最新老年糖尿病的药物治疗进展

　28 中国医学生物技术应用杂志 The Chinese Journal of Biomedical Scientific Application

＊综 述＊

老年糖尿病的药物治疗进展

The development of diabetic drug in elder

　

汤文璐　　王永铭（复旦大学药学院药理教研室　　上海２０００３２）　　

Ｔａｎｇ　Ｗｅｎｌｕ　　　　Ｗａｎｇ　Ｙｏｎｇｍｉｎｇ　

(Department of Pharmacology, Pharmaceutical College, Fudan University, 200032, China) 　

老年糖尿病是指年龄在６０以上的全部糖尿病患者。老年糖尿病绝大多数（９５％）属２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ），２型糖尿病是一种与年龄相关的疾病，其发病率随年龄的增加而增加。据报道在６０岁以上的美国人中，２型糖尿病的发病率为１０％，在我国，６０岁及以上的老年人糖尿病患病率高达１１．３４％。　　

老年糖尿病与非老年糖尿病相比，具有自己的特点：　

（１）　患病率高：糖尿病患病率随增龄而上升。　　（２）　起病隐匿：老年糖尿病临床表现不典型，常无多饮、多尿、多食等典型症状；常以胰岛素抵抗综合征或糖尿病慢性并发症，如高血压、高血脂、肥胖、动脉硬化症、冠心病、脑血管病、视网膜病变、肾脏病变等表现。　

（３）　心血管和神经等并发症严重而多见。　（４）　易并发非酮症高渗昏迷、乳酸酸中毒。　（５）　治疗上发生无症状性或非感知性（Ｕｎｗａｒｅｎｅｓｓ）低血糖的比例较高。　

（６）　对治疗依从性（Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）差，多数治疗不达标。　（７）　预后较差。　

鉴于老年糖尿病具有特殊性，临床上多发、常见，已成为即将来临的老年社会的公共健康问题。因此加强对老年糖尿病及时合理的治疗，延缓和阻滞慢性并发症的发生和加重，降低致残率和致死率，提高患者的生命质量，有着很重要的现实意义。　

现将老年糖尿病在药物治疗方面的进展状况综述如下：　

［２］

［１］

１、　降糖药物治疗进展　

老年糖尿病药物治疗的新观念——严格控制血糖　

在血糖控制方面，以往认为老年糖尿病合并心、脑血管并发症较多以及常并发周围神经病变和自主神经病变，发生无症状性低血糖的比例较高，故认为血糖不宜严格控制。但针对２型糖尿病历时１０余年的英国前瞻性糖尿病多中心研究（ＵＫＰＤＳ）证明，严格控制高血糖可减少１／４－１／３各种慢性并发症的发生。１９９４年开始、将至２００６年结束的糖尿病干预治疗及并发症的流行病学研究（ＥＤＩＣ）经过６年以后的初步结果也显示，在一定的关键时期内强化血糖控制对心血管病变会起长远的有益影响，反之，若血糖控制不佳则有利于并发症的发生，亦难以控制其发展。由此可见，老年糖尿病患者如无特殊情况，仍需严格控制血糖，要求血糖降至正常（达标）水平（即空腹＜６ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后＜７．８ｍｍｏｌ／Ｌ，糖化血红蛋白ＨｂＡ１ｃ＜７％，最好达６．５％或以下）。但鉴于老年糖尿病患者的特殊性，对有肝肾功能不良、易发生低血糖症、血糖监测困难的，血糖控制不宜过严，一般要求空腹血糖＜７．８ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后血糖＜１１ｍｍｏｌ／Ｌ，且在虚弱的老年患者空腹血糖应避免＜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ

　［４］［３］

。　

１．１　磺脲类药物（ＳＵ）　

ＳＵ是２０世纪５０年代中期第一个问世的糖尿病口服药，主要促进胰岛素的分泌，同时对胰岛素抵抗有轻度到中度外围作用，从而降低空腹和餐后血糖。低血糖是ＳＵ的主要副作用，老年糖尿病患者大多有肾动脉硬化，肾小球滤过率下

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降，易造成药物蓄积，故老年患者应用ＳＵ更易发生低血糖。ＳＵ引起低血糖反应，与血浆ｔ　１／２的长短有关，ｔ　１／２越长，引起低血糖反应可能性越大。　

氯磺丙脲作为Ｉ代药物，由于作用时间长和低血糖风险大，在许多国家已少用。目前Ｉ代药物中仅甲苯磺丁脲（Ｄ８６０）还有少量临床应用。ＩＩ代药物中格列本脲（优降糖）作为长效制剂，由肝脏代谢产生活性产物，５０％从肾脏排除，因此在老年糖尿病患者可能导致严重而持久的低血糖症，故使用应十分谨慎。格列美脲是一种新型长效ＳＵ，国外ＩＩＩ期临床试验表明本品与格列本脲比较，降糖疗效无差别，但低血糖发生率低，且多为轻度低血糖，罕有严重低血糖发生。同时，临床试验未发现６５岁以上和６５岁以下者的疗效和安全性方面有何差异。　由于其每日口服一次，疗效好，安全，因此１９９５年由美国ＦＤＡ推荐用于治疗２型糖尿病。ＩＩ代短效ＳＵ包括格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）等。为寻求对老年糖尿病患者较安全的药物，对ＩＩ代ＳＵ进行了随机对照研究。Ｂｒｏｄｏｗｓ发现，格列吡嗪和优降糖的降血糖效果相同，致低血糖的发生率相似。Ｔｅｓｓｉｅｒ等发现，格列齐特和优降糖的血糖控制效果相同，但前者的低血糖发生率显著低于后者，是ＳＵ中治疗老年人糖尿病的首选药物。格列喹酮作用时间短，９５％经胆汁排泄，仅５％由肾脏排除，因此老年糖尿病患者伴糖尿病肾病肾功能轻度受损时，可选用。但当有中、高度肝肾功能不全时，则尽量避免用ＳＵ，以减少低血糖发生的危险性。值得一提的是，虽然早已证实短效ＳＵ能改善胰岛素抵抗，但因服用次数多难以被患者接受。格列吡嗪控释片（瑞怡宁）作为一种短效而又减少服药次数的新剂型ＳＵ使糖尿病患者胰岛素的敏感性得以改善

［１０］

［９］

［８］

［７］

［６］

［５］

双胍的１／１０左右，其作用机制主要是在肝脏通过降低葡萄糖的产生（大部分是通过抑制葡萄糖的异生）而发挥抗高血糖的作用，且单独使用时不发生低血糖。此外还具有改善胰岛素抵抗，减轻体重，降低甘油三酯、低密度脂蛋白－胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）的作用。近１０年来，由于人们逐渐认识到二甲双胍在临床治疗上有许多优点，已重新被广泛应用。Ｌａｌａｕ等

［１１］

应用二甲双胍治疗２４例

患者２个月，　其中半数患者停用磺脲类药物而不引起血糖控制的恶化，胃肠道副作用轻微，且年龄不是应用此药发生乳酸酸中毒的危险因素。因此ＵＫＰＤＳ

　［１２］

推荐二甲双胍为肥胖型２型糖尿病

的首选药物。但对非肥胖或伴有潜在肝肾或心肺功能不全者，则应慎用，或应减少剂量，以防乳酸性酸中毒的危险性。Ｂａｉｌｅｙ１．３　α—葡萄糖苷酶抑制剂　

α—葡萄糖苷酶抑制剂是２０世纪７０年代问世的不同于磺脲类和双胍类的新一代抗高血糖药物。目前上市的制剂有阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖（倍欣）等。该类药物通过抑制小肠α—葡萄糖苷酶，从而延缓肠腔内碳水化合物的吸收，明显降低餐后高血糖，有效治疗２型糖尿病

［１４］

　［１３］

等认为在７０岁

以上的患者一般不推荐使用二甲双胍。　

。近来研究显示

［１５］

，α—葡萄糖苷酶抑制剂

不同于ＳＵ，不刺激β细胞分泌胰岛素，故可以减轻餐后高胰岛素血症的有害作用，减轻胰岛素抵抗，有利于对心血管并发症等代谢综合征的防治。另外，此类药物单独服用不产生低血糖，因此目前临床上多将其推荐为老年糖尿病治疗的一线药物。但若与ＳＵ或胰岛素合用时，仍可产生低血糖反应，故合用时应减少ＳＵ及胰岛素剂量。α—葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应与其药理作用有关，由于抑制了糖类在小肠中的消化吸收，大量未消化的糖类进入大肠，受到肠内细菌的发酵，因此腹胀、消化不良、腹泻等不良反应发生率较高，在老年糖尿病患者更易发生，因而其依从性较差，故通常从最小剂量（２５ｍｇｄ）开始，逐渐加量，以减少其副作用的发生。正在研制的α—葡萄糖苷酶抑制剂有米格列醇，属可逆性竞争抑制剂，作用时间较阿卡波糖短。另外，还有一种不可逆的α—葡萄糖苷酶抑制剂，如Ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ（ＭＤＬ７３４５）也正在研究之中。　

－１

。　

１．２　双胍类药物（ＢＧ）　

双胍类药物是继ＳＵ之后用于临床的糖尿病口服药，主要包括苯乙双胍和二甲双胍。苯乙双胍由于存在较明显的胃肠道和乳酸性酸中毒等不良反应，自２０世纪７０年代后期已为多数医生弃用，在美国和欧洲某些国家甚至被禁用。然而，二甲双胍其乳酸性酸中毒的不良反应仅为苯乙

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１．４　噻唑烷二酮类（ＴＤ）

［１６］

　当，且低血糖的发生低于ＳＵ。在一些有限的研究中，老年患者有较好的耐受性，为一种很有前途的新型抗糖尿病药物。不过，由于是近期上市的新药，对其有效性和安全性还需密切观察。　１．６　胰岛素　

１．６．１　２型糖尿病胰岛素应用新见解　（１）　主张更积极用药　　过去对２型糖尿病应用胰岛素治疗比较保守，仅用于重型、伴严重并发症、合并症及手术应激状况等。近来研究结果显示

［１８］

体内产生胰岛素抵抗，即胰岛素受体对胰岛素的感受性下降，是糖尿病病因之一。减轻胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性在治疗２型糖尿病中对病人的益处已经令人瞩目。噻唑烷二酮类是一类新的口服抗糖尿病药，其作为一种明确的胰岛素增敏剂越来越受到重视。这类化合物为过氧化增殖因子活化受体－γ（ＰＰＡＲγ）激动剂，可增强胰岛素的作用而不刺激胰岛素分泌。治疗效果包括降低肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗，降低血糖水平和循环中胰岛素浓度，但没有发生低血糖的危险。由于对胰岛素的敏感性提高，使得β细胞高分泌的现象得以缓解，在动物模型中，这可以防止β细胞功能减退和以后发生功能耗竭。　

目前有多种ＴＤ类药物：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等，其中罗格列酮是这三种药物中效果最强的。曲格列酮为第一代用于临床的产品，９７年底上市，曾被广泛应用，但因其严重的肝脏毒性，已于２０００年３月被美国ＦＤＡ撤销。罗列格酮和吡格列酮是新近研制的ＴＤ类药物，目前正在全球范围（包括中国）对其有效性和安全性进行临床试验，迄今已用于２５０　０００例病人，尚未发现对肝脏的毒性，但应用时应密切监测肝酶学变化，肝功能不好者需慎用。　１．５　餐时血糖调节剂

［１７］

，随着病程的进展，２型糖尿病对口服

降糖药的反应日差，血糖控制不良者，需换用胰岛素者也日益增多。这一发展趋势表明更多的２型糖尿病患者需要胰岛素治疗。　

（２）　尽早应用

［１９］

　　胰岛素应用的最新观点

主张２型糖尿病早期应用胰岛素，而不是待口服降糖药失效才使用胰岛素。　

１．６．２　给药方案　

老年糖尿病患者推荐与磺脲类、双胍类或α—葡萄糖苷酶抑制剂联合用药，白天给予口服降糖药，睡前注射胰岛素补充夜间基础胰岛素水平。目前，临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列（ｒＤＮＡ）。动物胰岛素在临床应用多年，有显著降糖疗效。合成人胰岛素系列国内应用不过数年，有４种规格，即诺和灵Ｒ（短效），诺和灵Ｎ（中效），诺和灵３０Ｒ（预混）及诺和灵７０Ｒ（预混），疗效显著。考虑到老年人的自我保健能力，自己配置混合胰岛素容易出错，故适宜选用单一剂型，如中效或３０／７０预混剂型。值得注意的是，由于老年人肾功能降低影响胰岛素的降解和清除，可能发生药物蓄积而导致低血糖的发生，故老年糖尿病应用胰岛素时，无论何种制剂及高血糖的严重程度如何，均应从小剂量开始，逐渐加量。　

１．７　其他新型抗糖尿病药物的研究

［１７］　

　

瑞格列奈（诺和龙）为近年来新开发的一种非磺脲类的能刺激胰岛素释放的新型抗糖尿病药。１９９７年１２月获美国ＦＤＡ批准，９８年先后在美国和欧洲各国上市，并完成了在中国多中心的临床试验。主要作用机理为：通过与胰岛β细胞膜上的独特位点结合（与ＳＵ作用的受体位点不同）而刺激胰岛素分泌，可增加胰岛素分泌第一时相，刺激第二时相胰岛素早期反应，改善餐后血糖的控制，且不增加低血糖的风险。其吸收和代谢迅速，药物达峰和半衰期约为１小时，服药后血浆胰岛素浓度迅速明显升高而导致血糖明显下降。此药服用方法是进餐时服用，不进餐不服用，即所谓的“餐时血糖调节剂”。灵活的服药方式可减少因误餐和用餐推迟而导致的低血糖。诺和龙主要在肝脏代谢，通过胆汁排泌，因此有利于肾功能不良的患者。其疗效与优降糖相

除上述介绍的已用于临床的几类抗糖尿病药物外，还有其他一些化合物显示有降低血糖浓度的作用，针对其作用部位，正在进行开发研究，有可能成为治疗糖尿病的新药。　

１．７．１　膳食纤维补充剂　

膳食纤维可弥散分布在小肠肠腔中，以一种屏障的作用影响糖的吸收。虽然在１９９１年的糖尿病教科书上已有刊载，但由于其胃肠道的不良

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反应，如腹胀、腹泻以及长期服用有可能干扰微量营养物质的吸收等，目前药用纤维素尚未广泛应用，尤其对于老年糖尿病患者，只是强调选用天然富含纤维素的水果和蔬菜等更为可行。　

１．７．２　促胰岛素分泌药物　

（１）抑胃肽（ＧＩＰ）和胰高糖素样肽－１（ＧＬＰ－１）　　这些肠促胰岛素（ｉｎｃｒｉｔｉｎ）激素在进食后自肠道释放，可与β细胞膜上特异性受体结合，能促进营养物诱导的胰岛素分泌。但是对胃排空滞留的不良反应则需予以克服。　

（２）咪唑类衍生物　　如咪格列唑（Ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）和ＭＫ９１２是通过拮抗β细胞膜上的α２肾上腺素能受体，关闭ＡＴＰ敏感的钾通道而促进胰岛素分泌。但由于其选择性和特异性不强，尚不足以安然应用于临床。有一些影响胆碱能毒蕈碱受体一类的化合物可以兴奋胰岛素分泌，另有一些作用机制尚不清楚但具有激活释放胰岛素活性的各类化合物，如ｌａｚｂｏｘｉｍｉｄｅｓ（ＢＴＳ６７５８２）及ｓｕｌｐｈｏｎｙｋｙｄａｔｏｎｉｎ（Ｍ１６２０９０），这些化合物都可能作为新的降糖药，现正在研究之中。　

１．７．３　模拟胰岛素作用的药物　

（１）钒酸盐　　可以模拟胰岛素作用，对胰岛素缺乏和高胰岛素血症的动物模型均显示其有降糖作用。最近已进展到对２型糖尿病人进行临床试验。钒酸盐可改善胰岛素的敏感性，而使胰岛素的作用得以增强。初步临床试验显示，对２型糖尿病人有一定效果。但因其对细胞溶酶体、细胞膜结合酶的毒性，且在肾脏中蓄积，这些不良反应限制了它在临床的应用，因此理想的钒酸盐还处在研究之中。　

（２）微量元素　　有报道某些微量元素具有独立于胰岛素作用以外的促进葡萄糖代谢的效果。诸如锌、镁、硒、镉、锰、铬等，在胰岛素协同下有增强葡萄糖代谢的作用。加之老年人易发生微量元素缺乏，适当补充微量元素在老年糖尿病患者是必需的。　

（３）人生长激素（ｈＧＨ）Ｎ末端片段　　与完整的ｈＧＨ引起的胰岛素抵抗作用相反。比较稳定的ｈＧＨ激动剂目前正在研究之中。　

１．７．４　ＧＩ２６２５７０　

新型非ＴＤ类高选择性ＰＰＡＲγ激动剂。研究证

实，ＧＩ２６２５７０在有效降低２型糖尿病病人高血糖的同时，能降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白（ＨＤＬ－Ｃ），在治疗２型糖尿病的高血糖和改善血脂异常方面有很大潜力。　１．８　降糖药物的联合应用　

美国糖尿病协会（ＡＤＡ）主席Ｄｒ．　Ｓｈｅｒｗｉｎ

［１９］

关于降糖提出的新见解认为：单一治疗难以达到长期血糖满意控制，需多种药物联合应用。上述调整血糖的药物有不同的作用模式和作用部位，对多数患者可联合应用。最多的是，磺脲类伍用二甲双胍；过去十年中，胰岛素伍用磺脲类也很广泛，但前提是要有明显的内源性胰岛素分泌；二甲双胍伍用胰岛素可减少肥胖症患者胰岛素的需求；阿卡波糖伍用胰岛素能减少血糖的波动，尤其是餐后早期高血糖和后期低血糖；有的病例可以３种药物合用，睡前给予中效胰岛素，每日３次格列吡嗪５ｍｇ，加上每日２次二甲双胍８５０ｍｇ，能有效地降低ＨｂＡ１ｃ水平。新的联合疗法

［１５］

中，针对噻唑烷二酮类药物分别与优降糖、二

甲双胍及胰岛素合用进行了临床试验，鉴于ＴＤ类药物作用机制的特殊性，与其他抗糖尿病药物联合应用可以产生协同效应，明显提高糖尿病的治疗效果。但联合用药的费／效比及长期维持效果还有待于进一步评价。　

另外，关于口服降糖药失效的问题也越来越引起临床医生的重视。每年有５％－１０％最初对口服降糖药物治疗有效者会变为继发失效，尤以磺脲类药物多见。但继发失效的原因目前尚不清楚，其发生频率一般随病程延长而增多，因而在老年糖尿病患者中多见。对于口服降糖药继发失效的患者，如尚有一定的内源性胰岛素分泌能力，可采取胰岛素补充治疗，即在维持磺脲类药物足够剂量的基础上加用胰岛素，胰岛素用量因患者血糖情况而异；对于胰岛功能较差的患者，适用胰岛素替代治疗，即停用口服药，完全改用胰岛素治疗。　

２、控制糖尿病心血管危险性的药物治疗进展　

老年糖尿病药物治疗原则——绝不仅是降糖治疗　

血糖作为评价糖尿病防治效果的指标是无可厚非的。但是长期以来，降血糖似乎成了糖尿病防治的唯一目标，这不但束缚了我们的观念，

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也导致患者一味追求降糖药物而忽视抵御并发症的其他可能性。临床上老年糖尿病患者在确诊时，常伴有胰岛素抵抗综合征（Ｉｎｓｕｌｉｎ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，　ＩＲＳ），又称为代谢综合征、Ｘ综合征。最早是１９８８年由Ｒｅａｖｅｎ首先提出，其表现除血糖增高、糖耐量受损外，还有胰岛素抵抗、高胰岛素血症、腹型肥胖、脂质代谢紊乱、高血压、高尿酸血症、血液流变学异常等。１９８９年Ｋａｐｌａｎ将糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症等动脉硬化的危险因素存在时称为“致命四重奏”（Ｄｅａｄｌｙ　Ｑｕａｒｔｅｔ）。Ｂｅｃｋｓ

［２０］

类药物为羟甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶抑制剂，是降低胆固醇和低密度脂蛋白的一线药物。许多大规模的临床试验

［２４］［２５］

证明这类药物疗

效显著，并具有良好的耐受性和安全性。新一代的他汀类药物有阿托伐他汀（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）和西力伐他汀（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）。　

贝特类药物为纤维酸衍生物，是治疗高甘油三脂和低高密度脂蛋白的一线药物，主要副作用有胃肠道症状、可逆的伴肌酸磷酸激酶升高的肌病，不适用于有严重肝肾损害的病人。他汀类药物和贝特类药物可以合用，但合用时要注意监测肌炎等副作用。　

其他降脂药物，如胆酸结合树脂，其作用主要是降低低密度脂蛋白和胆固醇；烟酸及烟酸衍生物对甘油三脂、低密度和高密度脂蛋白均有作用。但由于这类药物在疗效、副作用和耐受性等方面存在不足，以及缺少大规模和长期的临床试验的验证，所以一般作为二线药物使用。另外，降血脂药物对老年糖尿病患者预后的作用尚缺乏报道。　

２．２　严格控制高血压　

ＵＫＰＤＳ

［２７］

等研究指出：

伴高血压、高血脂症、躯干性肥胖的老年糖尿病患者的大、微血管并发症的危险性显著增高。伴高脂蛋白（α）血症的老年糖尿病患者视网膜病变、肾脏病变的危险性增加

近年研究认为

［２２］

［２１］

。　

，早期控制血糖虽然对预防

并发症和保护β细胞功能作用显著，但高血糖作为大血管的危险因素并无确定的界值范围，高血糖不是并发症的唯一危险因素。由于２型糖尿病相关的危险因素和异常多种多样，这使得人们逐渐认识到治疗方案不应仅限于控制高血糖。老年糖尿病治疗的核心问题是对付糖尿病心血管危险性。如减轻体重，控制肥胖和高血压，纠正血脂紊乱，改善血液的高粘、高凝状态，减轻胰岛素抵抗，从多途径尝试预防或延缓糖尿病并发症的可能性。控制危险因素应该是老年糖尿病患者初始治疗的一部分

［１８］

结果明确显示严格控制血压能有效

降低糖尿病患者的心血管事件，而这一效果降糖治疗尚未能达到，充分表明糖尿病伴高血压者在降糖的同时降压的重要性。关于降压药的选择，几大类降压药均可选用。其中血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）使伴高血压的中老年患者、伴充血性心力衰竭的老年患者血压下降，胰岛素敏感性

。　

［２３］

２．１　影响脂代谢的药物　

２型糖尿病患者的血脂异常很常见，ＵＫＰＤＳ研究表明，有４０％以上的２型糖尿病病人有血脂异常。过去认为糖尿病的脂代谢异常继发于糖代谢紊乱。２００１年ＡＤＡ６１届年会上，Ｂａｎｔｉｎｇ科学成就奖得主Ｄｒ．　ＭｃＧａｒｒｙ在大会上作了题为“脂酸代谢障碍在２型糖尿病病因上的重要性”的演讲，提出脂代谢障碍为糖尿病及其并发症的原发病理生理改变，２型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常。他甚至将２型糖尿病称为“糖脂病”（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｌｌｉｐｉｄｔｕｓ），足见脂毒性理论正日益受到重视和承认。这充分说明纠正脂代谢紊乱对糖尿病的控制意义重大。　

目前使用的降脂药物主要有他汀类、贝特类、胆酸结合树脂和烟酸及烟酸衍生物等。他汀

提高；同时在同等降压条件下减少尿的蛋白排出更佳，可缓解中年糖尿病患者肾病的进展，所以是治疗老年糖尿病患者高血压的首选药物。钙通道阻滞剂是老年糖尿病患者有效的降压药物，并且不使血糖控制恶化，可作为替代药物

［２８］

。　

２．３　抗血小板治疗——阿司匹林的应用　

糖尿病心血管病变是老年糖尿病最常见的致死原因。有研究表明

［２９］

糖尿病病人血小板活化

增强，血小板依赖性凝血酶形成明显高于正常人，出现高凝倾向。糖尿病高凝状态有助于大血管并发症的发生。口服阿司匹林能良好的抑制血小板活化，纠正这种高凝状态，对糖尿病血管并发症的防治有重要意义

［３０］

。服用药物剂型与剂量

一般为肠溶阿司匹林８０－３２５ｍｇ／　ｄ。　

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２．４　抗肥胖药　

流行病学资料表明，体重指数（ＢＭＩ）大于３５ｋｇ／ｍ的人中有１５％－２５％患糖尿病，２型糖尿病患者中有８０％的人有肥胖，心血管患者中７０％的人有肥胖伴胰岛素抵抗、高脂血症、高血压等。肥胖可加重或恶化糖代谢紊乱，肥胖型２型糖尿病患者若在饮食及运动治疗的基础上配合药物减轻体重，改善胰岛素抵抗，对于控制糖尿病病情是有益的，若体重下降５％－１０％，即可代表成功的治疗。　

目前认为对肥胖型２型糖尿病患者较有效的药物有西布曲明

［３２］

［３１］

２

存质量，降低致残率和致死率，让老年糖尿病患者安度幸福的晚年。　

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９　Ｄｚｕｒｉｋ　Ｒ，Ｄｚｕｒｉｋｏｖａ　Ｋ，Ｓｐｕｓｔｏｖａ　Ｖ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　

ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ａｆｔｅｒ　ａ　ｓｉｎｇｌｅ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｖｎｉｔｒｎｉ　Ｌｅｋａｒｓｔｖｉ，　１９９１，　３７：２５５．　

１０　Ｃｅｆａｌｕ　ＷＴ，Ｂｅｌｌ－Ｆａｒｒｏｗ　ＡＤ，Ｗａｎｇ　ＺＱ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎ　

Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ＮＩＤＤＭ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ　ＧＩＴＳ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．１０ｔｈ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　／　７８ｔｈ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　／　Ｊｕｎｅ．　Ｓａｎｆｒａｎｃｉｓｃｏ　Ｃａｌｉ－ｆｏｒｎｉａ．１９９６：１２．　

１１　Ｌａｌａｕ　ＪＤ，Ｖｒｍｅｒｓｃｈ　Ａ，Ｈａｒｙ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｙｐｅ　ＩＩ　

ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｌｄｅｒｌｙ：ａｎ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌ，　１９９０，２８：３２９．　

（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、奥利司他

（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）、二甲双胍，因它们能降低体重，

改善胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性，有利于降低血糖，且纠正脂质代谢紊乱。西布曲明是一种５–羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抑制剂，奥利司他是一种胃肠道胰脂酶抑制剂，这两种药是ＦＤＡ批准用于治疗肥胖症的新药，已经在临床上使用，国内正在作Ⅱ期临床试验，目前尚未发

现有严重的不良反应。另外尚有芬氟拉明、右

芬氟拉明、氟西汀、苯丁胺等食欲抑制剂

［３３］［３４］［３５］

，

能够减低食欲，导致体重下降，有利于糖代谢的恢复，但因有一定的不良反应，临床使用受到部分限制。中枢作用减肥药诸如神经肽Ｙ（ＮＰＹ）、肥胖（Ｏｂ）基因产生的瘦素（Ｌｅｐｔｉｎ）治疗肥胖等，目前均在研究之中。但是到目前为止，包括这些新问世及尚处于研究过程中的抗肥胖药，尚无远期疗效肯定、安全系数又高的药物，尤其是针对老年患者的。　２．５　胰岛素增敏剂　

胰岛素抵抗是２型糖尿病发病的重要机制之一，是产生包括糖尿病、高血压、冠心病等代谢综合征的基础。目前直接针对胰岛素抵抗的药物为噻唑烷二酮类，其作用机制及临床应用前已述及。二甲双胍治疗胰岛素抵抗的作用亦进一步受到重视，为本品抗高血糖外的新用途

［１３］

。此外，

注射胰岛素本身可以提高胰岛素的敏感性。　

综上所述，老年糖尿病不但具有糖尿病的特点，也同时伴有其他老年病的特点，因此在药物治疗上应以综合治疗为原则，注意协调多方面因素，将血糖、糖化血红蛋白、血脂谱、血压、体重等控制在相对合理的水平，从而提高患者的生

　34 中国医学生物技术应用杂志 The Chinese Journal of Biomedical Scientific Application １２　ＵＫＰＤＳ　Ｇｒｏｕｐ：Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｂｌｏｏｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ　

ｃｏｎｔｒｏｌ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ｏｎ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ．　Ｌａｎｃｅｔ，１９９８，３５２：　８５４．　

１３　Ｂａｉｌｅｙ　ＣＪ，Ｔｕｒｎｅｒ　ＲＣ．Ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａｐｙ：ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｎ　

Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９９６，３３４：５７４．　

１４　Ｋａｚｕｒｏ　Ｍ．Ａ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　

ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍα－ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　７２　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＮＩＤＤＭ．Ｔｈｅ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，６９：２６７　１５　Ｈａｎｅｆｅｌｄ　Ｍ．Ｔｈｅ　ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ　ｓｔａｔｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　

ｏｆ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｄｉａｂｅｔｉｃ　Ｍｅｄ，１９９７，　１４　（Ｓｕｐｐｌ３）：６．　

１６　Ｒｅａｓｎｅｒ　ＣＡ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｏｔｙ　＆　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，　１９９９，　

１（Ｓｕｐｐｌ）：３４１．　

１７　朱禧星．现代糖尿病学．上海：上海医科大学出版

社，２０００；２０３．　

１８　Ｊｅｆｆｒｅｙ　Ｉ，Ｗａｌｌａｃｅ　ＭＤ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｉｎ　

ｔｈｅ　ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９９，１７（１）：１．　１９　Ｓｈｅｒｗｉｎ　ＲＳ．　超越以葡萄糖为中心，于２１世纪解决

糖尿病这一难题．ＡＤＡ２００１ｐｏｓｔｅｒ．　

２０　Ｂｅｃｋｓ　ＰＪ，Ｍａｃｋａａｙ　ＡＪＣ，ＤｅＮｅｅｌｉｎｇ　ＪＮＯ，ｅｔ　ａｌ．　

Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｌｅｖｅｌ　ｉｎ　ａｎ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｃａｕｃａｓｉａｎ　ｐｏｐｕ－ｌａｔｉｏｎ：　Ｔｈｅ　Ｈｏｏｒｎ　Ｓｔｕｄｙ．　Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，　１９９５，　３８：８６－９６．　

２１　迟家敏，唐蔚青，孙美珍，等．老年非胰岛素依赖型

糖尿病与脂蛋白（α）的关系．中华老年医学杂志，１９９７，１６（１）：３９．　

２２　ＵＫ　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｓｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ．　Ｒｉｓｋ　

ｆａｃｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　ｎｏｎ–　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ．　ＢＭＪ，　１９９８，３１６：８２３．　

２３　ＵＫ　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｓｔｕｄｙ　ｇｒｏｕｐ．　Ｐｌａｓｍａ　

ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｔ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ＮＩＤＤＭ　ｂｙ　ａｇｅ　ａｎｄ　ｓｅｘ：ＵＫＰＤＳ　２７．　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｃａｒｅ，　１９９７，２０：１６８３．　

２４　Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　ＲＢ，Ｍｅｌｌｉｅｓ　ＭＪ，Ｓａｃｋｓ　ＦＭ，ｅｔ　ａｌ　Ｃａｒｄｉｏ－　

ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ａｎｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ－　ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ　ｗｉｔｈ　ａｖｅｒａｇｅ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｌｅｖｅｌｓ：ｓｕｂｇｒｏｕｐ　ａｎａｌｙｓｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｎｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｅｖｅｎｔｓ（ＣＡＲＥ）　ｔｒｉａｌ．　Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，　１９９８，９８：２５１３．　

２５　Ｐｙｏｒａｌａ　Ｋ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ　ＴＲ，Ｋｊｅｋｓｈｕｓ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．　

Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ：ａ　ｓｕｂｇｒｏｕｐ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４Ｓ　ｔｒｉａｌ．　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，１９９７，２０：６１４．　

２６　Ｈａｆｆｎｅｒ　ＳＭ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ＣＭ，Ｂｏｃｃｕｚｚｉ　ＳＪ，ｅｔ　ａｌ．　

Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｒｅｄｕｃｅｄ　ｍａｊｏｒ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｅｖｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｆｅｗｅｒ　ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ–　ｔｒｅａｔｅｄ　４ｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｆａｓｔｉｎｇ　ｇｌｕｃｏｓｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９８，４７（Ｓｕｐｐｌ１）：Ａ５４．　２７　ＵＫ　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｓｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ．Ｔｉｇｈｔ　ｂｌｏｏｄ　

ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ：ＵＫＰＤＳ　３８．ＢＭＪ，　１９９８，３１７：７０３．　

２８　Ａｎｔｏｎｉｃｅｌｌｉ　Ｒ，Ｐａｇｅｌｌｉ　Ｐ，Ｐａｃｉａｒｏｎｉ　Ｅ．　Ｎｉｃａｒｄｉ－　

ｐｉｎｅ　ｒｅｔａｒｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ：ｆｉｎａｌ　　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｙ．　Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９２，１０（Ｓｕｐｐｌ　２）：５６９．　２９　Ｋｈｅｃｈａｉ　Ｆ，Ｏｌｌｉｖｅｒ　Ｖ，Ｂｒｉｄｅｙ　Ｆ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　

ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇｌｙｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ａｌｂｕｍｉｎ　ｏｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．　Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　Ｂｉｏｌ，　１９９７，　１７：２８８５．　

３０　梅焕平，郭军，杨杰，等．阿司匹林及抵克力得对

糖尿病病人血浆ＧＭＰ１４０、ＴＸＢ２的影响．　中国糖尿病杂志，２０００，８（３）：１８６．　

３１　Ｄａｙ　Ｃ，Ｂａｉｌｅｙ　ＣＪ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ　ａｇｅｎｔ　

ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ　ｉｎ　ｏｂｅｓｅ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｏｂ／ｏｂ　ｍｉｃｅ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｂｅｓ　Ｒｅｌａｔ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｏｒｄ，１９９８，２２：６１９．　

３２　Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ　ＰＡ，Ｅｌｂｅｉｎ　ＳＣ，Ｈｉｒｓｃｈ　ＩＢ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　

ｏｒｌｉｓｔａｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｂｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ．　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，１９９８，２１：１２８８　３３　Ｅｎｚｉ　Ｇ．Ａ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ　

ｉｎ　Ｉｔａｌｙ．Ｔｅｒ　Ａｋｈ，１９９７，６９：７１．　

３４　Ｍａｈｅｕｘ　Ｐ，Ｄｕｃｒｏｓ　Ｐ，Ｂｏｕｒｑｕｅ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｆｌｕｘｅｔｉｎｅ　

ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｏｂｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ－ｉｎｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ｉｎｄｅ－　ｐｅｎｄｅｎｔｌｙ　ｏｆ　ｗｅｉｇｈｔ　ｌｏｓｓ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｂｅｓ　Ｒｅｌａｔ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｏｒｄ，１９９７，２１：９７．　

３５　Ｒｅｄｍｏｎ　ＪＢ，Ｒａａｔｚ　ＳＫ，Ｋｗｏｎｇ　ＣＡ，ｅｔ　ａｌ．　

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｗｅｉｇｈｔ　ｌｏｓｓ　ｔｏ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，１９９９，２２：８９６．