4氟5羟基2甲基吲哚的合成
万方数据中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2012,43(10)4.氟.5.羟基.2.甲基吲哚的合成刊、敏“2,宗在伟1,引、焕亮1(1.江苏奥赛康药业股份有限公司,江苏南京211112;2.中国药科大学药学院,江苏南京210009)摘要:2,3,4一三氟硝基苯在Nail作用下与乙酰乙酸乙酯进行芳环亲核取代,然后在酸性条件F水解脱羧制得1一(2,3.二氟一6一硝基苯基)丙.2一酮,再经羟基化、甲酸铵/钯炭还原闭环制得4一氟.5一羟基一2一甲基吲哚,总收率约38%。关键词:4一氟一5一羟基一2一甲基吲哚;中间体;合成中图分类号:0626文献标志码:A文章编号:100l一8255(2012)10—0810—03Synthesisof4—-Fluoro・-5—-hydroxy--2—-methylindoleSUNMinl‘。,ZONGZaiweil,SUNHuanlian91(,.JiangsuAosaikangPharmaceuticalCo.,Ltd.,Nanjing211112;2.SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009)ABSTRACT:4-Fluoro一5一hydroxy一2一methylindolewassynthesizedfrom2.3.4一trifluoronitrobenzenebynucleophilicaromaticsubstitutionwithethylacetoacetateinthepresenceofNailandacid—catalyzeddecarboxylationtogive1.(2,3一difluoro一6-nitrophenyl)propan一2-one.whichwassubjectedtohydroxylationandsporttaneousringclosureuponhydrogenationunderHCOONH4/Pd—Cwithanoverallyieldofabout38%.KeyWords:4-fluoro—-5・・hydroxy--2--methylindole;intermediate;synthesis4.氟.5.羟基一2.甲基吲哚(1)是合成抗肿瘤BBr,脱甲基得l一(2一氟.3.羟基.6.硝基苯基)丙.新药brivanibalaninate和cediranib的关键中间体。2.酮(5),5以保险粉还原环合制得1∞。。该法中制前者是由Bristol—MyersSquibb公司研发的血管内各5时采用先甲氧基化、再脱甲基两步反应制得,皮生长因子受体(VEGFR)和纤维母细胞生长因子脱甲基需在吡啶盐酸盐/180℃熔融或BBr,,/-30℃受体(FGFR)激酶的选择性双重抑制剂,现处于条件下进行,比较苛刻,且总收率较低(以2计收III期临床研究,可用于治疗晚期肝细胞癌;后者是率27.9%)。②2在乙醇钠存在下与乙酰乙酸叔丁AstraZeneca公司研发的VEGFR激酶抑制剂,现处酯反应制得2.(2,3.二氟.6.硝基苯基).3.氧代丁于II期临床,考察对各种实体瘤的疗效[I,21。酸叔丁酯,在40%的Ⅳ,Ⅳ,Ⅳ.三甲基苯甲铵氢氧化1主要有以下两种合成方法:①以2,3,4一三氟物(TritonB)水溶液中直接羟基化得2-(2一氟.3一羟硝基苯(2)为原料,在Nail存在下与乙酰乙酸乙基一6一硝基苯基).3.氧代丁酸叔丁酯,再经酯基水酯反应制得2.(2,3.二氟一6.硝基苯基)一3.氧代丁酸解脱羧、还原闭环制得1[41。该法总收率较高(以乙酯(3),3在酸性条件下水解脱羧制得1.(2,3一二2计收率36.2%),但TritonB试剂价格较贵,不氟一6一硝基苯基)丙一2一酮(4),4经S。Ar亲核取适于放大制备。代反应在硝基对位弓1入甲氧基,再经吡啶盐酸盐或本研究参考相关文献"‘51,对方法①进行了工艺改进。将4在乙酸钠的DMF溶液中直接羟基化得到5,简化了操作;5在甲酸铵/Pd—C体系中还收稿日期:2012-04.03作者简介:孙敏(198卜),男,博士,从事创新药物的设计‘{合原环合制得1,收率51.5%(文献"o:43%)。改进后的工艺总收率为38%(以2计)。1的合成路Yel:025—51198049E—mail:rain.sun619‘fa3yahoo.co“线见图1。
万方数据中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2012,43(】0)N02O。O。H3C-x,....-X-OEtFF。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。——F00EtHClNaHF一F234H!旦!!竺竺!!.HCOONH4HoDMF脏吗F51图11的合成路线实验部分加入乙酸钠三水合物(11.4g,0,09m01),加热至2-(2,3.二氟.6.硝基苯基).3.氧代丁酸乙酯(3)100℃反应6h,冷却至室温,过滤。将滤液倒至水将60%NaH(8g,0.2m01)悬浮于THF(100m1)(500m1)中,用乙酸乙酯(200mlx2)萃取,合并中,l5℃滴加乙酰乙酸乙酯(26g,0.2m01),放有机相,依次经水(100mlX3)和饱和氯化钠溶液出大量气体。滴毕继续搅拌30min,反应液变澄清。(100m1)洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压5℃滴入2(17。7g,0.1m01)的THF(100m1)溶浓缩,得棕色油状物5(12.7g,99.0%),无需纯化,液,得棕色溶液。滴毕室温反应8h。滴加2mol/L直接投入下步反应。盐酸(约70m1),减压蒸除溶剂后加入乙酸乙酯4.氟.5.羟基.2.甲基吲哚(1)(175m1),有机相依次用水(150mlx2)和饱和氯将如上所得5(12.7g,0.06t001)悬浮在甲醇化钠溶液(150m1)洗涤,经无水硫酸钠干燥后过(200m1)中,依次加入甲酸铵(56.7g,0.9m01)和滤,滤液浓缩,得淡黄色油状物3粗品(28.2g,10%Pd.C(0.5g),室温反应3h。过滤,滤液减压98.3%),无需纯化,直接投入下步反应。浓缩,剩余物中加入二氯甲烷(200m1),过滤,滤1.(2,3.二氟.6一硝基苯基)丙.2.酮(4)液浓缩,剩余物经石油醚.乙酸乙酯(10:1)重将如上所得3(28.2g,0.098m01)加至浓盐酸结晶,得灰白色结晶性粉末1(5.1g,以4计收率(300m1)和乙酸(180m1)的混合液中,加热回流51.5%)(文献¨1:43%),mp111~1l3℃。纯反应6h。减压蒸除溶剂,滴加饱和碳酸氢钠溶液度99.7%[HPLC归一化法:色谱柱PhecdaC18柱(约450m1)调至pH8,用乙酸乙酯(150mlx2)萃(4.6mm×150mm,3gm);流动相0.02mot/L磷酸取。合并有机相,依次用水(100mlx2)和饱和氯二氢钾溶液(pH6.0)一乙腈(65:35);检测波长化钠溶液(100m1)洗涤,经无水硫酸钠干燥后过滤,212nm:柱温30℃:流速0.5ml/min]。ESI—MS滤液浓缩,剩余物经柱色谱[流动相:石油醚.(m/z):166[M+H]+:1HNMR(500MHz,CDCl,)6:乙酸乙酯(2:1)]分离,得棕色油状物4(15.8g,2.41(S,3H,CH3),4.70(S,lH,OH),6.22(S,1H,以2计收率73.4%)(文献。31:64.8%)。1HNMRAr—H),6.79(t,1H,J=8.4Hz,Ar-H),6.91(d,1H,j_-(500MHz,CDCI、)6:2.36(S,3H,CHl),4.22(S,2H,8.5Hz,Ar-H),7,25(brS,1H,NH)。CH,),7.24~7.29(m,1H,Ar—H),7.97~8.00(m,1H,Ar-H)。参考文献:1.(2一氟-3-羟基.6.硝基苯基)丙.2一酮(5)[1]CaiZW,ZhangY,BorzilleriRM,eta1.Discoveryof将4(12.9g,0.06m01)溶于DMF(100m1)中,brivanibalaninate((S)一((尺)一l一(4一(4-fluoro一2一methyl—lⅣ-
万方数据・812・中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2012.43(10)问氨基苯乙炔的合成张俊1,李星1,孙丽丈2,朱锦桃件(1.浙江理工大学化学系,浙江杭州310018;2,浙江省医学科学院药理室,浙江杭州310018)摘要:间硝基苯甲醛通过Perkin反应、溴加成、脱溴化氢和脱羧制得(z).1一溴一2一(3,硝基苯基)乙烯。。。1:NaH脱溴化氢后再经铁粉/盐酸还原得到抗肿瘤药盐酸厄洛替尼关键中间体间氨基苯乙炔,总收率约45%。关键词:间氨基苯乙炔;盐酸厄洛替尼;抗肿瘤药;中间体;合成中图分类号:0625.63+l文献标志码:A文章编号:1001.8255(2012)10,0812-03Synthesisofm—AminophenylAcetyleneZHANGJunl,LIXin91,SUNLiwen2,ZHUJinta018(』.Dept.ofChemistry,ZhejiangSci—TechUniversity,Hangzhou310018,-2PharmacologicalLab.,Zh巧iangAcademyofMedicalSciences,Hangzhou310018)ABSTRACT:m-Aminophenylacetylene,thekeyintermediateofantitumoragenterlotinibhydrochloride,wasfrom垅一nitrobenzaldehydebyPerkinreaction,bromineaddition,eliminationofhydrogenbromideanddecarboxylationtogive(Z)一1-bromo一2一(3-nitrophenyl)ethylene,followedbyreactionwithNailandreductionwithFe/withanoverallyieldofabout45%.KeyWords:m—aminophenylacetylene;erlotinibhydrochloride;antitumoragent;intermediate;synthesis间氨基苯乙炔(1)是新型抗肿瘤药盐酸厄洛替厄洛替尼由罗氏公司研发,2005年在美国上市,临尼(erlotinibhydrochloride)的关键中间体…。盐酸床广泛用于治疗晚期肺癌和胰腺癌口j。1主要有以下两种合成方法:①以3.溴苯胺和收稿日期:2012.04.012一甲基-3.丁炔一2.醇在三苯膦、乙酸钯和碘化亚作者简介:张俊(1987一)。男,硕士研究生,专业方向:药物化学。铜催化下发生Sonogashira偶联反应生成1.(3一氨基通信联系人:朱锦桃(1968一),男,博士,副教授,从事医药中间苯基)一3-甲基一3一羟基.1.丁炔,后者在强碱条件体的合成研究。Teh0571.86843247:Fax:0571.86834498下加热发生消除反应得到1∞1。该法需要使用昂贵E—mail:zhujinta01968@zsluedu.cn的钯催化剂,且消除反应需加热进行,会产生大量《、婚婚婚皤婚皤婚婚婚婚婚峨婚婚《婚峤§婚婚婚婚婚婚《、婚婚婚秭婚婚皤响婚婚皤皤婚婚婚婚醑§婚婚婚婚《、婚indol一5一yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1I力【1,2,4]triazin一6一2004一04—22.(CA2004.140:l46018)yloxy)propan一2一y1)2-aminopropanoate),anovelprodrug[4]ArnottEA,CrosbyJ,EvansMC,eta1.Processforofdualvascularendothelialgrowthfactorreceptor一2preparationOf4-fluoro一2一methyl一1H—indol一5一olfromandfibroblastgrowthfactorreceptor一1kinaseinhibitornuorohalonitrobenzenesandacetoacelateesters:WO.(BMS一540215)[J].I,MedChem,2008,51(6):1976—1980.2008053221[P].2008—05.08.(CA2008,148:517536)[2]SorberaLA,fierradellN,RosaE,eta1.CediranibVEGFR[5]QjanC,Caix,ZhaiHX.QuinazolinederivativesasVEGFRinhibitorantiangiogenicagentoncolytic[j].DrugsFuture,inhibitors,theirpreparation,pharmaceuticalcompositions,2007,32(7):577—589.anduseinthetreatmentofcellproliferativediseases:US.[3]BhideRS,FanJ,ParlantiL,etalProcessforpreparing2009076044[P].2009—03.19.(CA2009,150:352187)certainpyrrototriazinecompounds:US、2004077858[P].synthesizedHCl