成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南(二)
目前临床已经使用数种 ARBs（如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、奥美沙坦和缬沙坦）。但这些药物在临床对照研究中治疗心力衰竭病人的经验不及 ACEI。然而，在几个安慰剂对照研究中，长期使用 ARBs 治疗所产生的血液动力学、神经体液和临床疗效与抑制 RAS 的疗效相似 [226-231]。最近的一个试验显示，心肌梗死后早期合并左室功能异常的病人使用 ARBs 具有与 ACEI 同样的益处，但两者的耐受性没有差别 [110]。然而，ARBs 与 ACEI 合用对结果没有改善，还增加副作用。
对因咳嗽或血管性水肿而不能耐受 ACEI 的病人，已经证明 ARBs 类缬沙坦和坎地沙坦可降低住院率和死亡率 [223,232]。联合使用 ARBs 和 ACEI 可进一步减小左室容积 [233]。在另外两个研究中，在慢性 ACEI 治疗基础上加用 ARBs 可轻度降低住院率，其中一个研究有降低死亡率的趋势，而在另一个研究中对死亡率无影响 [232-234]。
血管紧张素受体阻断剂的使用建议
在慢性心力衰竭治疗中，ACEI 仍然是抑制肾素 - 血管紧张素系统的第一选择，但 ARBs 可作为替代药物使用。在 CHARM Preserved 研究中，坎地沙坦可以改善不能耐受 ACEI 且左室收缩功能正常病人的预后 [235]。与 ACEI 一样，血管紧张素受体阻断剂也可产生低血压、肾功能恶化和高血钾。虽然 ARBs 很少发生血管性水肿，亦有对 ACEI 和 ARBs 均发生血管性水肿的病例 [223]。虽然 ARBs 与 ACEI 和醛固酮拮抗剂联用的资料很少，但联合应用将进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。目前尚不推荐 3 种肾素 - 血管紧张素系统抑制剂常规同时使用。
ARBs 的临床应用
起始与维持 血管紧张素受体阻断剂的起始剂量见表 6。使用 ARB 需注意的问题许多与前面介绍的 ACEI 一样，开始用药后 1-2 周要复查血压（包括体位性血压变化）、肾功能和血钾，特别是在调整剂量时更应密切观察。收缩压低于 80mmHg、低血钠、糖尿病和肾功能受损的病人在使用 RAAS 受体阻断剂时进行相应检测尤其重要。对于病情稳定的病人，在 ACEI 或 ARBs 达到靶剂量前可以加用β- 受体阻滞剂。使用 ARBs 的危险与血管紧张素的抑制有关，当与 ACEI 或醛固酮受体阻断剂合用时发生低血压、肾功能异常和高血钾的危险明显增加。
4.3.1.2.2.3. 醛固酮受体拮抗剂
虽然短期使用 ACEI 和 ARBs 均可降低循环醛固酮水平，但在长期治疗中这种抑制并不能持续 [236]。实验资料显示，醛固酮对心脏结构和功能的不良影响独立于血管紧张素Ⅱ，因此，长期抑制醛固酮的作用具有重要意义 [237-243]。
螺内酯是最常用的醛固酮受体拮抗剂，在一项大规模的长期临床试验中，NYHA 心功能Ⅳ级或心功能Ⅲ级的近期住院患者在使用 ACEI 的基础上加用小剂量的螺内酯（起始剂量 12.5mg），经过 2 年的治疗，死亡危险从 46％降至 35％（相对危险下降 30％），因心衰住院率下降 35％。起始入选病人肌酐低于 2.0mg/dL, 而整个实验中多数病人低于 2.5mg/dL，入选后停止补钾制剂，密切观察血钾和肾功能的变化。
最近的一个试验研究了新的醛固酮受体拮抗剂依普利酮在 LVEF≤40％的心衰患者或心肌梗死后 14 天的糖尿病患者中的疗效。一年死亡率从 13.6％降至 11.8％，高血钾在依普利酮和安慰剂组的发生率分别为 5.5％和 3.9％，肌酐清除率小于 50ml 的发生率分别为 10.1％和 4.6％[98]。
使用醛固酮受体拮抗剂的建议 有中重度心衰症状以及近期失代偿的病人或心肌梗死早期左室功能异常的病人可以加用小剂量的醛固酮受体拮抗剂。这些建议是基于使用醛固酮受体拮抗剂可以降低死亡和再住院率的 2 个临床试验结果 [98,141]。这两个试验制订的入选标准包括的人群范围较广，而实际入选的病人较为局限，因此，有关的效益 - 毒性比不一定适用于所有病人。这两个试验都不包括肌酐超过 2.5mg/dL 的病人，而实际入选的病人中很少超过 1.5mg/dL。在有关心肌梗死病人的试验中，依普利酮的益处与血肌酐水平明显相关，入选病人的平均肌酐水平为 1.1mg/dL，对超过此水平的病人的生存率无明显益处。
为了减少心衰病人发生威胁生命的高钾血症的危险，起始治疗时血肌酐浓度应低于 2.0-2.5mg/dL，且近期没有恶化；血钾应低于 5.0mEq/dL, 且没有严重高钾史。鉴于在心肌梗死后早期 LVEF 较低的病人和近期失代偿且症状较重的病人中使用醛固酮受体拮抗剂的有益证据，具有轻、中度心衰症状的病人在应用袢利尿剂的基础上可以使用醛固酮受体拮抗剂，但写作委员会强烈认为提供这一建议的证据尚不充分，因为尚缺乏在不使用袢利尿剂时应用醛固酮受体拮抗剂的安全性和有效性的证据，目前尚不推荐在不使用其它利尿剂的情况下对慢性心衰患者使用醛固酮受体拮抗剂治疗。虽然在 CHARM add 试验中有 17% 的病人使用螺内酯，但 ACEIs、ARBs 和醛固酮受体拮抗剂合用的安全性的证据尚不充分，目前不推荐联合应用。
醛固酮受体拮抗剂的临床应用
病人选择 是否使用醛固酮受体拮抗剂要考虑其降低死亡率及因心衰再住院的益处和发生威胁生命的高钾血症的危险。对于那些近期有肾功能不全病史，表现为肌酐升高、尿素氮显著升高或高钾血症，尤其是正在使用胰岛素治疗的糖尿病病人，即使符合推荐标准也不能使用醛固酮受体拮抗剂。血肌酐水平常低估肾功能异常的程度，尤其是老年病人，估计肌酐清除率小于 50ml/ 分钟时应将螺内酯起始剂量调至 12.5mg/ 天或依普利酮 25mg/ 天，当肌酐清除率小于 30ml/ 分钟时应停止使用醛固酮受体拮抗剂（表 7）。长期使用大剂量利尿剂而未给补钾制剂的病人要密切观察，因为这些病人可能存在钾代谢异常。
使用醛固酮受体拮抗剂的危险 主要危险是抑制钾的排泄引起的高钾血症。肾功能异常可能恶化，进一步损害钾的排泄。最近一个试验的有益结果导致螺内酯在心衰患者中的使用更加广泛，一项调查报道的继发高钾发生率高达 24%[312]，其中一半病人的血钾超过 6mEq/L。挪威也有同样的报道 [245]。虽然这远高于大型试验中报道的 2% 的发生率，但与早期报道的 13%（25mg）和 20%（50mg）的发生率具有可比性。
对加拿大安大略省因心衰住院后服用 ACEI 的 3 万多病人的资料分析显示了其对总体心衰人群的潜在影响。1999 年公布这些试验结果后，这一地区螺内酯的处方量上升了三倍多，因高钾血症的住院率从每千人 2.4 人次增加到 11 人次，相关死亡率从每千人 0.3 人次增加到 2 人次 [246]。这些观察结果强烈建议对醛固酮受体拮抗剂的使用须谨慎选择病人，并密切监测。因为进行临床试验的人群是经过严格选择的，当把这些试验结果应用于一般人群时，发生毒性反应的几率显著增加。
虽然醛固酮受体拮抗剂的利尿作用较弱，一些病人加用醛固酮受体拮抗剂可显著增强其它利尿剂的作用，导致低血容量，进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。在慢性稳定治疗阶段，如胃肠炎等引起血容量减少的情况均可引起高钾血症。新型的醛固酮受体拮抗剂依普利酮较少发生男子乳房发育或抗雄性激素效应 [98]。
治疗的开始和监测 螺内酯的起始剂量一般为 12.5mg-25mg/ 日，偶尔可隔日给予。依普利酮在一项心肌梗死后患者的研究中起始剂量为 25mg/ 日，逐渐加量至 50mg/ 日。开始治疗后一般停止使用补钾制剂，劝告患者避免食用高钾食物。然而，先前需要大剂量补钾制剂的患者仍需补钾，特别是曾经发生过低钾性心律失常的患者，但可以减小剂量。另一方面，由于液体潴留而需快速利尿的患者需要补充钾制剂，一旦达到体液平衡就可停止使用。应避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶 -2 抑制剂，因为可引起肾功能恶化和高钾。开始使用醛固酮受体拮抗剂治疗后 3 天和 1 周需测定血钾和肾功能，之后可根据肾功能和体液平衡情况定期检测，但前 3 个月至少每月一次，之后每 3 个月一次。当 ACEI 或 ARBs 加量时，应重新按上述方法开始检测。考虑到发生高钾的危险，写作委员会建议避免 ACEs、ARBs 和醛固酮受体拮抗剂联合使用。若血钾超过 5.5mEq/L 应停止加量或减小醛固酮受体拮抗剂剂量，如果病人服用补钾制剂，应首先停止补钾制剂，然后根据情况调整醛固酮受体拮抗剂剂量。若发生肾功能恶化，应重新评价治疗方案并考虑停止使用醛固酮受体拮抗剂。应告诉病人在发生腹泻或停用袢利尿剂时停止使用醛固酮受体拮抗剂。
表 7 降低醛固酮受体拮抗剂治疗病人发生高钾血症危险的建议
1 . 肾功能损害是醛固酮受体拮抗剂治疗过程中发生高钾血症的一个危险因素，肌酐超过 1.6mg/dL 时危险性显著增加。在老年或肌肉量较少的病人，血肌酐水平并不能准确反映肾小球滤过率，肾小球滤过率或肌酐清除率应大于 30ml/ 分。
2. 基础血钾水平超过 5.0mEq/L 的病人不能使用醛固酮受体拮抗剂。
3. 起始推荐剂量螺内酯 12.5mg 或依普利酮 25mg，如果合适可增加剂量至螺内酯 25mg 或依普利酮 50mg。
4. 同时使用大剂量的 ACEI（卡托普利大于 75mg/ 天，依那普利或赖诺普利大于 10mg/ 天）可增加高钾血症的危险。
5. 应避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶 -2 抑制剂（COX-2 抑制剂）。
6. 应停止使用补钾制剂或减量。
7. 应密切检测血钾，开始治疗后 3 天和 1 周需测定血钾和肾功能，之后的前 3 个月至少每月检测一次。
8. 及时处理腹泻及其它可引起脱水的原因。