青霉素结合蛋白研究进展
国外医药抗生素分册２００４年９月第２５卷第５期
・１９３・
文章编号：１００１—８７５“２００４）０５—０１９３一０５
青霉素结合蛋白研究进展
熊亚莉综述
范昕建审
（四川大学华西医院感染性疾病中心人类疾病生物治疗教育部重点实验室，
成都６１００４１）
摘要：青霉素结合蛋白（ＰＢＰｓ）相关性耐药是细菌对Ｂ一内酰胺类抗生素耐药一个重要方面。其数量的增多、与抗生素亲和力的下降以及出现新的青霉素结合蛋白均直接导致抗生素耐药。对青霉素结合蛋白的结构、功能、研究方法及与之相关的新药开发等方面进行了综述。
关键词：青霉素结合蛋白；细茵耐药性；研究方法中图分类号：Ｑ５１３
文献标识码：Ａ
青霉素结合蛋白（ＰＢＰＳ）是位于细菌细胞膜上的作用存在差异），其中按分子大小又可分为Ａ，Ｂ等（由
一个基因编码，酶活性相似）。随着不断的研究，许多细菌的ＰＢＰｓ谱较以前都有更新，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（ＭＳＳＡ）最初认为只存在４种Ｈ狂）Ｓ，即ＰＢＰｌ（Ｍｒ
８４．３ｋｕ）、ＰＩＢＰ２（８０．４ｋｕ）、ＰＢＰ３
一内酰胺类抗生素结合。另外非细菌如螺旋体也可能（７４．４ｋｕ）、ＨｊＰ４（４４．６ｋｕ），另外在甲氧西林耐药的金
黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）中还有ＰＢ心ａ。但后来有人证
明金黄色葡萄球菌中还存在一种以前未知的ＰＢＰ基
因∞矿，编码一个含６９１个氨基酸残基的蛋白质，估
计分子质量为７７．４ｋｕ，与ＰＢＰ２的分子质量（８０．４ｋｕ）很接近，命名为ＰＢＰ２ｂ，也表现出青霉素结合活性［２］。１．２分类
按照细菌对各种ｐ一内酰胺类抗生素的敏感度，可以将ＰＢＰｓ大致分为两类：①对青霉素敏感度稍差，但对大多数头孢菌素敏感的ＰＢＰＳ：分子质量较低（Ｍｒ２４．８～３４．７ｋｕ），一般是Ｄ，Ｄ一肽酶，作用于肽或羧肽羧基供体相似物。如金黄色葡萄球菌的ＰＢＰ４，大肠埃吸附法
希氏菌的ＰＢＰ５、ＰＢＰ６；②一般对青霉素和头孢菌素ＰＢＰ重量约占整个细胞膜的１％，分子质量一般
均敏感的ＰＩ妒ｓ：分子量较高（Ｍｒ５９．５～８９．３ｋｕ），其羧
基末端是青霉素结合域催化青霉素敏感的肽聚糖转肽
酶反应（肽交联），氨基末端催化青霉素不敏感的肽聚糖转糖基酶反应（糖链延伸），如大肠埃希氏菌的
ＰＢＰ２、嗍。已知不同的抗生素作用于不同的Ｒ热
上，即使是同一抗生素作用于不同细菌也是作用于不同的ＰＩ狃ｓ上。如头孢噻肟作用于链球菌的靶位是ＰＢＰ２Ｘ，而作用于金黄色葡萄球菌的靶位是ＰＢＰ２，苯
收稿日期：２００４一０５—２８
作者简介：熊亚莉，女，生于１９８０年，在读硕士研究生，主要从事细菌耐药机制研究。
万
方数据一些膜蛋白，最初发现时因为能和青霉素共价结合而得名。１９７２年Ｓｕｇｉｎａｋａ等第一次报道了青霉素结合蛋白（ＰＢＰＳ），他们用放射性同位素标记的青霉素标出了细菌表面的ＰＢＰｓ。后来研究发现ＰＩ狙ｓ也能与非０有ＰＢＰｓ【１】。ＰＢＰｓ是参与细菌细胞壁肽聚糖生物合成的酶，包括转肽酶、羧肽酶、内肽酶。它的正常存在是细菌保持正常形态及功能的必需条件，青霉素等抗生
素正是通过与阳Ｐ８结合抑制细菌细胞壁的生物合成
引起细菌细胞死亡从而发挥杀菌作用。一旦青霉素结合蛋白的数量、种类或者与抗生素的亲和力发生变化将会影响细菌的形态或者对抗生素的敏感性。细菌青霉素结合蛋白改变引起的细菌对抗生素的耐药性目前
仍是研究的热点之一，其研究对于抗生素的改造、新抗
生素的设计均有指导意义。ｌ命名与分类
１．１
都是３４．７～１３８．９ｋｕ。大多数细菌细胞含１千到１万个ＰＢＰ分子，一种细菌通常含４～８种ＰＢＰｓ，不同的细菌其ＰＢＰｓ类型不同。最初Ｓｐｒａｔｔ和Ｐａｒｄｅｅ用ｓＤＳ—ＰＡＧＥ法分离各ＰＢＰＳ，根据分子质量的递减或泳动
速率递增命名为ＰＢＰｌ，２…以后从基因分析角度，又可分为１ａ，１ｂ，２ａ，２ｂ…（由不同的基因编码，编码蛋
白的分子质量及生化生理特点相似，但与抗生素亲和
‘１９４’
———————————————————————————————————————————————————————一一
国外医药抗生素分册２００４年９月第２５卷第５期
唑西林也主要作用于金黄色葡萄球菌的ＰＢＰ２，同时金黄色葡萄球菌的ＰＢＰ３却是头孢拉定的主要作用点。作用于同一ＰＢＰＳ靶位点的抗生素合用会产生相互拮抗作用，作用于不同ＰＢＰｓ的Ｂ一内酰胺类抗生素在联用时可产生协同作用［３Ｊ。２结构与功能
２．１
结构
以前是通过细菌提取的羧肽酶的青霉素一肽衍生
物的氨基酸序列分析弄清了数种ＰＢＰｓ的活性中心，结果显示细菌ＰＩ译活性中心常是丝氨酸，ｊ３一内酰胺类抗生素正是通过其Ｂ一内酰胺环中的羧基和细菌相应的Ｈ沿ｓ的丝氨酸的羟基共价结合成丝氨酸酯起作用。另外也有研究表明可能存在半胱氨酸一巯基为活性中心的羧肽酶。后来又有人联合液相色谱法和纳一电喷雾法来鉴定ＰＢＰ活性中心丝氨酸，在体外作８一
内酰胺类抗生素和重组ＰＢＰ的共价结合，乙酰化的肽
被分离以及用胰岛素作进一步的消化。消化后的肽纳一电喷雾法测序显示青霉素是和ＰＢＰ２ａ４０３位丝氨酸结合在一起的［４｜。研究表明低分子质量的ＰＢＰｓ和Ａ类８一内酰胺酶有相似的二级结构空间排布，均是双结构域的蛋白，一个是全ａ一型结构，另一个是核心由５个８一片层外加两面都有的ａ一螺旋组成的结构。它们还有相似的三级结构，并且在三级结构中相同的关键位置至少有三个盒，包括ｓｅｒ—Ｘａａ—Ｘａａ—Ｌｙｓ盒，位于一级结构一６０～８０处产生于全ａ一型结构的一个螺旋的氨基酸末端，这样一来绕过一个螺旋之后
赖氨酸残基侧链又重新回到活性中心区域；Ｌｙｓ—Ｔｈｒ
—Ｇｌｙ屑ｉｓ—Ｔｈｒ—Ｇ１ｙ盒，位于羧基末端的上游一６０
～７０处产生于５个８一片层最里面的一个，组氨酸咪唑环或赖氨酸ｅ一氨基酸也指向活性中心，因此组成了活性中心的另一边；最后一个，大概位于一级结构的中部（更接近羧基末端），有带阴性电荷的残基，
赴ｐ２２５／Ｇｌｕｌ５０／ａｕｌ６６，产生于连接两个螺旋的环上，
构成活性中心的人口［５ｌ。也有研究认为ＰＢＰｓ青霉素结合区包括此３个保守序列：含氨基酸活化位点的
Ｓｅ溅ｘｘｘｘＬｙｓ（Ｓ脚＜盒）、Ｓｅｒｘｘｘ飚ｎ（ＳＸＮ盒）、
ＬｙＳＴｈｒ／Ｓｅ以ｌｙ（ＫＴ俗Ｇ盒）。现在人们用分子动力学
模拟，量子力学及Ｘ一射线衍射等方法进一步研究了ＰＢＰｓ的晶体结构，活性位点的氨基酸序列及抗生素与ＰＢＰｓ具体酰化步骤。目前已搞清楚Ｍ磷’Ａ的ＰＢＰ２ａ晶体结构是由三部分组成：①Ｎ一末端跨膜区；②糖基转移酶区；③转肽酶区，含ｐ一内酰胺类抗生素作用位点［６Ｊ。如果这些保守序列或相邻的氨基酸被替代，口一内酰胺类抗生素不能有效地与ＰＢＰｓ结合而导致耐
万
方数据药。
２．２
功能
不同细菌的ＰＢＰＳ组成不同，其功能也各不相同，
研究表明并非所有的ＰＢＰＳ均是抗生素的作用靶位。按其与细菌生理功能的关系及抗生素作用后的反应大致可以将它们分为细菌生长必需蛋白和生长非必需蛋白。现在研究得比较多的是革兰氏阳性菌中的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等，革兰氏阴性菌中的大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟氏菌、流感嗜血菌等。
以大肠埃希氏菌为例阐明不同的ＰＩ妒ｓ的功能。大肠埃希氏菌含有７种ＰＢＰｓ，依次为ＰＢＰｌａ、ＰＢＰｌｂ、ＰＢＰ２、ＰＢＰ３、ＰＢＰ４、ＰＩ弹５、ＰＢＰ６。Ｐ王妒ｌａ为细菌生长非必需蛋白，缺乏ＰＢＰｌａ的变异株能够存活。ＰＢＰｌｂ是维持细菌生长的重要蛋白质，是肽聚糖交联过程中的必需酶，也是青霉素溶解细胞作用的靶位。ＰⅨ）２能维持大肠埃希氏菌的张力，使菌体保持杆棒状，当基因突变引起ＰＢＰ２减少或缺乏时可使细菌变成圆球形而致溶解死亡。ＰＢＰ３与细菌分裂有关，是隔膜的胞壁质形成的必须成分，抗生素选择性的作用于ＰＢＰ３后，能够阻止大肠埃希氏菌的分裂并使细胞形成丝状体而不溶解［７｜。ＰＢＰ４同时具有Ｄ，Ｄ一羧肽酶活性及Ｄ，Ｄ一内肽酶活性，但不是ｐ一内酰胺类抗生素的主要作用靶位［８】。ＰＢＰ５是细菌生长非必需蛋白，具有Ｄ一丙氨酸羧肽酶ＩＡ的活性，而这个酶在细菌体内能保护大肠埃希氏菌不致被低浓度的Ｂ一内酰胺类抗生素杀死。ＰＢＰ６具有Ｄ一丙氨酸羧肽酶Ｉ的活性，在细菌的静止期的含量远比指数生长期的要高（２～１０倍），能在静止期稳定肽聚糖的结构［９］。有研究者发现另有两种青霉素结合蛋白ＰＢＰ７（３１．８ｋｕ）和它的蛋白降解产物ＰＩ妒８（２８．８ｋｕ），均有Ｄ，Ｄ一内肽酶活性，
特异性地水解大分子的细胞壁质的Ｄ，Ｄ一吼心一～ａ
间的肽键。克雷伯氏菌、沙门氏菌和铜绿假单胞茵的ＰＢＰｓ类型和大肠埃希氏菌高度相似。有报道ＰＢＰＳ还参与ＡｍｐＣ酶诱导产生过程，该酶是细菌的某种低分子质量ＰＢＰ（ＰＢＰ４或肼）暴露于Ｂ一内酰胺类抗
生素后分泌的，这种低分子质量的ＰＢＰｓ很可能是ｐ一内酰胺酶的前体【１０Ｊ。３研究方法３．１分离纯化方法
（１）ＰＢＰｓ能与青霉素衍生物共价结合的特性使人们能用亲和层析的方法分离纯化这些蛋白质，洗脱剂常用羟胺，因为羟胺是转肽酶作用的受体，用该法可以纯化活性ＰＢＰｓ；（２）离子型去污剂如十二烷基一Ｎ一甲
———————————————————————————————————————————————————～
国外医药抗生素分册２００４年９月第２５卷第５期
．１９５．
基甘氨酸钠可以选择性作用于胞浆膜使之破裂，或通过超声波降解，菌体蛋白释放出来，与青霉素结合的膜蛋白ＰＢＰｓ也一起释放出来，样品制备完毕后再煮沸除去某些蛋白质的干扰，缺点是游离的蛋白其生物活性难以继续维持；（３）有人用分子克隆的方法在体外克隆出编码Ｐ王强）Ｓ的基因用酶切法去除跨膜部分再作为融合蛋白在大肠埃希氏菌中表达，运用这种表达系统和这种纯化重折叠方法，能获得大量可溶性的蛋白，这种水溶性ＰＢＰ较易进行生物化学分析，而且能被证明有酶活性，由此得出的资料更有利于设计新的抗生素。
３．２
ＰＢＰＳ图谱研究方法
传统方法常用十二烷基硫酸钠一聚丙烯酰胺凝胶
电泳（ｓＤＳ—ＰＡ（、Ｅ）、荧光放射自显影方法，荧光标记物常有３Ｈ一，“Ｃ一或者挖５Ｉ一所得结果相似。竞争结合抑制试验可用于测定不同浓度抗生素与ＰＢＰｓ亲和性的改变，抗生素浓度越高，亲和力越强，作用靶位自显影条带的颜色越浅。有一种鉴别ＰＢＰｓ高度敏感的
新方法，是建立在氨苄西林一毛地黄毒苷共轭（ｍ江Ｐ
—ＤＩＧ共轭）的使用基础之上并且通过免疫斑点和化学发光检测的一种方法。化学发光的敏感性使Ｘ线胶片曝光时间减少到数分钟，于此相对的是使用传统的放射标记ｐ一内酰胺类抗生素时，所需时间为数天到数周【１１Ｉ。另外有一种商用的新的又比较敏感的非放射活性的方法，ＢＯＣＩＬＬＩＮＦＬ一种荧光青霉素，作为检测和研究ＰＢＰＳ的标签试剂。这种方法允许在紫外灯下快速检测３０ｎｇ纯化的ＰＢＰ或者在荧光图像的帮助下快速检测２～４ｎｇ的蛋白。所获得的ＰＢＰ图谱和以前报道的用３Ｈ一，１４Ｃ一或者１２５Ｉ一标记的青霉素获得的结果一样。用这种方法能测定细菌敏感或耐药的ＰＢＰｓ对青霉素Ｇ的５０％抑制浓度，因此能更直接的评价它们对青霉素Ｇ的相对亲和力【ｌ２ｌ。
３．３
ＰＢＰｓ定位及功能的研究
Ｄｅｎ等用来自于超声波降解的细胞的囊泡被孵化
成小滴在电镜下和未知定位的蛋白的单克隆抗体反
应，不同的单抗分别用５和１０ｍ的冷凝集二抗观察，
建立了研究蛋白质在大肠埃希氏菌细胞质膜上定位的方法［”】。Ｂａｙｅｒ等用ＰＢＰｓ特异的抗血清作整个细胞极薄切片的免疫电镜和细胞质及分离的膜片段的免疫电泳，观察ＰＢＰｓ特异性标签在细胞中的分布以此推测ＰＢＰｓ可能功能［１４］。基于表面胞质基因共振（ｓＰＲ）的一种新的方法可以用于监测糖基转移酶抑制剂和酶底物连接位点如ＰＢＰｌｂ［１５］。Ｈｕｓｓａｉｎ等用系统的５一
丙氨酸取代方法（称作ＡＳｓ变异）研究大肠埃希氏菌
ＰＢＰｌｂ不同的氨基酸侧链的功能或结构。他们把这
万
方数据种体内试验和用荧光青霉素检测不同菌株的青霉素结合活性的快速有效的体外试验相结合，发现了ＰＢＰｌｂＮ一末端和Ｃ一末端意想不到的功能，他们建立了
ＰＢＰｌｂ中ｓ）（Ｎ基序的正确定位，ＰＢＰｌｂ和Ｓ）ⅨＫ、
ＫＴＧ共同组成了青霉素丝氨酸转移酶家族。他们还证实了糖基转移酶和转肽酶区域是被一个不活跃的连接区域隔开的，这个连接区域能在不妨碍这个蛋白体内和体外活性的情况下被替代和插入［１６］。３．４特定ＰＢＰｓ检测方法研究
以Ｍ磁、Ａ的衄ａ的研究为代表。有一种三明
治式的放免法（Ｉｆｍ队）和一种３０ｍｉｎ乳胶凝集试验（ＬＡ试验），前者在报道的Ｍ磷、ＡＰＢＰ２ａ的氨基酸序列基础之上合成了１０种肽（２１～３２个氨基酸的长度）用免疫兔子的方法产生抗这些合成肽的抗体，用这些抗体建立了ＩＲＭＡ法检测凇ａ。这种方法能从少
至３×１０４的临床分离ＭＲＳＡ株细胞提取物中测到ＰＢＰ２ａ，并且在细胞数量和信号的放射量之间有良好的相关性。Ｉｆｍ队是一种简单且可靠的检测方法［１７］。Ｊ“ｒｉ和ＨｕｓＳａｉｎ等评价了ＬＡ法在临床分离的金黄色葡萄球菌中检测ＰＢＰ２ａ产量的能力，结果和用ｖｉｔｅｋＧＰＳ—ＳＶ检测纸片做的敏感性试验的结果及ＰＣＲ结果相比较，敏感度和特异性极高，证实了该法是一种快速而可靠的检测ＭＲｓＡ的方法［１８、１９Ｊ。
４
ＰＢＰｓ与细菌耐药性的关系及开发新抗生素的展望
和评价
４．１抗生素与ＰＩ狙ｓ的作用
ｐ一内酰胺类抗生素通过其ｐ一内酰胺羧基与
ＰＢＰＳ的丝氨酸羟基酰化，这要求有合适的Ｒ１侧链基
团，这个侧链可以诱导ＰＢＰｓ构象发生变化，也可对抗生素的亲核反应产生一种催化作用。另外青霉素分子的五元噻唑烷环对于保持ｐ一内酰胺类抗生素的结构张力、酰化的ＰＢＰｓ复合物的稳定减缓脱酰都有重要作用。
４．２
ＰＢＰｓ改变对细菌耐药的影响
细菌对Ｂ一内酰胺类抗生素耐药主要有以下３种
机制：①阻止抗生素通过细胞外膜进入细胞内，占１２％；②产８一内酰胺酶，占８０％；③作用靶位结构的改变，即ＰＢＰＳ的改变，占８％。ＰＢＰｓ靶蛋白与抗生素亲和力降低，ＰＢＰｓ增多或产生新的既；ＰＳ均可使抗生素失去抗菌作用。已经证明金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性表葡菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等对８一内酰胺的耐药性涉及到ＰＢＰｓ。已证明金黄色葡
萄球菌对甲氧西林的耐药性是因为细菌产生了对抗生
！！！！‘国外医药抗生素分册２００４年９月第２５卷第５期
二：：：：
————————————————————————————————————————————————————一
素亲和力低的ＰＢＰ２ａ，它对万古霉素敏感性下降的原因有部分学者认为是增加的ＰＢＰ２与万古霉素竞争结合肽聚糖前体的靶位，从而抑制万古霉素活性［２０］。凝固酶阴性的葡萄球菌的耐药性主要由ｍ魄Ａ基因编码
产生的ＯＸＡ系列酶和新型的Ｂ一内酰胺酶表达产生：
大量的ＰＢＰｓ导致的，使抗生素对细菌的亲和力降，低坦１ｆ。氨苄西林耐药的肠球菌的出现是由于ＰＢＰｓ的＾Ｉ改变或口一内酰胺酶的产生所致。＼
４．３克服耐药性４．３．１联合用药
已经证明作用于不同ＰＢＰＳ的８一
内酰胺类在联用时可产生协同作用，如头孢拉定和头孢噻肟联合用药对ＭＲＳＡ体外抗茵活性较单独用药明显增强【３｜。
４．３．２新药开发①改造现有药物，保留原有的对细菌靶位的作用，增强其作用机制但避免其耐药机制。哌拉西林类似物对大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌的作用模式和化学结构之间的关系调查结果显示随着２，３一哌嗪二酮Ｎ一４碳原子的数量增加，哌拉西林类似物与ＰＢＰｓ的亲和力（特别是ＰＢＰ３）增加，并其抗菌
活性增强，表明与阳Ｐｓ的亲和力增加是哌拉西林类
似物抗菌活性增加的的主要原因［２２ｌ。酮内酯类药物ＨＭＲ３６４７是３一酮基１１，１２一氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，它对青霉素和红霉素耐药肺炎链球菌具有极强的活性，ＭＩＣ值为Ｏ．２５“ｇ／ｍＬ，且不会诱导细菌产生
ＭＩ焉［２３｜。向８一内酰胺类抗生素导入适当的亲酯性取代基，既增强对ＭＲＳＡＰＥ妣ａ的亲和力又不过分增
大血清蛋白结合率的物质，ＲｗＪ一５４４２８（ＭＣ一０２，４７９）即是这种新的头孢菌素，对包括ＭＲｓＡ在内的革
兰氏阳性菌有作用，这种作用与它和脱ａ的高亲和
力有关；②开发辅助药物以钝化其耐药机制。克服ＭＲＳＡ耐药的策略之一就是研究钝化既ｊＩ）２ａ的方法，
２０００年从欧亚甘草中分离出两种新的酚类化合物ｇｌｉ—ｃｏｐｈｅｎｏｎｅ和９１ｉ∞ｉ８０ｎａｖａｎｏｎｅ，有人研究了它们对金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌Ｋ１２及铜绿假单胞菌
ＰＡ０１的抗菌活性，很多化合物对Ｍ陋～的ＭＩＣｓ为８
～１６ｍｇ／ｍＬ，还检测了这些化合物对于ＭＲＳＡ菌株对Ｇ一内酰胺类抗生素耐药性的影响，其中的一种化合物ｌｉｃｏｒｉｃｉｄｉｎ显著地减少了ＭＲＳＡ对苯唑西林的耐药性，当１ｉｃＯｒｉｃｉｄｉｎ浓度为４
ｍｇ／ｍＬ时苯唑西林对Ｍ陋～
的ＭＩＣ降低到原来的１／８～１／３２，在８ｍｇ／ｍＬ浓度时，ＭＩＣ则降低到原来的１／１２８～１／１０００。研究机制
表明它不是抑制吼ａ的形成，而是影响它的酶功
能池１；③应用细菌基因功能学以及蛋白质组学以发现作用于新靶位的新的抗生素。研究发现ＦＥｍ蛋白作
万
方数据用于细胞壁肽聚糖五甘氨酸交联桥的合成，保证细胞壁的完整性，且与ＭＲｓＡ高度耐药有关，因此，尼仇基因也可以作为作用靶位来研究新的抗生素。Ｍｃａｔｅｅ等用蛋白质组学技术对中度耐甲硝唑的幽门螺杆菌进行蛋白质组分析发现—６龃Ｐ的水平增加有较大意义，为新的抗生素研究提供了依据［２５｜。也可以把一些小分子作为抗生素的作用靶位，尤其是细胞表面的糖类和与肽聚糖合成有关的糖基转移酶，已有发现支持氯联苯万古霉素衍生物通过作用于细菌糖基转移酶而克服馓ｎＡ耐药这一假说【２６｜ｏ
ＰＢＰｓ的改变是导致ｐ一内酰胺类抗生素耐药的重要机制之一，关于它的研究虽然取得了很大的成绩但还有些ＰＢＰｓ的功能及对细菌耐药的影响、与Ｌ型细菌的关系、除了结合青霉素等抗生素之外其他的作用等方面还不完全清楚，有待于进一步研究。而且近年来由于耐药基因的传播以及抗菌药物的应用选择压力使得耐药菌大量繁殖，感染菌种类和耐药性较之以前出现变迁，致病菌对抗菌药物的耐药性急剧上升，高度耐药和多重耐药菌株不断增多，因此必须继续加强细菌耐药机制的研究和感染性疾病的流行病学监测，并且强调合理使用抗生素及加强新抗生素的开发。
参考文献
［１］ＤｅｋａＲＫ，ＭａｃｌｌｉｕｓＭ，ＮＯｒｇａｒｄＭＶ，甜口ｚ．Ｑｙｓｔａｌ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ０ｆ
ｔｈｅ４７一ｋＤａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｏｆｎ℃如棚ｊ臼口ＺＺ耐“ｍ
ｒｅｖｅａｌＳ
ａ
ｎｏｖｅｌ
ｐ∞ｉｃｉｌｌｉｎ＿ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．＇厂ＢｉｏＺａ唧，２００２，２７７
（４４）：４１８５７
［２］Ｋｏｍａｔｍｚａ啪Ｈ，Ｃｌ】ｏｉ
ａｃｔ姒ｉｏｎ
ＧＨ，０ｈｔａｋ
Ｋ，甜以．ｃｌｏｎｉｎｇａｎｄｃｈａｒ・
ｏｆ
ａ
ｇｅｎｅ，ｐｂｐＦ，锄∞ｄｉｎｇａ
ｎｅｗｐｅｎｉｃｄｌｉｎ—ｂｉｎｄ—
ｉｎｇｐｒ（）ｔｅｉｎ，ＰＢ正’２Ｂｉｎ
Ｓ鳓）庀。口９ｃｃ弘ｉ口“ｒＰ。ｕ［－厂］．Ａ竹￡ｉｍ矗’，１０６
Ａｇ狮拈ａ聊加￡＾∥，１９９９，４３（７）：１５７８
［３］吴本权，唐英春，张扣兴，等．头孢拉定、头孢噻肟对Ｍ［ｔＳＡ
艘ａ的诱导作用以及形态、耐药性的影响［Ｊ］．中国抗生
素杂志，１９９９，２４（６）：４４０
［４］Ｓｕｎ
Ｙ，Ｂａｕｅｒ
ＭＤ，Ｌｕｗ．Ｉｄ∞ｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆｔｈｅａｃｔｉｖｅＳｉｔｅ
ｓ商ｎｅ
ｏｆ
ｐｅｎｉｄｌｌｉｎ—ｂ洒ｄ堍ｐｒｏｔｅｈ
ｆ撒ｎ
ｍ甜矗ｄＵｍ一吲ｓ协ｎｔ
＆＠ｂ记∞ｏ∞淞口“ｒ芎郴ｂｙ
ｅｌ∞唧ｒａｙ
２ａ
ｍａｓＳ
ｓｐｅｃ咖ｔｒｙ［Ｊ］．
，＾缸嚣ｓ！自∞￡ｒＤｍ，１９９８，３３（１０）：１００９［５］Ｇ｝ｍ蹦ｍＪＭ．Ｂａｃｔ酣ａｌ
ａｃｔｉｖｅ—ｓｉｔｅ
ｓ瓯ｎｅｐ肌ｉｃｉＵｉｎ—ｉｎｔｅｒａｃ—
ｔｉｖｅ
［Ｊ］．Ｒ鲫啪Ｄ括，１９８８，１０（４）：７２６
ｐ贼ｅｉｎｓ
ａ１１ｄ
ｄｏｍａｉｎｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｓ缸１】ｃ恤，ａｎｄｅｖｏｌｕｔｉｏｎ
［６］Ｔ（棚ｓｚ
Ａ．“Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ∞ｕｐ”ｆｏｒｄｍｇｄｅＳｉｇｎｅｒｓ：ｃｒｙｓｔａｌ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｏｆ鼢∥ｗ比脚∞“ｓ口“ｒ纵ｓｂｅｔａ—ｌａｃ咖ｒｅＳｉｓｔａｎｃｅｐｒｏ—
ｔｅｉｎＰＢＰ２Ａ［Ｊ］．匕删，２００３，３６１（９３６０）：７９５
［７］ｓｃ枷ｄｔＬＳ，酗ｔａＧ，ＰａｒｋＪＴ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｆⅢ犯ｌｏｃｉｌＩｉｎ，ａｂｅｔａ—
ｌａｃ协ｍａ１１ｔｉｂｉｏｔｉｃｗｈｉｃｈｂｉｎｄｓｓｄｅｃｔｉｖｄｙ
ｔＯ
ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇ
国外医药抗生素分册２００４年９月第２５卷第５期
ｐｒｏｔｅｉｎ３，ｏｎ
ｊⅫｚ硎ｃ＾缸烈ｉｍｕ胁ｔｓｄｅｆｉｃｉｅｎｔｉｎｏｔｈｅｒｐｅｎｉ．
ｃ．１１ｉｎ～ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｌｌｓ［Ｊ］．－，上妇ａ—ｉｏｚ，１９８１，１４５（１）：６３２
［８］ＫｏｍｔＢ，ＭｏｔｔｌＨ，Ｋｅｃｋｗ．Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ’ｂｉｎｄｉｌｌｇ
ｐｒｏｔｅｉｎ４ｏｆ
点砌∥舶缸ｃＤ矗：ｎｌｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｍ幻删，１９９１；５（３）：６７５
ｏ、嗍ｐｆｅＳｓｉｏｎ，ａｎｄ
ｃｋｍｉｎｇ
ｏｆｔｈｅ如ｃＢ
ｇ∞ｅ，∞ｎｔ础ｅｄ
ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｍｕｒｅｉｎ
００ｍｐｏｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．＾如ｚ
［９］Ｂｕｃｈａｎａｌｌ
ＣＥ，ｓａｗｅＵ
ｐｒｏｔｅｉｎ６ｂｙ
ｓｔａｔｉ唧一ｐｈａＳｅ＆加ｒ汹缸∞如［Ｊ］．．，＆ｃ己疥．
Ｍ０．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｌｌｇ
甜，１９８２，１５ｌ（１）：４９１
［１０］ｓａｎｄｅｒｓＯＣ，ＢｒａｄｆｏｒｄＰＡ，Ｅｈｒｈａｒｄｔ
ＡＦ，甜口ｚ．Ｐｅｎｉｃｍｉｎ—
ｂｈｌｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｌｌＳａ１１ｄｉｎｄｕｃｔｉｏｎＯｆ
Ａｍｐ（：ｂｅｔａ—ｌａｃｔａｍａｓｅ［Ｊ］．
Ａ咒￡ｉｍｉ∞６Ａｇ铆拈ａ研ｚ０聃ｅ，－，１９９７，４１（９）：２０１３
［１１］ｗｅｉｇｄＬＭ，ＢｅｌｉＳｌｅｊＴ，Ｒａｄ０１ｆｊＤ，甜以．Ｄｉ学０Ｘｉｇｅｎｉｎ一
锄ｐｉｃｉｌｌｉｎ∞ｎｊｕｇａｔｅｆ。ｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｐｅｌｌｉｄｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙｃｈ锄ｉｌ啪ｉｎｅｓｃ朗ｃｅ［Ｊ］．Ａ咒￡ｉ，砚缸，∞ｒＡｇ铆拈Ｃ是臼７ｌｏ咖Ｐｒ，
１９９４，３８（２）：３３０
［１２］ｚｈａｏＧ，ＭｅｉｅｒＴＩ，ＫａＨＳＤ，以口ｚ．Ａ８ｅｎｓｉｔｉｖｅａｎｄｃｏｍｍｅｒ－
ｄａｌｌｙａｖａｉｌａｂｌｅ
ｒｅａｇｅｎｔ
ｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆ
ｐ印ｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｍ－
ｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ａ竹砌ｑ记ｒ０６Ａ卵ｚ拈ａ绷。珈盯，１９９９，４３（５）：１１２４
［１３］ｄｅｎ
Ｂｌ删ｗ∞Ｔ，Ｎａｎｎｉｎ鹞Ｎ．酬ｏｇｙ
ｏｆｐｅｎｉｃｍｉｎ—ｂｉｎｄ－
魄ｐｍｔｅｉｎ
ｌｂ
Ｏｆ
Ｅ鼢洲抽缸积ｉ
０ｆｆｂｕｒａｎｔｉ・
ｇｅｎｉｃｃ删ｙ［Ｊ］．ＪＢ∞切面Ｚ，１９９０，１７２（１）：７１
ｄｅｔｅｎｎｉｎａｎｔｓｓｔｕｄｉｅｄｂｙ
ｉ咖咖０００ｌａ＇ｂｅｌｉｎｇ
ａ１１ｄ蝴ｐｈｙ
ｅｌｅｃ廿Ｄｎｒ１１ｉ－
［１４］ＢａｙｅｒＭＨ，ＫｅｃｋＷ，Ｂａｙｅｒ
ＭＥ．ＬｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｅｎｉｃｉｌＩｉｎ—
ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１ｂｉｎ
Ｂ曲蒯ｚ缸∞丘：ｉｍｍｕｎＯｅＩｅｃ廿ｏｎｍｉ－
ｃ∞ｏｓｃｏｐｙ
ａｎｄ
ｉｒ姗ｕｎｏｔｒａｎＳｆｅｒｓｔｕｄｉｅＳ［Ｊ］．ＪＢ幻幼由Ｚ，１９９０，１７２
（１）：１２５
［１５］ｓｔ锄ｂｅｒａＫ，Ｖｏｇｅｌ
ｓ，Ｂｕｃｈ础ｙｙ
Ａ，甜口ｚ．Ａ啦ｄａｃｅ
ｐｌａＳ－
Ｔｒ啪ｎ！ｓｏｎａｎｃｅａｎａＩ州ｓｏｆ
ｔｈｅ
ｉｎｔ锄ｃｔｉｏｎ
ｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅａｎｔｉｂｉａｔｉｃ
ｍＯｅｎｏｍｙｄｎ
Ａ锄ｄ
ｐ朗ｉｄＵｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇ∞ｔｅｉｎ１ｂ．［Ｊ］．Ｃ飘Ｐｍ一
６ｉＤ幽聊ｚ，２００２，３（６）：５５９
［１６］Ｌｅｆｅ订ｅＦ，ＲｅｒｌｌｙＭＨ，ＭａｓｓｏｎＪＭ．Ｔ（职礤ａｐｈｉｃａｌａｎｄ
ｆｕｎｃ－
ｔｉｏｎａｌｉｎｖｅＳｔｉｇａｔｉｏｎｏｆ
Ｅ姗砌缸以ｆ
ｐｒｏ—
ｔｅｉｎ１ｂｂｙａｌａｎｉｎｅｓｔｒｅｔｃｈ
ｓ㈣ｉｎｇｐ鼬ｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｍｕｔａｇｅｌｌｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ＆肪洲一
以，１９９７，１７９（１５）：４７６１
［１７］Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ
Ｋ，ｓａｉｔｏ
Ｍ，ＹａｊｉｍａＲ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｉｄｌｌｉｎ—ｒｅ－
Ｓｉｓｔａｎｔ
Ｓ缸砷∥ｏ∞∞“ｓ口“ｒ扰ｓ（ＭＲＳＡ）诚ｍ
ａｎｔｉｂ。ｄｉ髂ａｇａｉｎＳｔ
ｓｙｌｌｔｈｅｔｉｃ
ｐ印ｔｉｄｅｓｄ舐ｖｅｄｆｒｏｒｎｐ朗ｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｌｌｇｐｒｏｔｅｉｎ２’
［Ｊ］．腼ｃｒＤ６“胁ｍ“础，１９９５，３９（８）：５４５
万
方数据．１９７．
［１８］Ｊａ小ＡＫ，ＲｅｉＳｎｅｒＢＳ，ｗｏｏｄｓ
ＧＬ－Ｅ、，ａｌｕａｔｉＯｎｏｆ
ａ
ｌａｔｅｘａｇ—
ｇｌｕｔｉｍｔｉｏｎ
５鼢加舛姗ｃｃ淞口“ｒ娜［Ｊ］．脚Ｍ诂砌矧协厨ｆ
ａｓｓａｙ
ｆｏｆｒａｐｉｄ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆ
ｏｘａｃｉｌｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｄ缸，２０００，
３６（１）：５７
［１９］ＨｕｓｓａｉｎＺ，Ｓｔｏａｋｅｓ
Ｌ，Ｊ０ｈｎＭｒＡ，髭以．ＤｅｔｅｃｔｉＯｎｏｆｍｅｔｈｉ—
ｄｌｌｉＩｌｒｅＳｉｓｔａｎｃｅｉｎ弘ｈｎａｒｙｂＩｏ（）ｄｃｕｌｔｕｒｅｉｓｏｌａｔｅｓｏｆ
ｏｃ螂ｌａｓｅ—
ｎ哪ｔｉｖｅｓｔａｐｈｙｌｏｃＤｃｄ
ｂｙＰＣＲ，Ｓｌｉｄｅ
ａ画ｕｔ妇ｔｉｏｎ，ｄｉｓｋｄｉｆｆｕ—
Ｓｉｏｎ，ａｎｄ
ａ∞ｍｍ硎ａｌｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．．厂ａ伽Ｍ诂ｒ曲ｉ以，２００２，４０
（６）：２２５１
［２０］Ｍｂ画ｒａＢ，Ｂ（）ｙｌｅ—ＶａｖｒａＳ，ｄｅ
ＪｏｎｇｅＢＬ，以以．Ｉｎ口ｅａＳｅｄ
ｐｒ。ｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｅｎｉｃ订ｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒＤｔｅｉｎ２，ｉｎ嘲ｅｄ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
ｏｆｏｔｈｅｒ
ｐ∞ｉｃｉＵｉＩｌ—ｂｉｎｄｉｎｇｐ∞ｔｅｉｎｓ，ａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｄ００ａｇｕｌａｓｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙ越∞ｄ辞ｅｄ、蕊ｔｈｇｌｙｃＣＩｐｅｐｔｉｄｅ
ｒ∞ｉｓｔａｎｃｅ洫Ｓ￡嘞＿）幻一
∞∞螂ｎ“，纵ｓ［Ｊ］．Ａ竹￡ｉ优切硇Ａ馏聊拈Ｇｈ钟加抽盯，１９９７，４１
（８）：１７８８
［２１］Ｍ锄ａｎｕｓ
Ｍ［Ｃ．Ｍ＆｝ｌａｌｌｉＳｒｌｌｏｆｂａｃｔ甜ａｌ
ｒ∞ｉｓ锄ｃｅ
ｔｏａ１１ｔｉｍｉｃＩＤ．
ｂｉａｌ
ａｇ∞ｔｓ［Ｊ］．Ａｍ．厂Ｈ疵胁￥￡Ｐ，硷门咒，１９９７，５４（１２）：１４２９
［２２］Ｍｉ协ｕｙａ啪Ｊ，Ｔａｋａｈａｔａ
Ｍ，‰ｄａ
Ｔ，甜以．Ｔｈｅｍｅｃｈａ—
ｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ—ａｎａｌｏｇｕｅｓ锄谢￡ｒＤ；ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅ
ｃａｒｂｏｎｎｕＩ】ｎｂｅｒ
ａｔ
ｔｈｅＮ一４ｐｏＳｉｔｉｏｎｏｆ
２，３一ｄｉ唧ｉｐｅｍｚ№
ｏｎ
ｔｈｅｏｕｔｅｒ
ｍ眦ｌｂｒａｎｅｐｅｍ嘲ｂｍｔｙ，ｓｔａｂｉｈｔｙ
ｔ０
ｂｅｔａ—ｌａｃｔａ－
ｍａＳｅａｎｄｂｉｎｄｉｎｇａｆｆｉｍｔｙ
ｔｏ剧ｄｎｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＳ［Ｊ］．Ｊ
Ａ咒￡肋￡（了操弘），１９８７，４０（６）：８６８
［２３］ＰａｎｋｕｃｈＧＡ，ｖｉｓａｌｌｉＭａ．ｓｕｓｃ印ｔｉｂｉｌｉｔｉ鹤ｏｆｐ饥ｉｃｉｌｌｉｎ—ａｎｄ
ｅｒｙｔｈＩＤｍｙｃｉｎ一蜮印ｔｉｂｌｅ
ａｎｄ—ｒ商ｓｔａｎｔ
ｐｎｅｕｎｌ０００ｃｃｉｔｏ
ＨＭＲ３６４７（ＲＵ６６６４７），ａｎｅｗ
ｋｅｔｏｌｉｄｅ，啪ｐａｒｅｄ娟ｔｈ
Ｓｕｓ—
ｏ印ｔｉｂｄｉｔｉ鹤幻１７
ｏｔｈｅｒ
ａｇｅｎ坞［Ｊ］．Ａ雄￡切硪凇妇／４９铆如
Ｇｈ溯咖盯，１９９８，４２：６２４
［２４］ＭｉｔｓｕｙａｒｍＪ，ＴａｋａｈａｔａＭ，Ｙａｓｕｄａ
Ｔ，甜口ｚ．Ｔｈｅｍｅｃｈａ－
ｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｐ忙ａｃＩＵｉｎ一鲫越。ｇｕｅｓ锄说ｃｒｏ；ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅ
ｃａｒｂｏｎ
ｎｕｍｂ日ａｔｔｈｅＮ一４ｐ０６ｉｔｉｏｎｏｆ
２，３一ｄｉｏ∞ｐｉｐ哪ｚｉｌｌｅ
ｏｎ
ｔｈｅ
０ｕｔｅｒ
ｍ锄ｂｒａｎｅ肼娜ｅａｂｉｌｉｔｙ，Ｓｔａ＿ｂｉｌｉｔｙ
ｔ０
ｂｅｔａ一１ａｃｔａ・
ｎｍＳｅａｎｄ
ｂｉｎｄｉｎｇａｆｆｉｍｔｙ
ｔｏ
ｐ∞ｉｃｉＵｉｎ—ｂｉｎｄｉｌｌｇｐｒｏｔｅ．ＴｌＳ［Ｊ］．Ｊ
Ａ竹￡肋￡（了谴弦），１９８７，４０（６）：８６８
［２５］ＭｃａｔｅｅＣＤ，｝五Ｄｆｆｒｒ蛐Ｐｓ，Ｂｅ耀ＤＥ．Ｉｄ∞ｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ
ｄｉｆｆ咖・
ｔｉａＵｙｒ弓ｇｕＩａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎ
ｍｅｔｒｏｎｉｄ∞ｏｌｅ
ｒ鹤ｉｓｔａｎｔ妇研钯出眦灯
声叫。一ｂｙ
ｐｌｏｔｅ咖ｅｔ曲ｎｉｑｕｅｓ［Ｊ］．Ｐｍ细ｍ扔，２００１，１（４）：５
［２６］王以光，杨厚．国外耐药菌情况及战胜耐药菌的途径［Ｊ］．
国外医药抗生素分册，２０００，２１（３）：９７
青霉素结合蛋白研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
熊亚莉， 范昕建
四川大学华西医院感染性疾病中心,人类疾病生物治疗教育部重点实验室,成都,610041国外医药（抗生素分册）WORLD NOTES ON ANTIBIOTICS2004,25(5)7次
参考文献(26条)
1. Deka RK. Machius M. Norgard MV Crystal structure of the 47 - kDa lipoprotein of Treponema pallidumreveals a novel penicillin- binding protein 2002(44)
2. Komatruzawa H. Choi GH. Ohtak K Cloning and characterization of a gene,pbpF,encoding a newpenicillin- binding protein,PBP2B in Staphylococcus aureus[外文期刊] 1999(07)
3. 吴本权. 唐英春. 张扣兴 头孢拉定、头孢噻肟对MRSA PBP2a的诱导作用以及形态、耐药性的影响 1999(06)4. Sun Y. Bauer MD. Lu W Identification of the active site serine of penicillin-binding protein 2a frommethicillin-resistant Staphylococcus aureus by electrospray mass spectrometry[外文期刊] 1998(10)5. Ghuysen JM Bacterial active - site serine penicillin - interactive proteins and domains:mechanism, structure, and evolution 1988(04)
6. Tomasz A "Inteligence coup" for drug designers: crystal structure of Staphylococcus aureus beta -lactam resistance protein PBP2A 2003(9360)
7. Schmidt LS. Botta G. Park JT Effects of furazlocillin, a betalactam antibiotic which bindsselectively to penicillin - binding protein 3, on Escherichia coli mutants deficient in otherpenicillin - binding proteins 1981(01)
8. Korat B. Mottl H. Keck W Penicillin - binding protein 4 of Escherichia coli :molecular cloning ofthe dacB gene,controlled overexpression, and alterations in murein composition 1991(03)
9. Buchanan CE. Sowell MO Synthesis of penicillin- binding protein 6 by stationary-phase Escherichiacoli 1982(01)
10. Sanders CC. Bradford PA. Ehrhardt AF Penicillinbinding proteins and induction of AmpC beta -lactamase 1997(09)
11. Weigel LM. Belisle JT. Radolf JD Digoxigeninampicillin conjugate for detection of penicillin -binding proteins by chemiluminescence 1994(02)
12. Zhao G. Meier TI. Kahl SD A sensitive and commercially available reagent for detection ofpenicillin - binding proteins 1999(05)
13. den Blaauwen T. Nanninga N Topology of penicillin- binding protein 1b of Escherichia coli andtopography of four antigenic determinants studied by immunocolabeling electron microscopy 1990(01)14. Bayer MH. Keck W. Bayer ME Localization of penicillinbinding protein 1b in Escherichia coli:immunoelectron microscopy and immunotransfer studies 1990(01)
15. Stembera K. Vogel S. Buchynskyy A A surface plasmon resonance analysis of the interaction betweenthe antibiotic moenomycin A and penicillin- binding protein 1b[外文期刊] 2002(06)
16. Lefevre F. Remy MH. Masson JM Topographical and functional investigation of Escherichia coli
penicillin - binding protein 1b by alanine stretch scanning mutagenesis[外文期刊] 1997(15)17. Sekiguchi K. Saito M. Yajirna R Detection of methicillin - resistant Staphylococcus aureus (MRSA)with antibodies against synthetic peptides derived from penicillin - binding protein 2'[外文期刊]1995(08)
18. Jafri AK. Reisner BS. Woods GL Evaluation of a latex agglutination assay for rapid detection ofoxacillin resistant Staphylococcus aureus[外文期刊] 2000(01)
19. Hussain Z. Stoakes L. John MA Detection of methicillin resistance in primary blood culture isolatesof coagulasenegative staphylococci by PCR, slide agglutination, disk diffusion, and a commercialmethod [外文期刊] 2002(06)
20. Moreira B. Boyle-Vavra S. de Jonge BL Increased production of penicillin - binding protein2,increased detection of other penicillin - binding proteins,and decreased coagulase activityassociated with glycopeptide resistance in Staphylococcus aureus 1997(08)21. Mcmanus MC Mechanism of bacterial resistance to antimicrobial agents 1997(12)
22. Mitsuyama J. Takahata M. Yasuda T The mechanism of action of piperacillin- analogues in vitro;effect of the carbon number at the N- 4 position of 2,3 - dioxopiperazine on the outer membranepermeability, stability to beta - lactamase and binding affinity to penicillin- binding proteins[1987(06)
23. Pankuch GA. Visalli Ma Susceptibilities of penicillin-and erythromycin - susceptible and -resistant pneumococci to HMR 3647(RU 66647),a new ketolide,compared with susceptibilities to 17other agents[外文期刊] 1998
24. Mitsuyama J. Takahata M. Yasuda T The mechanism of action of piperacillin-analogues in vitro;effect of the carbon number at the N-4 position of 2,3-dioxopiperazine on the outer membranepermeability, stability to beta - lactamase and binding affinity to penicillin-binding proteins1987(06)
25. Mcatee CD. Hoffman PS. Berg DE Identification of differentially regulated protein in metronidozoleresistant Helicobacter pylori by proteome techniques 2001(04)26. 王以光. 杨厚 国外耐药菌情况及战胜耐药菌的途径 2000(03)
引证文献(7条)
1. 张继明 β——内酰胺类抗生素的药理研究进展[期刊论文]-知识经济 2009(7)
2. 于海军 β-内酰胺类抗生素作用机制及头孢菌素发展[期刊论文]-石家庄职业技术学院学报 2009(2)3. 魏树全. 赵子文 泛耐药铜绿假单胞菌耐药机制研究进展[期刊论文]-医学综述 2009(2)
4. 赵志慧. 李艳华 猪链球菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制的研究进展[期刊论文]-中国兽药杂志 2008(6)5. 武金鸿 （Z）-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐制备工艺的研究[学位论文]硕士 20066. 王晔 肺炎链球菌对青霉素耐药性的研究进展[期刊论文]-实用临床医学 2005(9)
7. 张娈松. 马昆. 卢德章. 范宏刚. 马海鹍. 王洪斌 猫用β-内酰胺类抗生素概述[期刊论文]-畜牧与兽医 2010(11)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_gwyykssfc200405001.aspx