右上肺大细胞神经内分泌癌综合分析报告

前言

肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC) 是一种高度恶性神经内分泌肿瘤, 属于大细胞癌的变异亚型, 但其生物学特性类似于小细胞肺癌. 肺大细胞神经内分泌癌同时具备神经内分泌形态学特征和神经内分泌分化特征, 具有较强的侵袭性, 单独手术治疗疗效差, 包括辅助化疗在内的多学科治疗有望提高患者的预后.

一、 病例资料

1. 患者，男，66岁。

2. 因“右侧股骨下段转移癌术后1月”入院。

3. 体健。否认高血压、冠心病、糖尿病等病史。否认食物及药物过敏史。

4. 体温 36.5℃，脉搏 79次/分(规则) ，呼吸 20次/分(规则) ，血压 120/80mmHg 。神志清楚，发育正常，体质消瘦，皮肤未见明显出血点及皮疹，全身浅表淋巴结无明显肿大，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，无明显干湿性啰音，心律齐，无杂音，腹部平软，无明显压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。右侧下肢石膏外固定，肢端末梢循环好。

5.2017-2-16龙山县人民医院右侧膝关节MRI 检查示右侧股骨下段骨髓腔内异常信号，考虑良性骨肿瘤

诊断：右上肺大细胞神经内分泌癌

诊断依据：门诊资料：2017-2-16龙山县人民医院右侧膝关节MRI 检查示右侧股骨下段骨髓腔内异常信号，考虑良性骨肿瘤；2017-3-22湖南省肿瘤医院病理切片会诊示右股骨下段符合转移性低分化癌，考虑神经内分泌癌，建议查肺等处。2017-3-23龙山县人民医院胸部CT 检查示右上肺前段小片状阴影，占位性病变不完全排除。2017-3-24本院门诊胸部CT 检查示右肺上叶前段结节，纵隔肿大淋巴结可能，建议进一步检查（仔细阅片可见肺部右上肺占位，纵隔2R 、4R 明显肿大淋巴结）。2017年3月份该院股骨拍片示内固定位置尚可。入院后辅检：生化检验报告：神经元特异性烯醇化酶 33.89 ng/ml ↑。免疫检验报告：乙型肝炎表面抗体测定 阳性(+) P，乙型肝炎核心抗体测定 弱阳性(±) P。免疫检验报告：甲型肝炎抗体测定 阴性(-) ，丙型肝炎抗体测定 阴性(-) ，人类免疫缺陷病毒抗体测定 阴性(-) ，梅毒螺旋体特异性抗体测定 阴性(-) 。上中腹部

CT 检查示左肾小结石可能，余中上腹部检查未见明显异常。左下肺小钙化灶。电话联系湖南省肿瘤医院病理科就该病人病情讨论及再次阅病理切片报告涂片考虑大细胞神经内分泌癌。心电图正常。心脏彩超检查示心脏形态及瓣膜活动未见明显异常。头颅及股骨CT 检查示老年脑改变，建议必要时、专科病情允许情况下行MRI 检查。右侧股骨下段骨肿瘤术后改变，请结合临床老片。中上腹部CT 检查示左肾小结石可能，余中上腹部检查未见明显异常。左下肺小钙化灶。骨ECT 检查示右侧股骨中下段骨质代谢异常活跃灶。

鉴别诊断：[1] [2] 1、小细胞肺癌（SCLC ）

尤其是SCLC 的中间细胞型与LCNEC 鉴别比较困难。两者在细胞平均大小、包浆数量、是否存在细胞核、坏死的程度以及核脆性方面都有差异。LCNEC 主要形成紧密型肿瘤，而SCLC 通常是松散型生长，易于播散。此外LCNEC 主要表现为类癌样花瓣状或柱状排列类型，而SCLC 较少有此表现。 2、基底细胞样癌 是大细胞肺癌的一种亚型，LCNEC 和基底细胞样癌在形态学上有一定的相似性，Sturm 等研究两种标志物在二者中的表达，大腺甲状腺转录因子1在LCNEC 中表达的特异性为100%，34betaE12在基底细胞样癌中表达得到特异性为98.3%。这两种标志物有助于两种肿瘤的鉴别诊断。

3、类癌

Rusch 等报道Ki-67、p53、Rb 的表达有助于LCNEC 同类癌鉴别。

4、另外注意与AC 、TC 以及低分化鳞癌或低分化腺癌鉴别。

治疗方案：

入院后进行相关检查后于2017-4-9行EP 方案化疗

二、综合分析

（一） 病因及发病机制[3] [5]

大细胞肺癌和其他病理类型的肺癌一样，确切的发病原因至今尚欠了解。经过多年的大量调查研究，目前认为与下列因素有密切关系：

一、吸烟 几乎所有肺癌患者的发病与吸烟有关。吸烟者肺癌死亡率比不吸

烟者高10-13倍。吸烟量越多，吸烟年限越长，开始吸烟年龄越早，肺癌死亡率越高。戒烟持续15年才与不吸烟者相近。吸纸烟者比吸雪茄，烟斗者患病率高。纸烟中含有各种致癌物质，如苯并芘，为致癌的主要物质。被动吸烟也容易引起肺癌。女性中丈夫吸烟者肺癌危险性增加50%。上海市区的一项调查表明，本人不吸烟而与吸烟的丈夫生活在一起的妇女，肺癌危险性平均升高19%，长期与重度吸烟的丈夫生活者，危险性可升高30%。

二、职业致癌因子 已被确认的致人类肺癌的职业因素包括石棉，无机砷化合物、二氯甲醚、铬及其他化合物，镍冶炼，氡及氡子体，芥子体，氯乙烯，煤烟、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热产物等。在石棉厂工作的吸烟工人肺癌死亡率为一般吸烟者的8倍，是不吸烟也不接触石棉者的92倍。可见石棉有致癌的作用，还说明吸烟与石棉有致癌的协同作用。

三、空气污染 包括室内小环境和室外大环境污染。如室内被动吸烟、燃料燃烧和烹调过程中可能产生的致癌物。有资料表明，室内用煤，接触煤烟或其不完全燃烧物为致癌的危险因素，特别是对女性腺癌。烹调时加热所释放出的油烟雾也是致癌因素，不可忽视。有报道，烹调时处于烟雾弥漫的室内的女性患肺癌的危险度比处于无或少烟雾室内的女性越高60%，且接触烹饪油烟的次数越多、年限越长，患肺癌的危险性越大。城市中汽车废气、工业废气，公路沥青都有致癌物质存在。其中主要是苯并芘。

四、电离辐射 大剂量电离辐射可引起肺癌。辐射的不同射线产生的效应也不同。一般人群中电离辐射来源约49.6%来自自然界，44.6%为医疗照射，来自X 线诊断的电离辐射可占36.7%。

五、饮食与营养 大量研究显示维生素A 、B 、C 、E 及β胡萝卜素能够抑制化学致癌物诱发的肿瘤。一些调查报告认为摄取食物中维生素A 含量少或血清维生素A 含量低时，患肺癌危险性增高。

六、肺部既往疾病史 大量流行病学调查表明，在对吸烟等混杂因素进行调整后，肺部疾病史（如肺结核、慢性支气管炎等）尤其是结核瘢痕者，男性患肺癌的危险是正常人群的5倍，女性患肺癌的危险是常人群的10倍。

七、遗传因素 一个人患肺癌不仅与环境因素有关，而且遗传因素也起着重要作用。中青年人罹患肺癌的主要危险因素是遗传和吸烟。日本学者进一步就不同组织类型的发病情况进行遗传流行病学研究，发现35..8%的肺鳞癌患者有肺癌

家族史，与其他人群相比有显著差别；58.3%的肺泡细胞癌的女性患者有肺癌家族史，并且她们中3/4的人双亲患有肺癌。遗传因素是女性肺癌的重要危险因素，不仅支持了肺癌的家族史增加个体患肺癌的危险性，而且也说明了女性对肺癌的遗传易感性比较高。

八、社会心理因素 有关肺癌患者与发病前心理社会因素关系的兵力对照研究提示，精神长期压抑者OR 值为4.14，按人口暴露率8.8%计算，其人群归因危险度为21.6%。北京市肿瘤防治研究所对北京市近郊区350例肺癌进行1:1配对病例对照研究，发现北京市肺癌效应较强的多种危险因素，即呼吸系统疾病，吸烟史、污染源、家族肿瘤史、家庭不和及精神创伤等式导致肺癌的主要原因。不良生活事件引起癌症的机制尚未阐明，一般认为不良生活事件使机体产生应激，出现抑郁、忧虑、悲伤、紧张、愤怒或焦虑等负性情绪。过度或持续的应激会导致机体内环境失衡，免疫功能紊乱而发生癌症。

九、其他危险因素 如内分泌状况、免疫状态、体重指数等与肺癌有一定关系；女性肺腺癌与雌激素水平有关等。

（二）病理生理[4] 细胞体积较大（约三个或以上淋巴细胞大）、胞浆丰富，核质比低、神经内分泌分化呈瀑样巢式增长、具有小梁结构、玫瑰和栅栏样特性，核染色质颗粒易变、清晰或非典型的核仁、肿瘤细胞核有丝分裂率高（≥ 11/10 HPF）。

（三）临床表现[6]

LCNEC 与良性肿瘤（TC 和 AT）可从以下几个特征区分，表明其恶性程度高。LCNEC 患者常常缺乏特异性症状，如咳嗽、咳血、难治性阻塞性肺炎少见；有时患者以无症状结节或胸痛、类似流感症状、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合症等非特异性症状就诊。副肿瘤综合征也非常少见。与 SCLC 类似一般在诊断 LCNEC 时呈现淋巴结转移（60%-80%）和远处转移（40%）。

（四）诊断[7] 2004年WHO 提出了LCNEC 的组织病理学诊断标准：

1、肿瘤具有神经内分泌肿瘤形态结构（呈器官样巢、小梁状、栅栏状、菊形团样等结构）；

2、高核分裂比例，通常＞11个/10个高倍镜视野（2mm2），中位数70个/10个高倍

视野；

3、坏死（常为大区域）；

4、肿瘤细胞大，低核质比例，染色质细或空泡状，常见核仁；

5、免疫组化一种或多种的内分泌标记阳性（不包括NSE ）或电镜下的神经内分泌颗粒。

（五）治疗：[8] [9] [10]

1. 外科治疗 可手术切除（TNM 分期为 I 和 II 期）患者应首选手术治疗，这也是肺 LCNEC 获得确诊的主要手段。但是大多数肺 LCNEC 患者因局部或全身转移而失去手术机会。早期肺叶切除或全肺切除术是首选，在采样纵隔淋巴结切除术后病理证实无淋巴结转移患者手术可改善预后。 Grand 等进行了一项肺 LCNEC 与 LCC 比较的回顾性研究，结果显示两者的手术方式 (段切除术、肺叶或全肺切除术) 和 OS 无显著差异，然而他们发现肺 LCNEC 比纯 LCNEC 更容易发生脏层胸膜浸润。 Mazières 等报道 18 例 T3 和 / 或 N2 肺 LCNEC 患者行根治性手术治疗后，继续辅助放疗，1 年存活率是 27%，与淋巴结转移状态无关。Zacharias 等认为肺 LCNEC 患者行扩大的完整解剖性切除 + 系统性淋巴结清扫或有益预后。30% 的肺 LCNEC 患者可行外科治疗，因此优化围手术期治疗也可能改善预后。 2. 辅助诊疗 所有（I –III 期）可外科切除的肺 LCNEC 仍应选择手术治疗，而围手术期的新辅助治疗或术后辅助化疗是防止肿瘤复发有效手段。144 例 I 期术前或术后化疗肺 LCNEC 患者回顾性分析证实预后更好，虽然该结果无统计学意义，这表明辅助治疗在早期诊断的肺 LCNEC 中应用前景被看好。 目前，有关肺 LCNEC 的最佳治疗方案尚未确立，此外还不清楚是否应该待其如 SCLC 一般治疗。2006 年 Iyoda 等进行了一项以 SCLC 标准的化疗方案顺铂 + 依托泊苷辅助治疗行根治性切除肺 LCNEC 患者的单中心前瞻性研究，其结果与本中心同类无化疗患者的历史数据对比，化疗与无化疗组的 5 年 OS 为 88.9%、47.4% 和 2 年 DFS 为 86.7%、47.8%。 3 年后 Iyoda 等研究结果再次证实术后予顺铂 + 依托泊苷（以铂为基础的）化疗组预后明显优于无铂化疗或术后不辅助治疗者。此外多变量分析表明含铂为基础的化疗方案可能对预后影响显著。最近一项 HGNEC（包括肺 LCNEC）患者术后接受顺铂 + 伊立替康辅助化疗 3-4 疗程的临床试验研究结果显示，三年无复发生存率（RFS ）为 74%，3 年

OS 为 86%。 基于以上研究结果，目前日本学者正进行一项术后以顺铂 + 依托泊苷与顺铂 + 伊立替康辅助化疗效果对比的 III 期临床试验（日本临床肿瘤组 1205/1206）。然而，局限于回顾性研究及小样本数据存在太多的不足以在临床实践中提供指导性的建议。 目前，肺 LCNEC 对化疗敏感的生物标记物尚未明确。鉴于此 Skov 等研究小部分神经内分泌肺癌（SCLC 、TC 、AC 和 LCNEC）患者的 ERCC1 表达及其参与铂诱导的 DNA 损伤修复和化疗敏感性，发现 ERCC1 在低分化神经内分泌肿瘤（TC 79% 和 AC 67%）中高表达，在高分化神经内分泌肿瘤（LCNEC 19% 和 SCLC 10%）中低表达，但该差异对中位生存期并无显著影响可能与样本量太小有关。 Sarkaria 等以含铂方案新辅助化疗研究发现，该治疗手段对 OS 有益的生存曲线趋势比较明显但差异无统计学意义，有可能是这部分能否手术患者不适合使用含铂方案新辅助化疗。肺 LCNEC 局部或远处进展患者放射治疗的作用仍不清楚，但也有些学者推荐使用。预防性颅脑照射主要适用于一些 SCLC 化疗后获得部分（PR ）或完全缓解（CR ）患者，而肺 LCNEC 目前并不建议应用。 3. 转移灶诊疗 晚期或复发肺 LCNEC 患者的标准治疗方案目前尚未达成共识，但 SCLC 新辅助和围手术期治疗方法的积极临床效果也使我们对这部分肺 LCNEC 患者的治疗充满信心。 2005 年 Rossi 等通过对 83 例肺 LCNEC（65% 转移）患者探索研究其临床特点及治疗史，以及对多个酪氨酸激酶受体（Trk ）行 IHC 检查以识别新的潜在治疗靶点寻找更优治疗策略。研究证实中年男性重度吸烟者、肺周围型病灶患病率高，远处转移主要为大脑、骨头和肝脏。该研究显示转移患者用含铂化疗方案的化疗反应率（RR ）为 29%（包括 2 例 CR 和 4 例 PR 患者），无转移病人用其他化疗方案治疗达 CR。 2007 年 Fujiwara 等回顾性分析 22 例接受含铂 + 伊立替康 / 紫杉烷 / 长春瑞滨 / 依托泊苷或紫杉醇方案化疗的肺 LCNEC 患者 ( 其中 20 例为 IIIB 或 IV 期或复发），总 PFS 和客观缓解率（ORR ）分别为 4.1 月和 59.1%。更有效的化疗方案为铂 + 紫杉醇（ORR 为 71.4%）和铂 + 伊立替康（ORR 为 55.6%），中位 OS 为 10.3 月、1 年存活率为 43%。其中接受铂 + 依托泊苷方案化疗患者仅 4 例其生存数据未见报道，以上均是小样本的研究结果。 部分学者认可前辈们有关 LCNEC 亚组分析的研究结果，但笔者认为这些化疗药物的疗效还有待多中心前瞻性临床试验研究的结果证实。就化疗反应及疗效而言 LCNEC 和 SCLC 存在许多共同特征，这是否或许预示着肺 LCNEC 的治疗方式也可以效仿 SCLC、NSCLC 或其他变异型

肺癌呢。 Tokito 等分析了所谓肺「LCNEC 」对不同化疗方案的治疗反应，肺「LCNEC 」（由 Travis 最先报道）指小块组织学活检示神经内分泌标记物表达阳性且具有神经内分泌肿瘤形态学特征的 NSCLC。他们回顾了 24 例「LCNEC 」和 10 例 LCNEC（其中 67% 和 60%) 患者接受类似 SCLC 化疗（铂 + 依托泊苷或伊立替康）方案，（平均随访 23.2 月）研究发现 RR、PFS 和中位生存时间均无统计学差异；「LCNEC 」RR 为 54%，与 Igawa（50%）及 Shimada（61%）的研究结果相似。 然而，与广泛期 SCLC 相比考虑到 LCNEC 术后显著的临床化疗效果，应鼓励开展与肺 LCNEC 相关新的更大的前瞻性临床试验研究来证实采用类 SCLC 治疗策略的可行性。 2 年前 Sun 等报道了 45 例肺 LCNEC 患者接受化疗相关研究，通过性别、年龄、吸烟史和神经内分泌 IHC 标记物不同接受 SCLC 治疗或标准 NSCLC 治疗，肿瘤学医师来选择化疗方案；24.4% 接受 SCLC 治疗：顺铂 + 依托泊苷 / 伊立替康；68.9% 接受标准 NSCLC 治疗是铂（吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞或紫杉烷）；仅 1 例接受吉西他滨 + 长春瑞滨和 2 例接受 TKI 治疗。 SCLC 治疗组和标准 NSCLC 治疗组的 OS 分别为 16.5 月、9.2 月，中位 PFS 为 6.1 和 4.9 月，RR 分别为 73% 和 50%；含铂方案化疗 RR 最好，总 RR 为 60%（铂 + 吉西他滨 RR 为 41%，铂 + 培美曲塞 RR 为 7%），无铂化疗方案 RR 为 11% 和 TKI 治疗 RR 为 0%。可能受限于样本量小以上研究结果差异均无统计学意义，但该研究亦强调了含铂放疗方案对肺 LCNEC 的一线治疗至关重要。 一些学者报道了其他药物对晚期肺 LCNEC 患者的治疗发现培美曲塞对其效果很小，相比其他 NSCLC 这主要归因于肺 LCNEC 的胸苷酸合成酶水平表达高，类似于 SCLC 紫杉烷似乎对肺 LCNEC 疗效较好，TKI 疗效差与肺 LCNEC 的 EGFR 突变率低密切相关。 2013 年报道了两项关于非手术肺 LCNEC 患者联合使用顺铂化疗方案的多中心 II 期临床试验研究。Le Treut 等纳入了 42 例（其中 29 例确诊）IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者接受『顺铂 + 依托泊苷』化疗 3-6 疗程的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验，ORR 为研究终点事件，化疗效果为 31% 疾病稳定（SD ）、35% 疾病进展（PD ）、34% 为 PR。中位 PFS 和 OS 分别为 5 月、8 月；以上结果均无统计学差异。 Niho 等研究纳入 44 例 IIIB/IV 期肺癌患者化疗的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验，RR 为研究终点事件，其中 30 例确诊为 LCNEC，10 例 SCLC，结果 LCNEC 的 RR 为 46.7%，SCLC 的 RR 为 80%，两组的中位存活时间为 12.6 月、17.3 月。该研究或可证

实『顺铂 + 伊立替康』有望成为 IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者一线化疗有效方案。 后续治疗 SCLC 二线治疗方案的选择包括蒽环类药物，如长春新碱、表柔比星 / 抑殖素（adriablastin ）、半胱氨酸铂（cysplatinum ）。以上化疗药物研究最多的是氨柔比星，已广泛应用于 SCLC 的一种人工合成拓扑异构酶 II 抑制剂，该药物目前在日本已获批使用，但美国 FDA 和欧洲 EMA 却没有获批。 一项 2002-2008 年回顾性研究 18 例 LCNEC 使用含铂方案一线化疗，随后 72% 患者以单剂氨柔比星二线治疗、28% 其他手段治疗，结果取得了积极疗效；ORR 为 27.7%（5 例 PR，疾病控制利率（DPR ）为 61%），PFS 为 3.1 月、OS 达 5.1 月。此外氨柔比星在第三 / 四线化疗中亦显示良好疗效。 未来展望 肺 LCNEC 的生物治疗鲜有文献报道。2005 年 Rossi 等研究 83 例肺 LCNEC 患者的分子测序与临床预后关系发现 MET 可使生存获益，MET 表达阳性中位 OS 为 18 月，MET 阴性为 24 月最近有报道含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 19/21 外显子 EGFR 突变活性，这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗或许能取得可喜的疗效。 众所周知，血管生成是肿瘤进展的主要机制之一。因此抑制血管生成如血管内皮生长因子（VEGF ）、信号转导和转录激活子 1（STAT1）和 STAT3 信号通路可能对抗肿瘤治疗有着关键作用。有 Mairinger 等研究使用抗血管生成靶向药联合化疗探索血管生成参与 LCNEC 转移的机理。 已有文献证实缺氧可诱导表达血管生成基因，从而促进淋巴管新生、血管生成、低氧诱导因子 1α（HIF-1α）的表达及转录因子等一系列反应。此外成纤维细胞生长因子和 Fms 相关酪氨酸激酶 4 的过表达及其激酶插入嵌合受体和 HIF-1α的低表达似乎与肿瘤的恶性生物学行为和预后差相关。 新药物包括奈达铂（顺铂类抗肿瘤药）及其与伊立替康联合化疗作用目前处于临床研发阶段。其他创新性治疗靶点可从 LCNEC 侵袭性标志物且高表达的 TrkB 和 BDNF 着手研究。目前已有上述药物取得的积极临床疗效仍需要进一步研究证实，特别是探索研究如何使其对肺 LCNEC 的临床效益最大化。

（六）预后：[11]

肺 LCNEC 的生物学恶性程度与 SCLC 类似，两者各分期的生存曲线也相重叠，但较其他 NSCLC 预后生存低。尽管肺 LCNEC 患者预后差，但可切除的 I 期肺癌术后 5 年生存率为 27%-67%。Iyoda 等研究显示肺 LCNEC 总的 5 年生存率为 35.3%，5 年无病生存率（DFS ）27.4%；随访发现其复发主要发生在前 2 年。出现复发原因之一是同步或异时性第二原发肿瘤的发生。

参 考 文 献

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[2]谢冬，丁嘉安，肺大细胞神经内分泌癌[J].国际呼吸杂志,2009,29(18):1109-1111

[3]贺生亮、牛小伟、陈德、韩彪、马敏杰，肿瘤研究与临床,2012,24(9):648-648

[4]向辉华、刘利琼、孙海燕、杨惠雯、黎学兵，临床放射学杂志,2014,33(2):180-181

[5]王承志、李莘，山东医药,2012,52(31):65-66

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