同仁:大家好!

我是来自四川科伦实业集团有限公司 的梁隆,科伦集团是一家集科研,生产, 营销为一体的制药集团.我们的产品横 跨化学原料药,片剂,胶囊,颗粒,合 剂,水针剂,粉针剂(包括无菌分装和 冻干粉)和大容量注射剂等,其中主打 产品为大容量注射剂,也就是大家常说 的大输液.下面由我向各位汇报科伦集 团在研发和生产化学药品注射剂过程中 应用药用辅料的一丝体会.

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一,药物制剂辅料的定义 任何一种原料药要提供给临床使用,必须制 成各种不同剂型的药物制剂,而制剂的制备除原 料药(即主药)外,还必须加入一些有助于制剂 成型,稳定,增溶,助溶,缓释,控释等不同功 能和作用的各种辅料,这些用于制造和/或调配 药物制剂的各种必须品(Necessities),称为 药物制剂辅料(Pharmaceutical Preparation Necessities).⑴

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二,用于生产注射剂的药用辅料 1,供注射剂使用药用辅料的特点 供注射剂使用的药用辅料应该具有:在应 用的有效浓度内,对人体安全无毒,水溶性好, 理化性质稳定,与主药无配伍禁忌并对主药有 一定的辅助功能等五个方面的特性. 2,注射剂辅料的分类 1),根据功能和作用分类:可分为增溶剂, 助溶剂,抗氧剂,抗光解剂,PH值调节剂, 乳化剂,抑菌防腐剂,局部止痛剂和络合剂等.

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二,用于生产注射剂的药用辅料 2,注射剂辅料的分类 2),根据注射剂的类型分类:可分为小水针 用辅料,如非水溶剂(乙醇,丙二醇,植物油) 等;粉针用辅料,如填充剂(甘露醇,乳糖) 等;大容量注射剂用辅料,如等渗调节剂(氯 化钠,葡萄糖). 3),根据药品类型分类:可分为中药注射剂 用辅料(如吸附澄清剂和大孔吸附树脂等)和 化学药品注射剂用辅料.

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二,用于生产注射剂的药用辅料 3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 对罗明生老师编写的《药剂辅料大全》中 用于注射剂的辅料进行统计,发现可用于制备 注射剂的辅料约有80余种.目前实际常用的 品种低于这个数目.现根据注射剂的类型分述 如下: 1)大容量注射剂药用辅料:主要分为溶剂 (注射用水和非水溶剂),增溶剂,助溶剂, 等渗调节剂,pH值调节剂,抗氧剂,乳化剂, 吸附剂,络合剂等.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 注射用水:大容量注射剂必用的辅料,中国药 典,英,美,法,德,

日等各国药典都有收载.我 们在制备和使用注射用水过程中发现,最大的问题 是热源问题.特别是用地下水制备注射用水时,随 着季节的变更,水质变化很大,夏季时情况突出, 比较容易出现热源问题,须引起大家高度警惕. 非水溶剂:生产脂肪乳注射液时常用大豆油 (Intralipid 瑞典),红花油(Lyposyn 美国), 芝麻油(Fatgen 日本),棉子油(Lipomul美国), 鱼油(SMOF 德国)等作为油相溶剂.国内一般只 用大豆油.科伦公司生产脂肪乳注射液时就是采用 国产大豆油.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 增溶剂:通过降低液体表面的张力作用,使有效成分 在溶酶中的溶解度得以增大的过程,称之为增溶.增溶剂 属于表面活性剂,具有降低液体表面张力的作用.阳离子 型和阴离子型增溶剂因为毒性较大,不用于注射剂中;非 离子型的增溶剂如吐温80,吐温60等较常使用,科伦 公司生产莪术油葡萄糖注射液时也和国内其他制药企业一 样,使用吐温80作为增溶剂和乳化剂.近年来,逐渐使 用泊洛沙姆作为增溶剂.吐温类增溶剂的毒性小,用量一 般为0.5～1%.4%的吐温有轻微的溶血作用.因此, 在临床静脉注射使用时应慎重.现在新开发的大容量注射 液中已不允许加入吐温80作增溶剂.泊洛沙姆作为药用辅 料已经被中国药典和国外药典收载,中国药典标准的泊洛 沙姆仅用于口服给药;在国外,泊洛沙姆68可用于注射 剂.例如:脂肪乳注射剂的处方中就用了泊洛沙姆68. 存在的问题:国内增溶剂可供选择品种单一,且泊洛沙姆 还缺乏供注射用辅料标准.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 助溶剂:是能增加有效成分溶解度的物质.助溶剂可分 为两类,一类是有机酸及其钠盐,如苯甲酸钠,水杨酸钠, 对氨基苯甲酸钠等;另一类是酰胺与胺类,如乌拉坦,尿素, 芥酰胺,葡萄糖,葡甲胺等.助溶剂对有效成分的助溶机理 十分复杂.在大多数情况下,助溶剂与有效成分发生络合反 应,生成易溶于水的复盐式络合物,使溶解度增大.助溶剂 大多具有一定的毒性及副作用,且又有一定的生理活性,选 用时要充分考虑各方面的影响.实际应用时经常联合使用两 种助溶剂,效果更好.目前,在大容量注射剂生产中经常使 用的助溶剂是葡甲胺,有机酸,氨基酸和维生素类,如苹果 酸,蛋氨酸,甘氨酸,精氨酸,烟酰胺和维生素B6等.例 如:阿奇霉素氯化钠注射液使用苹果酸作为助溶剂;穿琥宁 氯化钠注射液用碳酸氢钠作为助溶剂;阿昔洛韦氯化钠注射 液中就使用了烟酰胺,苯丙氨酸和维生素B6作为助

溶剂. 存在的问题是:有些助溶剂国内无供注射用的辅料标准.如 苹果酸等.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 等渗调节剂:常用的有氯化钠,葡萄糖,果糖,甘油(用 于脂肪乳中),山梨醇(多用于氨基酸注射液中),木糖醇 (用于脂肪乳中)等,也有用氯化镁,磷酸盐,枸橼酸钠和甘 露醇等作为等渗调节剂的.鉴于山梨醇和甘露醇等自身的生理 活性问题,国家食品药品监督管理局药品审评中心已经发出通 知,建议禁止在大容量注射剂中使用山梨醇和甘露醇等作为等 渗调节剂.目前已有单位申请专利,将葡萄糖和果糖组成的混 合糖作为等渗调节剂,但不知SFDA对此持何种意见. pH值调节剂:常用的有盐酸,硫酸,乳酸,苹果酸,醋酸, 枸橼酸,磷酸,氢氧化钠,碳酸钠,碳酸氢钠,磷酸氢二钠, 磷酸二氢钠等.例如:诺氟沙星氯化钠注射液:用柠檬酸钠; 阿奇霉素氯化钠注射液:用精氨酸;穿琥宁氯化钠注射液:用 柠檬酸钠;盐酸奈福泮氯化钠注射液,盐酸奈福泮葡萄糖注射 液:用磷酸二氢钠等.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 抗氧剂:常用的有L-半胱氨酸盐酸盐,亚硫酸钠, 亚硫酸氢钠,没食子酸丙酯,谷胱甘肽,硫代硫酸钠, 硫脲,巯基乙酸,焦亚硫酸钠,焦亚硫酸钾,维生素E 等.例如:复方氨基酸(9AA)注射液,维生素C葡 萄糖注射液,维生素C氯化钠注射液:用盐酸半胱氨酸 和焦亚硫酸钠;复方氨基酸注射液(14AA),(1 5AA),(17AA),(18AA),(17AA -I):用亚硫酸氢钠;诺氟沙星葡萄糖注射液:用亚 硫酸氢钠和蛋氨酸;盐酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液:用 盐酸半胱氨酸;氟罗沙星葡萄糖注射液:用N-乙酰半 胱氨酸;穿琥宁氯化钠注射液:用甘氨酸等.脂肪乳注 射液中采用油酸作为膜稳定剂.存在的问题是:其中有 些抗氧剂在我国都没有供注射用的辅料标准,如没食子 酸丙酯,谷胱甘肽等.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 乳化剂:国外在生产大容量的脂肪乳注射剂中常用 的乳化剂有卵磷脂(Intralipid 瑞典),豆磷脂 (Lipofundin 德国),泊洛沙姆68(SR695美国), 胆固醇(Lipovenos 德国),甘油单油酸酯(SR695 美 国)等.国内一般只用卵磷脂.存在的问题是:国内卵 磷脂只有卫生部部颁附发标准(附于脂肪乳注射液 后),且仅有一家拥有生产批文(黑龙江鑫威格药业有 限公司),还不能满足大批量生产.因此,目前国内生 产脂肪乳注射剂的企业全部依赖进口卵磷脂.科伦公司 生产脂肪乳注射液就是采用德国生产的

蛋黄卵磷脂作为 乳化剂.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 吸附剂:常用的吸附剂就是针用活性炭. 络合剂:常用的络合剂有乙二胺四乙酸二钠和乙 二胺四乙酸钙二钠盐.由于前者可以络合血液中的钙 离子,国家食品药品监督管理局药品审评中心建议慎 用乙二胺四乙酸二钠,乙二胺四乙酸钙二钠盐可以安 全使用.国内实际情况是多数输液品种中均加有乙二 胺四乙酸二钠作为金属离子络合剂.例如:维生素C 葡萄糖注射液,维生素C氯化钠注射液,碳酸氢钠注 射液,盐酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液等等.存在的问 题是:国内目前没有供注射用的乙二胺四乙酸钙二钠 盐的辅料标准.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 2)小水针剂药用辅料:主要分为溶剂(注射 用水和非水溶剂),增溶剂,助溶剂,pH值调 节剂,抗氧剂,乳化剂,吸附剂,络合剂,抑 菌防腐剂,局部止痛剂等.小水针的药用辅料 和大容量注射剂的药用辅料基本相同,所不同 的是小水针中可以应用较多的非水溶剂,抑菌 防腐剂和局部止痛剂等,不需用等渗调节剂.

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二,用于生产注射剂的药用辅料 3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 非水溶剂 非水溶剂的种类可分为: (1)醇类 如乙醇,丙二醇,甘油,1,3-丁二 醇,聚乙二醇200,聚乙二醇300,聚乙二醇400, 聚乙二醇1600,苯甲醇等.这类溶剂大都能与 水混合. (2)二氧戊环类 如甲醛缩甘油,4-羟甲基1,3-二氧戊环,5-羟基-1,3-二氧戊环,2,2-二 甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇等,能与水,乙醇, 酯类等混合.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 (3)醚类 如四氢糠醇聚乙二醇醚,二乙二醇 二甲基醚,能与水混合,并溶于乙醇,甘油. (4)酰胺类 如二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺, 正-(β-羟乙基)乳酰胺,N,N-二乙基乳酰胺, N,N-二乙基-2-吡啶酰胺等,能与水混合,易溶 于乙醇中.

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二,用于生产注射剂的药用辅料 3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 (5)亚砜类 能与水,乙醇混合. (6)酯类 如三醋酸甘油酯,醋酸乙酯,碳 酸乙酯,乳酸乙酯,油酸乙酯,乙酰丙酸丁 酯,苯甲酸苄酯,肉豆蔻酸异丙酯,植物油 类(常用的植物油有棉子油,花生油,麻油, 玉米油,豆油等,蓖麻油和橄榄油也有应 用.)等,能溶于脂肪油.

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二,用于生产注射剂

的药用辅料 3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 非水溶剂的应用: 上述非水溶剂中以醇类及酯类实际应用 较多,表3-1列出了应用醇类的一些品种 [2] ,表3-2列出了部分用植物油作溶剂的注 射液品种[3] .

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表3-1 某些含醇类的注射剂品种

药品(中文名) 劳拉西泮 戊巴比妥钠 苯巴比妥钠 苯妥英钠 地高辛 茶苯海明 利舍平 地西泮 多种维生素输液 美索巴莫 去乙酰毛花苷 二氢麦角胺甲磺酸盐 氯氮卓 盐酸肼屈嗪 药品(英文名) Lorazepam Pentobarbital Sod Phenobarbital Sod Phenytoin Sod Digoxin Dimenhydrinate Reserpine Diazepam Multi Vitamin Inj Methocarbamol Deslanoside Dihydroergotamine Mesylate Chlordiazepoxide Hydralazime HCl 溶剂组成 80%丙二醇20%聚乙二醇 40%丙二醇10%乙醇 67.8%丙二醇10%乙醇 40%丙二醇10%乙醇 40%丙二醇10%乙醇 50%丙二醇 50%聚乙二醇10%二甲基乙酰胺 40%丙二醇10%乙醇 30%丙二醇 50%聚乙二醇 9.8%乙醇15%甘油 6.1%乙醇15%甘油 20%丙二醇 10%丙二醇

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表3-2 USP收载用植物油作溶剂的注射液品种

药品名称(中文名) 醋酸去氧皮甾酮 己烯雌酚 二巯丙醇 丙酸甲雄烷酮 苯甲酸雌二醇 环戊丙酸雌二醇 戊酸雌二醇 雌酮,雌甾酮 氟奋乃静庚酸酯 维生素K3 癸酸诺龙 苯丙酸诺龙 孕酮,黄体酮 环戊丙酸睾酮 庚酸睾酮 丙酸睾酮 药品名称(英文名) Desoxycorticosterone Acetate Diethylstilbestrol Dimercaprol Dromostanolone Propionate Estradiol Benzoate Estradiol Cypionate Estradiol Valerate Estrone Fluphenazine Enanthate Vitamin K3 Nandrolone Decanoate Nandrolone Phenpropionate Progesterone Tesoterone Cypionate Testosterone Enanthate Testosterone Propionate 注射用植物油 麻油 麻油,棉籽油 花生油 麻油 麻油 棉籽油 麻油 麻油 麻油 麻油 麻油 麻油 麻油 棉籽油 麻油 麻油

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 存在的问题是:国内除大豆油和玉米油外,缺少其 他注射用植物油的辅料标准. 肌苷注射液采用氢氧化钠或苯甲酸钠作为助溶剂; 盐酸多巴酚丁胺注射液用盐酸半胱氨酸作抗氧剂;硫酸 四氢帕马丁注射液用蛋氨酸作抗氧剂;硫酸卡那霉素注 射液用亚硫酸氢钠作抗氧剂;酚磺乙胺注射液采用亚硫 酸氢钠作为抗氧剂,用磷酸氢二钠作为pH值调节剂;三 磷酸腺苷二钠注射液(用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠作为 缓冲剂),硫酸卡那霉素注射液,硫酸四氢帕马丁注射 液和硫酸阿米卡星注射液等都加有乙二胺四乙酸二钠作 为络合剂;多烯磷脂酰胆碱注射液采用去氧胆酸或去氧 胆酸钠作为乳化剂等.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

3,化学药品注射剂药用辅料的应用现状 局部止痛剂:常用的有苯甲醇,三氯叔丁醇和盐酸普 鲁卡因等.目前在化药注射液中一般较少应用局部止痛剂. 3),注射用粉针(包括无菌分装和冻干)药用辅料:主 要分为溶剂(注射用水),填充剂,助溶剂,pH值调节剂, 抗氧剂,吸附剂等.注射用粉针药用辅料中的助溶剂,pH 值调节剂,抗氧剂,吸附剂等的种类和应用与小水针类 似;需用填充剂,不用非水溶剂,一般不加抑菌防腐剂和 局部止痛剂等. 常用的填充剂有蔗糖,乳糖,甘露醇,水解明胶,甘 氨酸,右旋糖酐,PVP,磷酸氢二钠,磷酸二氢钠,枸 橼酸,氯化钠,维生素C,去氧胆酸钠等.

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二,用于生产注射剂的药用辅料

注射用乳糖酸红霉素采用乳糖酸钠作为填充剂; 注射用氧氟沙星,注射用胸腺肽,注射用硫酸奈替米 星,注射用硫酸川芎嗪和注射用苦参素等都采用甘露 醇作为填充剂;注射用二乙酰氨乙酸乙二胺用山梨醇 作填充剂;注射用能量合剂用右旋糖酐20作填充 剂;注射用水溶性维生素用甘氨酸作填充剂,用乙二 胺四乙酸二钠作络合剂,用尼泊金甲酯作防腐剂;注 射用维生素C用无水碳酸钠作缓冲剂(存在的问题是: 目前国内没有供注射用的无水碳酸钠的辅料标准); 注射用三磷酸腺苷二钠和注射用能量合剂均采用精氨 酸作为稳定剂.

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二,用于生产注射剂的药用辅料 4,小结与讨论:综上所述,我们不难发现,与 国外的注射剂药用辅料的品种,标准和应用情况 进行比较,国内的注射剂药用辅料存在品种少, 药用标准少等缺陷,严重制约我国制药工业的发 展.国家相关部门早已意识到辅料问题的重要 性,国家经贸委1999年下发的《近期行业技 术发展重点(医药行业)》通知中,明确指出"配 套开发新型药用辅料:重点为注射剂用的非水溶 媒,助溶剂,离子表面活性剂及静脉注射用的精 制卵磷脂,豆磷脂等;……."

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二,用于生产注射剂的药用辅料

2004年度科技型中小企业技术创新基金若干项目 指南中,在关于生物,医药┄新剂型,制剂技术及产 品的条款下明确指出,制剂新辅料的研究项目包括注 射用辅料:有注射用溶剂,助剂包括非水溶媒,助溶 剂,表面活性剂.本年度支持:注射用β-环糊精衍 生物,注射用卵磷脂,注射用豆磷脂.值得庆幸的 是,对于解决注射剂中难溶性和不稳定药物的重要辅 料,2-羟丙基-β-环糊精已有企业(石家庄制药集团 制药技术开发有限公司)向国家食品药品监督管理局 申报生产,并获得生产批件.我们

建议:国家应该出 台鼓励企业研究开发和生产注射用辅料的政策及其实 施细则;在药品注册管理办法上,应进一步明确各类 辅料申报注册的具体要求和管理办法.

我的报告完毕

谢谢大家!

参考文献

1,罗明生等.药剂辅料大全.四川科学技术出版社: 1995 2,Solmotola et al. Pharm Dosage Forms Parent Med,Vol. Ι,New York: Marcel Dekker Inc.,1984:104 3,Deluca PP et al. Pharm Dosage Forms Parent Med,Vol. Ι,New York: Marcel Dekker Inc.,1984:156