CD1a与肿瘤相关性研究进展
・69・
・综述与讲座・
CDla与肿瘤相关性研究进展
刘菲王相海林存智朱新红
CDl分子是不同于主要组织相容性复合体(MHC)一I类分子与MHC—11类分子的第三类抗原递呈分子,主要在抗原递呈细胞(APC)表面表达,它在脂质和糖脂抗原的递呈中起重要作用川。CDl分子的抗原结合沟含有3个特异性片段[21,并可区分T细胞和NKT细胞群㈣。因此,CDl分子通过递呈自身和外来抗原来调节免疫耐受和自身免疫反应之间的平衡。以氨基酸序列的相似性为基础,CDl蛋白被分为三组:第一组包括CDla,CDlb和CDle;第二组包括CDld;第三组包括CDle。人们普遍认为第一组CDl分子可以将脂质抗原递呈给0【13T细胞群和1
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T细胞群[21,第二组CDl分子则
将抗原递呈给NKT细胞【141;前者在未成熟树突状细胞(DC)表面表达,后者则在APC和一些上皮细胞表面表达[51。目前,已经有一些研究提出CDla可能介导肿瘤源性的脂质和糖脂抗原向肿瘤特异性的T细胞递呈,从而促进这些溶细胞性细胞的抗瘤免疫反应的进行阳。
CDla在肿瘤免疫反应中是以DC为载体发挥功能,DC是迄今所知的以抗原递呈为唯一功能,且递呈能力最强大的APC。随着对DC的深入研究,发现其在肿瘤免疫中发挥重要的作用。DC起源于骨髓CD。干细胞,进入血液分化为DC前体细胞,到达乳腺、肺、肝、肾、胰腺和肠道等全身非淋巴组织分化为未成熟DC,并在这些组织中识别、捕获和加工处理肿瘤抗原,而后通过淋巴途径进入区域淋巴结发育成为成熟DC。成熟DC将肿瘤抗原递呈给初始T细胞诱导产生细胞毒性T细胞(CTL),从而发挥杀灭肿瘤细胞的效应17-91。现将CDla与各系统肿瘤相关性研究进展综述如下。
一、CDIa与呼吸系统肿瘤
1.CDla与口腔颊黏膜癌:目前已有研究证实CDla与口腔颊黏膜癌的预后密切相关,马妍等【101采用CDla单克隆抗
DOI:10.3760/ema.j.issn.1673-4904.2014.28.024
基金项目:海洋药物教育部重点实验室(中国海洋大学)开放基金[KLMD(OUC)201307]
作者单位:266003青岛大学附属医院呼吸科(刘菲、林存智);山东省平邑县人民医院呼吸科(王相海);青岛市市立医院内科(朱新红)
通信作者:林存智,Email:lindoc@126.com
万方数据
体及免疫组化技术证实在癌旁组织中CDla阳性DC与肿瘤分级呈显著负相关,并与肿瘤的预后相关,但这种变化与有无淋巴结转移无相关性。O’Donnell等I“】的研究发现,未成熟DC在口腔鳞状细胞癌的肿瘤组织中大量浸润,但其功能在DC的迁移和成熟过程中受损,肿瘤组织中出现少量成熟DC与大量未成熟DC数量明显对比的现象,提示肿瘤组织中大量的未成熟DC未能正常发育为成熟DC。也有研究证实颊黏膜癌患者抗肿瘤免疫的失败不仅是因为DC数量的缺乏,而是其捕获抗原或递呈抗原功能受损,未能启动强有力的抗肿瘤免疫【121,同时癌旁组织中CDla阳性DC的存在可作为肿瘤预后的指标,也与O’Donnell等…l的研究结果一致,证实癌巢周围的未成熟DC与预后差有关。
2.CDla与喉癌:国内研究证实声门型喉鳞癌中,肿瘤细胞分化越差,T分期越高113】,CDla标记DC阳性率越低,同时局部复发者也减低,因此CDla可作为预测声门型喉鳞癌预后的参考指标之一。研究表明DC中CDla的表达与肿瘤的进展呈负相关[13q41。
3.CDla与肺癌:陈宇平等115l研究发现肺癌组织CDla分子的表达与DC成熟状态密切相关,CDla阳性DC增多利于肿瘤的进展,多数研究认为其在肺癌早期即发挥其功能。尤健等【・母}人为非小细胞肺癌早期即有免疫细胞的浸润,影响免疫细胞浸润的因素包括肿瘤低氧、不同病理学类型和肿瘤的坏死程度等,对CDla表达的检测可能对I期非小细胞肺癌患者术后是否应该化疗有指导意义。以上研究均证实了肺癌浸润DC表面CDla的高表达,并与非肿瘤组织中具有明显差异,已有研究通过诱导出高表达CDla的DC,经抗原修饰后诱导产生具有识别肺癌抗原的特异性CTL,对肺癌细胞有特异性杀伤作用旧,为肺癌的生物治疗提供理论支持。
二、CDla与消化系统肿瘤
1.CDla与食管癌和胃癌:有研究表明食管鳞癌组织中
CDla的表达明显低于正常黏膜,并与癌组织浸润深度、I临床分期、分化程度及淋巴结转移无相关性f18】。而在胃癌中,发现DC数量的多少与胃癌组织的分化程度、浸润深度、淋巴结转移、临床分期密切相关,低分化、深度浸润、高临床分期的胃癌组织中,DC的数量减低,而且成熟DC的这种变化更明显【19】。CDla阳性DC数量的减少与功能降低共同促进一个免
疫耐受微环境的形成。当细胞发生癌变时,DC可刺激机体发生细胞免疫反应和体液免疫反应,来识别并破坏表达此抗原的癌细胞,因此这些免疫反应正常有效的进行是抑制胃癌细胞持续生长的根本。肖炜明等刚发现胃癌组织中CDla阳性DC浸润密度略低于癌旁组织,差异无统计学意义,但CDla的表达密度与其浸润深度、肿瘤分化、TNM分期程度具有相关性,且CDla阳性DC随着胃癌恶性程度增加和肿瘤的进展而减少。因此,开展以DC为基础的肿瘤疫苗可以有望成为胃癌治疗的一种新的有效的免疫佐剂,用以降低胃癌的发病率和复发率口1-22]。
2.CDla与大肠癌:肿瘤抗原是诱导细胞免疫反应的重要因素,DC在大肠癌发生、发展中有重要作用,其浸润密度在一定程度上反映了机体抗肿瘤免疫强度[231。研究证实结直肠癌中CDla标记的DC浸润程度与患者生存期具有相
关性㈣。刘宙等【碳现大肠癌组织中DC表面CDla的表达与
Dukes分期密切相关,Dukes分期早的肿瘤组织中DC浸润程度高,易激活机体产生有效的抗肿瘤免疫,预后较好。但大肠癌组织表达低,且≥5年生存组和<3年死亡组间表达差异无统计学意义。这可能与大肠癌组织中成熟DC较少以及研究的样本例数少有关,有待进一步研究。但是多数文献表明通过对CDla的表达分析,可评价肿瘤浸润性DC在大肠癌病灶中的浸润密度和功能状况,进而了解患者机体免疫状况及其对预后的影响口“一。
三、CDla与泌尿生殖系统肿瘤
1.CDla与肾癌:。肾癌是一种免疫原性较强的肿瘤,少数肿瘤患者在原发肿瘤切除后其转移瘤能自行消失,这提示免疫机制在肾癌的自然病程中扮演着一个重要的角色。闫东等阿研究发现肾癌中CDla阳性DC的浸润程度明显高于正常肾组织,但CDla阳性DC的浸润与肾癌临床病理分期无统计学意义,表明肿瘤组织中的未成熟DC数目不能作为肿瘤预后的指标。目前对于肾癌的免疫学发病机制研究分歧较大,现较为统一的认识是肿瘤细胞释放的可溶性因子使DC表面分子的表达发生变化,从而导致了肿瘤的免疫逃逸,因此可以认为肿瘤细胞释放的重要免疫抑制因子在癌组织中的高表达可以抑制肾癌组织中DC的成熟,从而诱导肿瘤免疫逃避机制的产生。
2.CDla与前列腺癌:前列腺癌是男性常见的泌尿系恶性肿瘤之一,多数患者确诊时已属晚期,并且几乎所有患者经内分泌治疗一段时期后转变为雄激素非依赖型前列腺癌,成为其治疗的难点。潘明沃等嗍通过采用免疫组化技术分别以CDla在前列腺癌患者及良性前列腺增生的病理标本标记出DC,发现在两种组织中活化的DC却未体现数量上的明显差异,证实其与前列腺癌无显著相关性。
四、CDla与妇科肿瘤
1.CDla与乳腺癌:王洪江等陋认为乳腺癌组织中DC数
量减少及其表面分子低表达或不表达可能降低其抗原递呈功能,导致机体免疫功能低下。目前已有将腺癌区域淋巴结来源的DC进行分离和培养并将其用于抗肿瘤免疫治疗可
万方数据
能性的研究1301,Satthaporn等口-研究表明能分离出大量的Dc,
其纯度达74%。结果还显示这些DC当中以CDla、CD。均阳性细胞数量最多,其次为CDla阳性CD。阴性DC,说明是以CDla阳性未成熟DC为主,其原因可能是乳腺癌患者体内原发灶肿瘤细胞产生的免疫抑制,导致成熟DC减少。
2.CDla与宫颈癌:宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤,严重威胁女性健康,持续高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染是导致宫颈癌前病变及宫颈癌的必要致病因素,持续的HPV感染与机体局部免疫监视功能障碍有关。潘永正等阱认为尖锐湿疣表皮内CDla表达下降,细胞数量减少,胞体变小,树状突起减少、缩短,甚至消失,即典型的DC少见。但也有相反的观点认为,在尖锐湿疣或宫颈鳞状上皮损害中DC未见减少,甚至较正常个体增多133]。可能的原因是:DC直接受到HPV本身及其所释放物质的损伤或HPV及其释放物使细胞壁的抗原性发生改变,造成CDla单克隆抗体识别细胞障碍,也可能由于HPV及其释放物使细胞离开病损部位,进入上皮内的细胞数量相对少,使病灶内细胞数量在相对低的水平状态,使局部免疫反应能力降低。但多数文献认为CDla阳性DC的减少与宫颈癌的发生有相关性132*弼。
CDla阳性DC在各个系统肿瘤中均有表达,但其表达机制却不完全相同,在多数器官组织中发现肿瘤的发病机制与DCla阳性DC数量的减少或增多有关,但也有部分器官中其细胞表面分子的表达及数量的多少与肿瘤发生无明显相关性。多数文献表明由于肿瘤细胞可产生一些DC抑制因子,抑制了DC的成熟,导致体内的抗肿瘤免疫不能发挥作用,表明DC成熟状态与肿瘤发生发展有关[361。CDla作为DC表面重要的抗原递呈分子,目前被认为是DC的主要特征性标志,已广泛地应用于DC分离、纯化和体外培养的鉴定。如果这些组织中未成熟的DC离开体内肿瘤免疫抑制环境后,经体外分离和培养就有可能继续发育成为成熟DC,发挥其强大的抗原递呈功能并用于肿瘤的免疫治疗。总之,CDla阳性DC的研究以及培养对于肿瘤的生物治疗有重要的指导意义。
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(收稿13期:2014—03—04)
(本文编辑:徐爽爽)
CD1a与肿瘤相关性研究进展
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):
刘菲, 王相海, 林存智, 朱新红
刘菲,林存智(266003,青岛大学附属医院呼吸科), 王相海(山东省平邑县人民医院呼吸科), 朱新红(青岛市市立医院内科)
中国医师进修杂志
Chinese Journal of Postgraduates of Medicine2014,37(28)
引用本文格式:刘菲.王相海.林存智.朱新红 CD1a与肿瘤相关性研究进展[期刊论文]-中国医师进修杂志 2014(28)