循证医学证据指导胃癌规范治疗
舍议文集
ＣＯＮＦＥＲＥＮＣＥＣＯＬＬＥＣＴｌ０Ｎ
循证医学证据指导胃癌规范治疗
刘荫华
北京大学第一医院外科
一、胃癌诊治的循证医学
美国国家癌症综合两络（Ｎａｔｉｏｎａｌ
肿瘤学临床实践指南（ＮＣＣＮＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔ＊ｏｒｔ＾∞ｖ）制定的ＮＣＣＮｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓＯｎｃｏｌｏｇｙ）涵括了９７％以上的ｌ临ｆ采肿瘤类型，每年定期更新的版本是世界范围内最具有权威性、科学性和实用性（垒球最广泛，美国保险参考）的肿瘤诊治指南之一ｉ在中国由孙燕院士主持的ＮＣＣＮ指南（中国版）已有多个肿瘤版本，０７版胃癌ＮＣＣＮ（中国版）临床实践指南指出：任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到蛀佳处理，因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究，并指出Ｔ２病人可以实施新辅助化疗。
二、北京外科专业委员会多中心研究项目
２００５北京外科专业委员会制定研究题目：ＦＯＬＦＯＸ７进展期胃癌新辅助化疗的ＩＩ期多中心对照研究。研究目的：观察安全性，手术并发症，病理缓解率，Ｒ０切除率，５年无病生存率，肿瘤缓解率等；评价标准包括：病理缓解率（日本胃癌研究会化疗疗效病理评价标准）：肿瘤缓解率（ＲＥＣＩＳＴ标准）以及安全性（ＮＣＩ％’ＴＣ３．０标准）。患者入组标准：病理确诊进展期可手术切除的胃腺癌患者．术前分期Ｉｌｉａ，Ｉ］ＩＢ，ＩＶＭＯ，Ｔ瑚，（ＵＩＣＣ２００３），井规定：至少有一个可测量病灶，Ｅ００Ｇ评分０—２，预计生存期＞３个月，年龄３０一７５岁，肝、肾、骨髓功能正常。
治疗方案选择
治疗方案…ＦｏＬＦＯｘ７
ｏ＿口目＿－－＿＿＿＿＿＿＿－＿＿＿—＿＿＿－＿■ｐ：篙：瓿；：…ｍ…。一…¨ｓ．。Ⅷｎｔ肼＾－＃－＋十∞一＾Ｅ舒女川６■ｍ２ｈＯＭｒＳ４８ｈｏｕｒｓ
基线检查：
血常规，胸片，腹盆腔Ｂ超，上腹研（增强），瘤标，胃镜＋病理，内镜超声。９２
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新辅劲化疗２周期重复前项检查。复查及随访：３—６个胃／２年。
卡氏评分（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分，ｌ（ＰＳ）１００分；能正常活动，无症状和体征，９０分：能进行正常活动，有轻微症状和体征；８０分：勉强可进行正常活动，有一些症状和体征；７０氟生活可自理，但不毹维持正常生活或工俸；∞分：有时需入扶助，毽大多数时间可自理；５０分：常需人照料；４０分：生活不能自理，需特殊照顾；３０分：生活严重不能自理；２０分：病重，需住院积极支持治疗；１０分：病危，临近死亡；０分：死亡。
疗效评估（肿瘤缓解率）
ＷＨＯＲＥＣＩＳＴ
疗效
（两个最大垂直径乘积变化＞
ＣＲ
ＰＲ
ＳＤ
ＰＤ（最长径总和变化）全部病灶消失维持４周缩小２０９６维持４周菲糯庸蚤增加２０％，病灶增加前非ＣＲ／ＰＲ／ＳＤ
ＳｏｌｉｄＴｕｍｏｒｓＲＥＣＩＳＴ全部瘸灶消失维持４周缩小５０９６维持４周葺｝ＰＲ／ＰＤ增加２５％，病灶增加前非ＣＲ／ＰＲ／ＳＤＲｅｓｐｏｎｓｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎＣｒｉｔｅｒｉａＩｎ
ＷＨＯ的标准在临床使用中存在的阕题：＜ｆＯｒｕｍ不哥测量病灶的缺少评份规定，最小病灶及病灶数量不明确，ＰＤ涉及单个病灶还是全部肿瘤的总和？以及螺旋ＣＴ，ＭＲＩ的标准等。由于疗效评价差异，可能导致不正确结论ｌＲＥＣＩＳＴ标准（Ｔｈｅｒａｓｓｅ２０００年ＪＮＣ王＞使用一维测量评估疗效，并规范原则及标准；用简易精确单径代替传统双径测量并保留了ＷＨＯ标准（ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤ）；
附日本胃癌评价标准
ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｐｏｎｓｅｓｏｆｔｈｅｓｐｅｃｉｍｅｎｓｗｅｒｅｃｌａｓｓｉｆｉｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｒｉｔｅｒｉａｏｆｔｈｅＪａｐａｎｅｓｅＲｅｓｅａｒｃｈＳｏｃｉｅｔｙＦｏｒＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒ
Ｇｒａｄｅ０Ｎｏｃｈａｎｇｅ：Ｎｏｎｅｃｒｏｓｉｓｏｒｃｅｌｌｕｌａｒｏｒｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｈａｎｇｅｓｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔｔｈｅｌｅｓｉｏｎ．
Ｇｒａｄｅ１Ｓ１ｉｇｈｔｃｈａｎｇｅ：／ａ：Ｎｅｃｒｏｓｉｓｏｒｄｉｓｐｐｅａｒａｎｃｅｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｉｎｌｅｓｓｔｈａｎ
ｏｒ１／３ｏｆｔｈｅｅｎｔｉｒｅ
ｏｒｌｅｓｉｏｎ，ｏｒｏｎｌｙｃｅｌｌｕｌａｒｍｏｒｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｈａｎｇｅｓ。ｌｂ：Ｎｅｃｒｏｓｉｓｄｉｓｐｐｅａｒａｎｃｅｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｉｎｔｈａｎ１／３ｏｆｔｈｅｅｎｔｉｒｅｌｅｓｉｏｎ
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２／３ｏｆｔｈｅｅｎｔｉｒｅｌｅｓｉｏｎ，ｂｕｔｖｉａｂｌｅｃｅｌｌｓｓｔｉｌｌｒｅｍａｉｎ。
ｏｒＧｒａｄｅ３Ｍａｒｋｅｄｃｈａｎｇｅ：Ｎｅｃｒｏｓｉｓｄｉｓｐｐｅａｒａｎｃｅｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒ，ｏｒｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｂｙ９３
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ｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅｅｎｔｉｒｅｌｅｓｉｏｎ，
北京大学第一医院资料
临床资料：２００５、５－２００７、５；入组胃癌２７．例（ＳｔａｇｅｌＩ［Ａ—ＨＩＢ）；年龄：３１－７９岁；男／女１９／８；
臀主部５例，霄体３铡，胃下部１７铡，皮革胃２铡。病理类型：中低分化２０铡；印戒４例；粘液腺癌３例；方案：ｆｏｌｆｏｘ７（ｘｅｌｏｘ５例）；
结果１围手术期评估
新辅助化疗卜８水疗程，安全性、依从性良好（卡氏评分＞８０分）；Ｒｏ切除率：８１．４％（２２／２６；１例未术，４例姑息手术）；无围手术期死亡；围手术期合并瘫（ＳＳＩｌ例，胃瘫１铡）；肿瘤缓解率：７０．４％（ＣＲ＋ＰＲ；ＣＲ１例ｐＲ１８铡，№８饲，ＰＤ０例）；病理缓解率：５５．６％（６３＋６２＋６１ｂ＋６１ａ；６３１例Ｇ２３侧ＧＩｂ３铡Ｇｌａ７倒ＧＯ１３例＞；
’
结果２评估指标评价
Ｂ型超声波检查：北京大学第一医院超声影像科资料，对胃癌的诊断率可达７０％：对淋巴结转移的判断优于内镜超声。２４例胃癌检查资料：胃底７例，胃窦１７例；（早期胃癌１例）；胃体窦进展期胃癌检磁率１００％，霄底贲门癞检出率５７．１％：经腹超声检融率和研相弱均为８３．３篱：经腹超声和口黠雷癌淋巴结转移的梭出率两者之阆无统计学差异；单独应用超声检查与两种检查方法联合应用相比，对胃癌淋巴结转移的检擞率差异无显著性（Ｐ＞０．０５）：典型表现为胃壁异常性增厚，呈低回声，厚度＞ｌＯｍｍ、胃壁僵硬、蠕动减弱或消失、与派常胃壁分界截然，以及胃壁正常五层结构破坏消失。Ｍａｔｓｕｅ等报告经腹超声可以显示胃壁的层状结构是超声胃癌分期的基础。肋骨和胃底气体干扰，超声对褥底艟瘤探测的效果不尽如入意，右蓠斜位使求充盈胃底，对舯瘤的显示有一定的效果。淋巴结最小径≥ｌＯｍｍ，边缘不规则、形态呈圆形、椭圆形、相互融合、淋巴结长／短＜２甾作出综合诊断。而淋巴结里低回声也是超声诊断淋巴结转移的重要依据。６１ａｓｅｒ等认为高回声的淋巴结对应炎症反应，淋巴结转移癌墨低回声，与肿瘤低回声一致，以此得到的诊断正确率为７６％。多轴扫描，侵犯肝脏、胰腺特异性高于ＣＴ；超声的滑动征（ｓｌｉｄｅｓｉｇｎ）在判断胃癌侵犯胰腺的准确性方面高于ｃｒｌＩ。敏感性帮特异性分别为８０瓣９６％；镡镜及超声内镜检查：是确诊鹃必要手段；具有定性及定位诊断直观的优势；内镜超声术前评估Ｔ分期其有良好优势；有助于评估ｃＴＮＭ的Ｎ分期；ＥＵＳ：评估胃壁受侵情况的最为准确的方法。
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黢腔镜检查：是有刨检查，但是可以提高胃癌分期的准确性。
ＮＣＣＮ指南指出；“在诊断检查中对女性建议腹部及盆腔ｃＴ或Ｂ超；有可能切除患者应行内镜超声。ＰＥＴ／ＣＴ更有优势，但是尚需进一步评估；腹腔镜开展程度并不～致。仅行姑息切除无需使用…’’。ＲＥＣＩＳＴ评估认为：ｃＴ和ＭＲＩ是目前最好并可重复随诊方法。对于胸、腹、盆腔ｌＯ嘲或更薄扫描以及螺旋ＣＴＳｍ层面连续扫描是有益的。超声捡查在研究终点謦标是客观肿瘤疗效时，不熊用于测量脖瘤瘸灶，可用于测量袭浅可扪及豹淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。内窥镜弱腹腔镜可以对肿瘤疗效客观评价，但尚未广泛应用，应在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。其活检标本可证实病理组织上的ＣＲ。
麓聚３中期评估
２７例患者中位随访澍问：２８个月，平均生存时阅；３２．３７个胃，４例死亡。
生存曲线（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）９５９６可信区间：（２９。５２，３５．２３）
总结：本研究病铡较少ｌ２７铡患者无圈手术死亡；蔹从性好，没有增加并发癜；现有证据ＮＡＣＴ获益；肿瘤缓解率７０。４％；ＲＯ切除率８量．４；病理缓解率：５５。６％；强前正：乍开展微创治疗；
三、胃癌临床现状（文献复习）
胃癌的流行病学表明，在世界范围内仍为高发病，排名第四；０７年美困新发病例２１２６０名，死亡１１２１０名，中国死亡率２５．２／１０万，占全部肿瘤２３。２％，是欧美的４—８倍ｌ手术治疗仍是首要治疗方法，购切除是拟达到的磊麴；僵是９０年代美蘑资料显示约弱％的局灶病例单纯手术尚不能达到Ｒｏ切除；。国外文献报道，敖疗及联合化放疗对不可切除胃癌可以获益；术前放疗对可切除胃癌可以提高切除率；对于淋巴清扫具有争议，
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荷兰的资料显示Ｄ２并无优势。更多的研究和ＮＣＣＮ仍然推荐Ｄ２手术；两个经典试验：ＭＡＧＩＣ试验：可切除胃癌ＥＣＦ新辅助化疗可以获益（术前３周期，术后３周期）；２００３年ＡＳＣＯ英国Ａ１ｌｕｍ等ＭＡＧＩＣ随机ＩＩＩ期试验；适于根治性切除的胃／胃一食管交界部／低位食管腺癌患者５０３例：２５０例术前化疗一手术一术后化疗（ＣＳＣ组），２５３例仅行手术（Ｓ组）ＣＳＣ组和Ｓ组的根治切除率分别为７９％和６９％，新辅助化疗被证实显著优于仅行手术治疗（Ｐ－－Ｏ．０１８）；ＩＮＴ一０１１６试验：联合放化疗辅助获益；６０３例：观察和治疗组，第２，３周期４５Ｇ同步放疗；结果：
期：３６ｍＶＳ治疗Ｖｓ观察局部复发：１９％ｖｓ２９％；中位生存ＶＳ２７ｍ；三年无复发生存４８ｍ２７ｍ；总生存５０ｍＶＳ４１ｍ（ｐ＜Ｏ．００５）；进展期胃癌新辅助化疗方案众多，其中ＥＡＰ、ＦＰ、ＰＥＬＦ、ＦＡＭＴＸ、ＰＬＦ等分别报告其优势，在欧洲ＥＣＦ是胃癌常规参考治疗方案（ＥＣＦ：ＥＰＩ＋ＤＤＰ＋５－Ｆｕ；５－Ｆｕ持续静脉给药方式）ｊＩＩＩ期随机研究结果证实较ＦＡＭＴＸ更优（４５％ｖｓ２１％，Ｐ＝Ｏ．０００２）；总生存期（８．９个月ｖｓ５．８个月，Ｐ＝Ｏ．０００９）；ＥＣＦ方案毒性更小，生活质量更优；新的辅助化疗研究显Ｆｏｌｆｏｘ方案优于非Ｆｏｌｆｏｘ方案（非Ｆ０１ｆｏｘ方案（ＥＣＦ／ＦＡＭＴｘ／ＥＬＦ／ＦＵＰ）ＭＯＳ
９－４６％Ｆｏｌｆｏｘ方案ＭＯＳ８－１１ｍｏｎｔｈｓ，ＲＲ６－８ｍｏｎｔｈｓ，ＲＲ４２．５９６－５２％）。ＮｃｃＮ指南总结（２００７中国版）：近１５年来胃癌发病部位移向近端；弥漫型比肠型多见；分期诊断技术已经包括了腹腔镜、内镜超声、功能性影像技术而逐渐完善；ＴＮＭ分期要求检测１５个淋巴结；手术方式Ｄ０不可取而推荐Ｄ２；局灶性胃癌应转诊到大型医疗中心进行规范治疗；在美国联合化放疗选择性的应用已经成为新的治疗标准；局部胃癌围手术期放化疗也可以作为另一种标准治疗方法；
四、ＮＡｃＴ在胃癌关注的问题
新辅助化疗存在的问题包括了骨髓抑制，全身情况恶化或感染等并发症延误手术时机，化疗所致瘢痕和纤维组织增加手术难度，化疗影响手术区域伤口愈合，肿瘤耐药等。同时，新辅助化疗在以下等方面具有优势：肿瘤降期，消除潜在的微转移灶，减少术中播散和术后转移、复发：提高手术切除率：避免术后肿瘤血供改变而影响化疗效果：防止切除原发肿瘤刺激剩余肿瘤生长：化疗敏感性试验，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于合理选择敏感药物：剔除不宜手术治疗的病人。应当明确ＮＡＣＴ对标准化手术已有具体要求：胃切除的范围取决于原发肿瘤在化疗前的大小与位置，对于淋巴清扫也应根据这个原则。Ｒ０指完整切除肿瘤，切缘阴性，同时切除可能转移的区域淋巴结和网膜。手术应达到Ｄ２淋巴结清除，并至少含有１５个以上的淋巴结。
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攻克胃癌任重嚣道远ｌＮＣＣＮ指南提獭胃癌综合治疗应是多学科的协作。内镜医师定性诊断，外科医师实施治疗，患者所接受豹治疗选择并非最佳。国外大型研究也并不完美，ＭＡＧＩＣｔｒｉａｌ是迄今发表的第～份新辅助化疗对胃癌患者生存情况影响的大规模临床试验，对胃癌治疗研究方向具有里程碑式意义，但是由于缺少ＥＵＳ和腹腔镜使临床分期不够准确！规范临床资料采集是当务之急，不同中心，不同的评价标准造成疗效众说纷纭，科学的评价、严格豹入组标准、严谨豹对照设计和准确的统计方法、对结采的鳃释是否恰当均是影响研究质量的重要因素；准确客观的临床资料采集对疗效相对标准化的评估，是影响研究结果最重要的因素之一；新辅助化疗临床资料采集的基本原则应达到初诊患者应接受符合规范的标准化检查，全面评估患者病情、明确分期，治疗过程中的评估指标更要标准化。资料规范包涵了临床症状（主观），影像资料要规范研、纤维内镜标准，病理资料应有化疗前后的对比，病理缓解评判指标、病理切片及标准、瘸变部位及淋巴结取材更应该规范统一ｌ提倡ＭＤＴ合作形式，外科医生不清楚患者应当接受何种合理方案；影像科医生不了解影像参数的重复性和结果的前后对比对疗效评估的重要性；各专业医生无意识主动参与良好的多学科协作，缺乏规范必然阻碍临床医学研究的发展与进步ｌ
循证医学证据指导胃癌规范治疗作者：
作者单位：刘荫华北京大学第一医院外科
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