阿霉素毒性

阿霉素心脏毒性防治研究进展 阿霉素（adriamycin, ADR）是从松链丝菌浅灰色变株(Str.peucetius var.caseus)提取的蒽环类抗生素，它嵌入DNA 碱基对之间，并紧密结合到DNA 上，阻止DNA 依赖性RNA 多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制RNA 的生成，也能阻止DNA 的复制[1],属细胞周期非特异性药物，S 期细胞对它更为敏感。ADR 抗癌作用强，化疗指数较高，临床上广泛应用于治疗各种恶性肿瘤[2]。与大多数抗肿瘤药物相同，ADR 不良反应较多，最严重的是剂量依赖性心脏毒性，不仅影响了患者的生存质量，而且使ADR 的应用受到限制[3]。 1 ADR 心脏毒性机理

①ADR 与心肌的亲和力明显高于身体其他组织，使得心肌更易受到损害[4]。ADR 进入心肌后，被微粒体NADHP P450还原酶和线粒体NADH 氧化还原酶催化为半醌代谢物[5]，直接损伤细胞核和细胞成分，引起细胞损伤。此外，半醌代谢物可将电子传递给氧分子和水, 使其变成超氧阴离子和超氧化自由基，如超氧化物氢氧根，过氧化氢和活性羟基。它们一方面损伤活细胞中的生物大分子物质如酶和核酸，引起细胞膜脂质和蛋白的氧化，心肌细胞结构和功能的改变，包括心脏的舒张和收缩功能障碍，增加左室舒张末期血压[6]；另一方面ADR 调整细胞支架和蛋白粘连引起细胞分离。磷酸铁在非酶途径中起主要作用，ADR 可与铁离子共同作用，形成ADR Fe3+复合体，产生自由基（OFR ），导致心肌亚细胞结构的各种改变，包括心肌纤维的缓慢丢失及心肌细胞胞浆空泡形成，据报告铁是引起组织细胞损伤的主要因素[7]。②正常情况下，细胞中存在着完整的抗OFR 酶系统，如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH px）、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)及过氧化物酶(POD),它们通过各自的反应清除OFR ，使细胞免受损伤。ADR 使心肌细胞内负责清除OFR 的内源性抗氧化剂活性降低，不能有效地保护心肌细胞免受OFR 的损伤[8,9]。③ADR 使心肌中Ca2+浓度升高，与心肌形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变，提示Ca2+浓度升高参与了心肌的损伤。同时Fu J等发现Ca2+ 可刺激NADPH 的氧化作用而加重心肌的损伤[10]。体外细胞实验显示，心肌细胞肌浆网损害发生在给药14h ，肌浆网内钙离子平衡失调，ADR 通过限制肌浆网钙离子的摄入或增加肌浆网膜的渗透性，允许钙离子被动释放, 对肌浆网的损伤呈现剂量和时间依赖性[11]。④ADR 抑制心肌细胞的脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成，并且这种抑制作用与具有抗脂质过氧化作用的酶如GSH px的活性降低密切相关，提示ADR 引发的脂质过氧化反应增强参与这种抑制作用。Zima T等发现ADR 能降低对氨基酸的识别能力而使心肌Sb 蛋白合成明显减少[12]。⑤线粒体在心肌细胞的能量代谢中起重要作用, 其摄取Ca2+的速度很慢, 但存储量很大, 是调节细胞内Ca2+浓度的主要细胞器之

一。研究表明ADR 通过一种特异性的线粒体通透性转运阻滞剂环孢菌素A 作用于钙释放通道而破坏线粒体内钙离子的调节作用[13,14]。Zhou S等发现ADR 抑制心肌的腺苷酸环化酶活性, 使心肌细胞内环磷酸腺苷水平降低, 细胞能量缺乏, 线粒体肿胀融解，不可逆性损害其功能 [15]。⑥近年来研究揭示迟发性进展性ADR 心脏毒性与心肌基因改变有关，Akimoto 等研究表明ADR 诱导心肌特异性ａ action表达明显降低，体外细胞实验发现ADR 能插入DNA 并与C myc基因上游增加子, 抑制拓扑异构酶Ⅱ作用，影响心肌基因转录水平表达[16，17]。ADR 通过产生大量的干扰素，肿瘤坏死因子，Fasl 蛋白，增加Bax/Bcl 2的比例介导心肌细胞凋亡[18]。

2 ADR 心脏毒性危险因素

①累积剂量：ADR 累积剂量是最显著的危险因素，可致左室功能异常；②ADR 注射速度：在接受快速静脉注射患者出现明显的射血分数减少和ORS 电压降低，而缓慢静脉滴注则减轻心脏毒性，亦有研究者担心缓慢静脉注射虽然可以降低血中峰浓度，但是心肌细胞与ADR 接触时间延长，增加心肌细胞受损程度；③年龄：对于同一累积使用剂量，年龄越小者出现ADR 心脏毒性倾向越大，尤其是儿童更易受到ADR 诱导的心肌损害[19，20]；④随访时间：延长接受ADR 治疗后患者随访时间，能发现更多心脏毒性患者，所以长时间随访显得尤为重要[21]；⑤性别：女性患者较男性患者更易出现ADR 心脏毒性改变，可能与男女体内物质组成差异改变ADR 分布和代谢有关，由于女性单位体表面积脂肪含量较男性高，造成女性ADR 清除率减低，导致ADR 在非脂肪组织累积增加；⑥放疗：在纵隔放疗结合ADR 治疗组与ADR 单纯治疗组比较，放疗增加ADR 心脏毒性的发生；⑦其它危险因素：包括联合化疗，临床研究表明ADR 与紫杉萜(docetaxel，DOC) 联合用药对于胸腔肿瘤有很好的疗效，但同时也增加了心脏毒性，To H等研究发现，ADR 于DOC 注射12h 后给药与两者同时注射给药相比，不仅能更好的抑制肿瘤生长的速度，同时能减少因心脏毒性而死亡的人数

[22]。

3 ADR 心脏毒性表现

①急性心脏毒性见于用药早期，主要表现为心电图的改变，如低电压、T 波改变、S T段下降、Q T延长及窦性心动过速等。急性心脏毒性反应短暂可逆，停药后可恢复正常，但发生率高，尤其易发生在单次大剂量静脉给药时，一般不影响继续用药，不以此作为停药指针。该反应与总剂量关系不密切；②早发慢性进展性心脏毒性，见于用药后1年内；③迟发慢性进展性心脏毒性发生率仅1％～2％，常发生在治疗后数年，主要是左心功能受损，严重者可致急性进行性心力衰竭，病死率可高达30％～50％，目前尚缺乏有效的治疗方法。慢性心脏毒性反应发生与ADR 的累积剂量密切相关。研究表明，当ADR 的总量超过400mg/m2时，约有1％病人出现心肌病变，引起急性心力衰竭；当ADR 的累积总量大于550mg/m2时，心力衰竭的发生率超过4％, 死亡率可达20％，此为给药上限剂量；当ADR 的累积总量大于600mg/m2时，心力衰竭的发生率达36％[23]。

4 ADR 心脏毒性反应的防治

ADR 治疗期间及治疗后的定期检测心脏功能显得更加重要，以便做到及早发现、尽早停药。ADR 所致心肌病的特征在于治疗完成后心肌功能基本恢复正常，但在随访后多年的潜伏期后发生心肌病，所以ADR 治疗患者需终身监测心功能。目前检测ADR 心脏毒性反应的方法：①ECG:呈多样化改变，但缺乏特异性；②同位素心脏血池显象；③生化指标（如心肌酶谱）检测；④心肌及心内膜活检最可靠；⑤放射性铟标记抗肌浆球蛋白单抗的心血管造影术对心肌坏死具有高度敏感性；⑥放射性标记去甲肾上腺素类似物对心肌神经完整性和心肌功能具有高度敏感性，缺乏特异性。⑦Koh E等发现血浆中的脑促尿钠排泄胎(brain natriuretic peptide，BNP) 和血清中的肌钙蛋白T(troponin T，TnT) ，尤其是TnT 的浓度更能较早反映ADR 的心脏毒性[24]。

治疗ADR 心脏毒性手段包括：①减少累积剂量，使用ADR 类似物如表阿霉素、柔红霉素等，与其它抗肿瘤药物如顺铂等联合应用治疗不同类型肿瘤或者控制ADR 累积量在

550mg/m2以下；②选择最佳给药方式，如应用脂质体阿霉素，脂质体在体内主要被吞噬细胞摄取，减轻对正常功能细胞直接损害，由于心肌细胞的吞噬能力较弱，故ADR 较少进入心肌，减少心肌病发生，脂质体载药后可降低ADR 的毒性并保留药物的抗肿瘤活性；文献报道ADR 分次给药可降低心脏毒性，但不减少疗效，ADR96h 持续静脉输注的心脏毒性要明显低于静脉推注[25]。③长期随访，以便早期发现ADR 心脏毒性发生患者。④药物治疗。抗氧化剂：VitE 是目前最好的心肌保护药物，它可增加心肌抗氧化作用，也可使蒽环类抗生素引起的脂质过氧化减轻[26]。相同的这类药物还有β胡萝卜素、丙丁酚（结构与VitE 相似）等铁离子的螯合剂：右旋丙二胺（dexrazoxan ，ICRF 187）能置换铁 恩环类复合物中的铁，并与铁络和抑制自由基的产生，减弱心脏毒性免疫效应细胞的作用，阻断铁 蒽环类复合物对呼吸酶的灭活[27,28]。三苯氧氨（TAM ）:在细胞水平影响ADR 的药代动力学，抑制毒性代谢产物的生成, 而且可以协同ADR 的抗肿瘤作用[29]。钙拮抗剂：如维拉帕米等，拮抗钙超负荷，保护心肌细胞。褪黑激素（Melatonin ）:Wahab等发现应用褪黑激素比单用ADR 的GSH 升高36％，且存活期和长期存活数量增加[26]。β受体阻滞药：可防止蒽环类抗生素引起的细胞内钙离子负荷过重，其中亲脂性β受体阻滞药如心得安还可防止自由基调节的脂质过氧化。铬：心血管疾病因为内环境缺乏Cr3+,用铬可减少心血管病的发病率与死亡率，动物试验证实Cr3+对心肌损伤有明显的保护作用。 低分子量肝素等[30]。⑤移植：骨髓单核细胞在心肌缺血时可以促进血管再生，Ishida M等发现它能增强心肌细胞舒张和收缩功能[31]。

尽管目前对ADR 心脏毒性反应的研究还不成熟，还未发现有效的治疗方法，但随着细胞水平和基因研究的不断深入，更多更有效的细胞保护剂会不断进入临床。

蒽环类药物的心脏毒性及防治

学习目标：

归纳蒽环类药物心脏毒性的临床类型及特征

认识常用于治疗实体瘤的蒽环类药物及其心脏毒性特点

认识与蒽环类药物心肌毒性相关的危险因素，并掌握其心脏毒性的监测方法 掌握解决蒽环类抗癌药的心脏毒性的防护和治疗措施

蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，属周期非特异性药。自1957年分离出第一个蒽环类抗癌药柔红霉素以来，蒽环类抗癌药已经成为目前临床上广泛使用的一类最为有效的化疗药物。其主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性。随着G －CSF 等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高。其急性剂量限制性毒性—骨髓抑制可得到有效的防治，而其慢性剂量累积限制性毒性—心脏毒性严重限制了其在临床上的广泛和长期使用，成为临床医生普遍关注的问题。

一、蒽环类药物心脏毒性的临床类型及特征

（一）急性或亚急性心脏毒性

在治疗中或治疗后立即产生，发生率约为10％～15％，为暂时性、可逆性改变，停药后可恢复正常。具有以下几种特征性表现：

1．非特异性ST-T 段改变，QRS 波低电压，QT 间期延长等。

2．一过性心律失常：以窦性心动过速最常见，亦有关于各种室上性、交界性、室性心律失常的报道。

3．各型房室和束支传导阻滞。

以上改变均为非特异性，可发生在任何剂量水平。

（二）慢性心脏毒性

通常是指发生在化疗结束后1年以内出现的心脏损伤。临床最为常见，其发生率与总剂量密切相关，以充血性心力衰竭（CHF ）和（或）心肌病为特征，多为不可逆改变，临床症状发作多隐匿，实验室检查可见心脏增大、ST-T 段改变、左心室射血分数（LVEF ）降低等，病理学检查可见有心肌细胞肌浆网扩张、线粒体空泡变和肌原纤维变性丢失等改变。可迅速进展为双室心衰，多在8周内死亡，死亡率高达30%~60%。其发生率与使用累积总量密切相关，多为不可逆性改变。

（三）迟发性心脏毒性

见于化疗结束1年以后，主要包括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。Stein-herz 等通过对201例实体瘤或白血病患者化疗后4~10年所进行的随访发现，其超声心动图左室短轴缩短分数出现降低者达18%，有9例出现心力衰竭。

二、蒽环类药物的心脏毒性机制

蒽环类药物造成心脏病变的确切机制还不十分清楚。推测可能与自由基的产生有关。在体内，此类药物在酶的作用下还原为半酰自由基、与氧反应形成活性氧自由基，并具有特殊的破坏细胞膜结构及功能的作用，这可能是造成心肌损害的主要原因。另外，蒽环类药物还可能干扰心肌纤维膜钠-钾泵作用，并阻碍线粒体电子传递链，而心脏是一个线粒体丰富的器官，其过氧化还原反应能力仅仅局限于谷胱甘肽----谷胱甘肽过氧化酶循环中，难以抵抗由于自由基氧化所造成的损害，这也使蒽环类具有诱发心脏毒性的倾向。

三. 常用于治疗实体瘤的蒽环类药物

（一）阿霉素（ADM ）：

1963年意大利Di Marco从链霉菌变异株发酵液中提出的糖甙抗生素，14羟基DNR 。1968年进入临床试验。慢性心脏毒性的发生与ADM 的累积剂量密切有关。CHF 一旦发生，通常不可逆，严重者可致死。累积总量

临床推荐，ADM 的心脏毒性限制剂量在单用时为550mg/m2，联合化疗时为450mg/m2，一旦接近或超出此剂量，临床使用时最好进行检测。

（二）表阿霉素（EPI ）：

1975年意大利Arcomone 研究发现的ADM 的同分异构体（4位上OH 由顺位变为反位）。1977年进入临床试验。抗癌作用及毒性反应与ADM 相似，但心脏毒性较ADM 稍小。心脏毒性主要见于心肌酶的升高及LVEF 的下降。有报道大剂量持续静点表阿霉素的时心肌酶的升高、LVEF 下降的出现明显早于小剂量对照组。研究还发现同等剂量的表阿霉素分次使用比一次使用更安全。另有文献报道，ADM 产生心衰的累积剂量为450~600 mg/m2，EPI 为1 035~1 234 mg/m2，较ADM 高一倍。

（三）米托蒽醌（MIT ）：

染料类化合物，1979年美国Murdock 和Lederle 实验室合成，结构与ADM 相近。80年代初进入临床试验。米托蒽醌不易形成氧自由基，故心脏毒性较轻。有文献报道当总计量超过140~160 mg/m2时心肌损害增加。主要表现为心肌肥大和纤维化。

（四）吡喃阿霉素（THP ）：又名吡柔比星

1979年日本梅泽等合成（ADM 氨基糖部分第4位OH 由吡喃环替代）。1982年进入临床试验。目前资料表明，THP 与同类药物ADM 和EPI （表阿霉素、Epirubicin ）相比，其心脏毒性明显降低。

四、与蒽环类药物心脏毒性相关的危险因素

蒽环类药物所致心肌病变与药物累积剂量之间有着明确的相关关系，但也与用药时的峰浓度、年龄和合用其他抗肿瘤药物等有关。总结与蒽环类药物心脏毒性相关的危险因素有：

（一）药物累积剂量

不同蒽环类药物引起心肌病变的程度不同、他们之间具有一定的剂量关系，依照心脏毒性的发生率，它们之间的剂量关系如图所示：

蒽环类药物与相对的心脏毒性

（二）药物的血清峰浓度

单次剂量过高也使心脏毒性的危险性增加，Krischer 等研究表明单剂

ADM>50mg/m2，心脏毒性发生率增加2.81倍。

（三）既往或目前正进行纵隔或心脏照射

（四）合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物

如胺亚啶、丝裂霉素、长春新碱、放线菌素D 、大剂量环磷酰胺。

（五）用药时患者的年龄

儿童或老年人都容易出现心脏毒性。

（六）心脏病史

尤其是冠状动脉性疾病。

（七）性别

女性比男性更容易诱发心脏毒性，而且后果更严重。

（八）感染等因素

可诱发蒽环类药物心肌病变者心力衰竭的发生。

五、心脏毒性的监测

（一）左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction LVEF）：

为最佳的动态监测指标。当LVEF 基数正常（即LVEF 》50%）者：阿霉素达250-300mg/m2时行第二次测定；阿霉素达450 mg/m2或400mg/m2但存在相关危险因素时，行第三次测定；之后每次用阿霉素前均需测定；如果LVEF ≤50%，或绝对值下降≥10%，则需停用阿霉素。对于LVEF 基数异常（即LVEF30-50%）的患者：不论是否存在危险因素，每次用阿霉素前均需监测；如果LVEF ≤30%，或绝对值下降≥10%，则停用阿霉素。Schwartz 等对281例具有CHF 发生高危险的接受阿霉素治疗者采用此法临床观察，按原则用药后CHF 的发生率为3%，而未遵循者的发生率为21%。

（二）多普勒超声心动：

可发现心包积液、心脏大小及室壁运动异常，但对轻度和早期心脏毒性敏感性较差。此提示可用来对病人进行初步检查，以决定是否进行更进一步的准确性更高的检查。

（三） ECG 及酶学变化： 是非特异性的检查，不能表明心肌受损程度。ECG 发现6个导联QRS 波群的绝对值降低30-40%以上时，应立即停药；如果治疗后降低超过30%，应积极的保护心肌并密切观察。

（四）心内膜活检： 即能够及早发现亚临床毒性，又能与其他原因的心脏损伤相区别，是最为精确的监测手段。缺点是有创性。

六、防护与治疗

为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题，各国学者提出了不同的对策，主要有以下方面：

（一）化疗前应了解患者有无心脏病史，检查心电图，掌握用药适应证；

（二）严格控制用药剂量，如阿霉素目前推荐剂量不超过550mg/m2；

（三）选用改型换代产品，例如，表柔比星或吡柔比星与阿霉素相比抗肿瘤活性相当或更高，但心脏毒性、胃肠道毒性、脱发等不良反应相对较低。近年来出现的脂膜包裹的蒽环类药物经研究能减少全身毒性，同时增加靶器官的药物浓度，国外临床试验中证明服用该制剂的患者较服用一般制剂者发生心脏毒性的数量少。

（四）时刻监控患者心脏情况，特别是老人、儿童、有心脏病史者或胸部放疗的患者均属心脏毒性增加的高危人群。

（五）发现心脏毒性立即停药，并给予心营养药：抗氧化剂--维生素E 、维生素C 、微量元素、辅酶Q10等。

（六）右丙亚胺：是目前较为特异的预防蒽环心脏毒性的药物。大量资料表明右丙亚胺是一种安全、有效的心脏保护剂，能与铁螯合，去除蒽环-铁螯合物中的三价铁离子，阻止自由基的形成，减少心脏毒性的发生。Swain 通过对1008名进展性乳癌患者的随机对照的研究表明，右丙亚胺与柔红霉素以10：1混合可使柔红霉素的心脏毒性发生率下降50%以上，显著减少了乳腺癌妇女接受蒽环类化疗药物治疗的心脏毒性。一般建议当病人接受ADM 的积累量达300 mg/m2时可用本药保护。推荐剂量比为10：1（右丙亚胺500mg/m2：阿霉素50mg/m2），快速静脉点滴，在ADM 用前30分钟或少于30分钟使用。

（七）由于阿霉素所致心脏毒性与血药峰浓度可能有关，有研究提出小剂量多次或持续输注阿霉素的方案，这可能适合于某些肿瘤的治疗，但对有些肿瘤可能会诱导耐药性发生而影响疗效。脂质体阿霉素对淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，尤其伴有心脏高危因素的患者可能具有较好的应用价值。

（八）注意用药顺序。例如紫杉类和蒽环类通用时，由于紫杉类和蒽环类的代谢均在肝内羟基化，如紫杉在蒽环类前三小时应用，可使蒽环在体内清除率减少30%，心衰发生率增加20%，因此建议两药联合时，先用蒽环类药再用紫杉类，且间隔最好大于4小时。而泰索帝未见有增加蒽环类心脏毒性的报道。

七、蒽环类药物心脏病变的预后

过去曾认为大多数阿霉素所致心脏病变呈进展性和致命性、预后很差。有报道蒽环类药物诱发心力衰竭的病死率超过20%。目前认为，葱环类药物引起的心脏病变，如果尚存较好代偿能力并得到及时正确的治疗，其预后有所改善。Schwartz 等观察46例患者，经标准抗心力衰竭治疗后87%患者病情改善、11%患者保持稳定，仅1例患者病情恶化。P.Fumoleau 等观察2553蒽环类辅助化疗的乳腺癌病人（1155例ADM 累积剂量300-600mg/m2，279例≥600，96%接受了放疗），仅5例（0.2%）发生CHF ，其中1例死于CHF （0.04）。下降50%以上，显著减少了乳腺癌妇女接受蒽环类化疗药物治疗的心脏毒性。一般建议当病人接受ADM 的积累量达300 mg/m2时可用本药保护。推荐剂量比为10：1（右丙亚胺500mg/m2：阿霉素50mg/m2），快速静脉点滴，在ADM 用前30分钟或少于30分钟使用。