唑来膦酸与伊班膦酸钠静脉安全性(译文)

Clinical Drug Investigation (2013) 33:117–122

静脉双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症：唑来膦酸和伊班膦酸钠的安全性资料

摘 要

背景

静脉双膦酸盐广泛用于治疗绝经后骨质疏松症，他们与一过性的流感样症状有关，主要与首次应用唑来膦酸（最高32%）和伊班膦酸（最高5%）有关。临床实践表明，给药后症状的发生率较临床试验报告的高。我们对每年一次静脉输注唑来膦酸和每3月一次静脉注射伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症进行了安全性评价。

方法

在这项研究中，我们对272例绝经后骨质疏松症妇女使用静脉唑来膦酸（n = 127，平均年龄68.6 ± 9.4岁）和静脉伊班膦酸（n = 145，平均年龄69.1 ± 9.0岁）进行回顾性分析，安全性资料以统计问卷的形式通过打电话随访的方式进行汇总 (包括出现急性期反应和颌骨坏死)。

结果

与伊班膦酸治疗相比，用唑来膦酸治疗的其患者不良事件的数量显著增高，主要是由于双膦酸给药之后(54.3 % vs. 33.1 %, p

受过口服双膦酸盐治疗组，没有自发的颌骨坏死、心率不齐和骨折愈合的延迟的病例报告。

结论

尽管静脉双膦酸盐通常安全，但静脉双膦酸盐后可出现一过性流感样症状，似乎临床实践中的频率高于临床试验的报道。

引言

骨质疏松症是世界范围内的健康问题，各种脆性骨折及存在的并发症，腰椎和髋关节骨折与之相关的高发病率和高死亡率在西方国家很普遍[1]。据估计约30–50 %妇女和15–30 %男性，在他们一生中将罹患骨质疏松症 [2, 3]，因此，有必要对有相关风险的患者进行早期诊断和治疗。

双膦酸盐是用于治疗骨质疏松症最常开出的处方药物，它们能降低破骨细胞导致的骨吸收并降低由此带来的椎骨骨折和非椎骨骨折风险[4, 5]。当前各种含氮双膦酸盐既可口服又可静脉给药[4]，尽管证据表明这些药物有良好的安全性，但众多的耐受性议题与它们的使用密不可分[6–8]，而口服双膦酸盐（阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸) 可能导致上消化道不良事件，静脉双膦酸与流感样症状、颌骨坏死、肾毒性和罕见的心率失常有关。

临床试验，如：随机、双盲、安慰剂对照临床试验被认为是确立这些治疗药物有效性和安全性的标准手段，由于一些环境，在临床实践中，这些数据可能不容易被患者呈现。

在临床试验中，为了估计影响因素可能混淆治疗作用，通常临床试验可采用多设定的入组和排除标准，然而，仅少数骨质疏松症患者(约 20 %) 将可允许入组到这些临床试验中[9]，不适合入组的主要原因包括：相伴的疾病，在此之前接受过骨活性剂治疗和相伴药物的治疗 [9]，在这些情况中，绝经后骨质疏松症的安全性和有效性数据受到限制。这引发了一个问题,是否随机试验中观察到的信息，在较少压缩方法学情况下可以推测日常工作情况。

例如，上消化道副作用，包括严重不良事件，如在临床试验中安慰剂组和活性-药物治疗组食管溃疡和腐蚀性食管炎有类似的频率

[10]，然而，上市后的研究突出显示上消化道副作用 很大原因是由于口服双膦酸盐没有严格执行临床对照试验的指导[11]。

静脉双膦酸盐近年来用于治疗骨质疏松症，静脉双膦酸通常伴有一过性流管样疾病，通常初次输注后出现急性期反应[12]。患者可能出现低级别的发热，肌痛和关节痛，基于临床试验安全性数据，任何这些流感样症状的发生率的发生频率，唑来膦酸为32 % [13–15] 静脉伊班膦酸为 5 % [16, 17]。

临床实践经验表明：静脉双膦酸盐的不良反应更频繁，超过已经在临床试验中报道的结果，我们分别评价绝经后骨质疏松症妇女每年一次唑来膦酸和每3月静脉注射伊班膦酸的安全性。

2 方法

2.1 实验设计和总体

在此回顾性研究分析用唑来膦酸和静脉伊班膦酸治疗绝经后骨质疏松症的数据(存在非创伤性骨折和/或低骨密度，例如T-值

从临床记录可获得病史、特别告知事先进行骨质疏松症医学处理骨质疏松症、出现副作用、同样告知合并疾病和合并医疗。通过腰椎专业密度仪双能X线法(DXA)评价腰椎和髋关节的骨矿物密度(Lunar麦迪逊, WI, USA). 在这部分人群中评价全身的短期精确骨密度，在20人中重复测量一次[18]。测定个体的变异系数。腰椎为1.1 % 股骨颈为 1.4 %,大转子区域1.9 %，全髋为1.1 %。

安全数据包括 (急性期反应出现和类型、颌骨坏死、临床明显的心率不齐) 都通过电话回访进行汇总，所有随访都由同一人进行

(P.S., P.L.) 使用同一标准问卷，被随访者允许再评价确定的答案，以防患者不能确定他们的答案；但是，回访严格遵循实现设定好的答案。

在研究的人群中出现不良事件与临床试验中出现不良反应发生率进行比较;并对两种静脉双膦酸盐的安全性资料进行比较。

地方伦理文员会对人体研究方案进行核准，并获得所有参加者的知情同意。

2.2 统计分析

初步研究结果是在用静脉唑来膦酸和伊班膦酸治疗过程中出现的所有不良反应，发生率数据与临床试验报告的发生率进行比较，数据用均值± SD（非配对检验），在患者群里辨别两者不同，用卡方检验比较离散变量(两种给药治疗法不良事件发生率), SPSS 用SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行统计分析，p

3 结果

总计306例绝经后骨质疏松症同意参加此项静脉双膦酸盐的治

疗，患者使用唑来膦酸和低剂量伊班膦酸(IV, 2 mg) ，有n = 34例患者被排除。

研究人员包括唑来膦酸 127例 (每年5 mg; 平均年龄68.6 ± 9.4

岁) 和145 例用静脉伊班膦酸治疗妇女(每3个月，3 mg；平均年龄69.1 ± 9.0 岁)。表1显示，双膦酸盐治疗前患者特征，包括骨密度(BMD) 和临床特征，伊班膦酸与唑来膦酸两组患者的年龄、体重指数(BMI)、饮食中钙摄入、骨密度测定和骨折史类似。

发现在处理前用过骨特异性药物治疗的唑来膦酸占 (57.5 %) 伊班膦酸占 (31.7 %) ，用唑来膦酸治疗前用过其他药物治疗的妇女包括： 口服双膦酸盐 (n = 35), 雌激素 (n = 1), 特立帕肽 (n = 6) 或其他静脉双磷酸盐(帕米膦酸, 静脉伊班膦酸 n = 31) 持续治疗时间为66.4 月 (11.2–264.0月)，静脉伊班膦酸治疗前曾使用过口服双膦酸盐 (n = 33), 雷尼西芬 (n = 1), 特立帕肽 (n = 4) 或其它静脉双膦酸盐(帕米膦酸; n = 8) 持续治疗时间37.9 月 (16.8–72 月) (表 2, 3).

唑来膦酸组不良事件的发生率明显高于伊班膦酸组(55.1 % vs

37.9 %, p = 0.0004), 主要是由于大量的给药后症状(54.3 % vs. 33.1 %, p = 0.0004) (见表4)，最平凡症状包括肌痛、关节痛、头疼和发热，除外发热(唑来输注组较常见), 其它流感样症状在静脉唑来膦酸和伊班膦酸治疗患者中比例类似( 24–48小时).

约50%的患者症状持续3天（平均3.5天）(表5)，随后给药症状进一步降低，不考虑双膦酸盐类型，事先接受过口服双膦酸盐治疗，静脉使用双膦酸盐后，流感样症状比较，唑来膦酸组（n = 16, 45.7 %）与伊班膦酸组（n = 12, 36.4 %）无统计学差异p = 0.43，在未使用过双膦酸盐治疗的患者中，流感样症状唑来膦酸组比率远远高于伊班膦酸组 (唑来膦酸, n = 39, 68.4 %;伊班膦酸, n = 39, 38.6 %; p

4 讨论

在这项回顾性研究中，入组了绝经后骨质疏松症妇女，与随机对照临床试验比，静脉使用双膦酸盐后出现较高频次的急性期反应，流感样症状在唑来膦酸组每两个人有一个，在伊班膦酸组每三个人有一个，尽管在初次使用双膦酸盐的患者中更常见出现，但急性期反应也在事先口服双膦酸盐中出现，急性期反应通常在静脉给药后的3天出现，持续时间为3–4天，我们的发现表明尽管静脉双膦酸盐通常为安全的，但静脉给药后出现一过性流感样症状，临床实践结果高于临床试验结果，患者在使用前需告知患者潜在的副作用，以帮助他们改善长期使用的依从性。

由于这些双膦酸盐有良好的抗骨折、抗骨吸收作用记载，特别是双膦酸盐为骨质疏松症治疗的中流砥柱，尽管双膦酸盐治疗通常安全、耐受良好，但严重不良事件与其使用有关[6–8, 19]，最普通的急性期不良事件是胃肠道不适，和急性期上感样症状，而上消化道副作用与口服双膦酸盐有很大关系；静脉给予含氮双膦酸盐（帕米膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸）治疗，一过性流感样症状明显。

急性期反应特征为低级别发热、肌痛、头疼、关节疼和恶性，这些流感样症状通常在给药后3天内出现，通常给药后的2-3天缓解，可能持续7-14天[6, 20]。急性期反应常出现事先没有接受双膦酸盐治疗的患者中，临床试验数据表明首次接受静脉剂量的双磷酸盐有多达三

分之一患者出现流感样症状[13, 15, 16, 21]，然而，临床实践结果说明静脉双膦酸盐不良反应较临床试验报道的高。

在一项唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症为期3年的研究中，唑来膦酸组首次输注有32%患者出现急性期反应[13]，通常输注后症状唑来膦酸组：发热 (16 %), 肌痛(9 %), 流感样症状(8 %), 疼痛 (7 %) 和关节痛(6 %)。基于我们回顾研究272例绝经后骨质疏松症妇女开始双膦酸盐治疗，我们观察到在首次唑来膦酸输注之后高频率急性期反应 (几乎达 54.3 % 或更高) ，尽管在没有接受过双膦酸盐的患者中较普遍，但先前接受过口服双膦酸盐治疗再接受唑来膦酸治疗大部分患者出现急性期反应率为45.7 %，肌痛、关节痛和流感样症状很普遍，而发热和头疼则比较少见。

与唑来膦酸形成鲜明对照的是，静脉伊班膦酸出现急性期不良反应的频次较少 (33.1 %)，大部分症状出现在头两次伊班膦酸注射，这可能是由于事实，作为安全程序，仅一半剂量(1.5 mg)用于首次伊班膦酸注射(随后用完全剂量3 mg)。在研究中，比较了每2个月静脉和每3个与口服相比，流感样症状报告为4.9%，每日2.5mg口服为1.1 %

[16]。有趣的是，在我们的研究中，有三分之一的接受静脉伊班膦酸的患者受到流感样症状影响，较以前报道的高，使用50%的患者在伊班膦酸后流感样症状持续2天，但14.6%的患者症状持续7天(平均持续

3.5天)。与此相反，唑来膦酸使用后症状持续趋向一个较长时期

(60 %患者＞2 天; 平均3.8天)。

含N双膦酸盐阻断甲羟戊酸途径中法尼基焦磷酸合酶 (FPP) 的作用 [22]，是通过在破骨细胞内累积没有被烯化的微弱的GTP（三磷酸鸟嘌呤核苷酸）降低破骨细胞骨吸收。在此过程中异戊烯化二磷酸盐(IPP), 法尼基焦磷酸合酶合成的代谢物迅速反馈，出现急性期反应。出现的临床反应，出现为一过性，主要在首次暴露在药物之下，特别是静脉给药之后[23]。出现是静脉给予双磷酸盐后，外周血液内的双膦酸盐被细胞摄取，引起FPP合成酶受抑制，并累积IPP 导致促炎的急性期反应[8,24]。

有趣的是, 在临床前研究中，治疗前使用过他汀类药物，该药物可抑制HMG CoA 还原酶，阻断双膦酸盐引发的促炎细胞因子的产生。因此可能提供一个避免发生急性期反应的手段[25, 26]， 虽然他汀类药物体外抑制免疫应答的浓度，类似于目前批复用于治疗高胆固醇血症峰值血药浓度[25],这些结果是否与临床相关似乎还不清楚，在我们的回顾性分析中观察出现流感样症状与摄入他汀类药物无关。然而，仅少数患者在开始用伊班膦酸或唑来膦酸治疗时使用他汀类药物(唑来膦酸, n = 15; 伊班膦酸,n = 18)，因此，他汀类药物能否预防因使用双膦酸盐导致流感样症状用我们不能充分验证，然而，我们的发现与近来活体内他汀类药物报告表明的结果（例如：阿托伐他汀、氟伐他汀、罗素伐他汀）一致，体外研究可能对已经起抗骨吸收静脉双

膦酸盐急性期反应无调节作用[27–29]。

本研究发现可以在其作用优势和局限性的环境以内得到合理解释，双膦酸盐安全性数据在临床实践中是有限的，我们研究首次表明，在临床实践中静脉双膦酸给药后的流感样症状较随机对照研究报告的多。我们回顾性调查结果是基于通过使用标准的问卷来自临床记录和电话回访，在此方面每次给药分派给特殊时间而出现急性期反应不明确，然而，因为所有包括在这样研究队列的患者都是由同一医生进行研究，他们的临床判断足够回顾性分析在第一次输注唑来膦酸出现流感样症状相关联。然而，对静脉伊班膦酸而言，每次出现症状还不清楚，按照临床判断，症状出现主要是前两次静脉给药治疗，特别是要排除合并疾病引发疾病而非双膦酸盐相关的急性期反应。

在我们的临床实践中首次静脉双膦酸盐治疗后出现一过性流感样症状，较原先报道的高，如果症状严重或持续很长一段时间，患者应能意识到是潜在的不良反应，他们的临床医生能够意识到其重要性 ，以改善患者的依从性，重要的是，根据我们的分析，约50%绝经后骨质疏松妇女症状持续超过3天，静脉双膦酸盐很可能出现急性期反应，给药后或连续几天给予扑热息痛（对乙酰氨基酚）或其它抗炎类药物（如布洛芬）可能降低不良反应[6]。严重者, 可暂且使用皮质类固醇。

有一点可以期待，患者优先选择扩大时间间隔的治疗，评估最近的一项双盲,随机,安慰剂对照试验的安全性和有效性，每周口服阿仑

膦酸与每年一次的唑来膦酸,79%的患者首选一年一度的输液治疗

[30]。同样的，大部分患者(66 %), 包括这些经历流感样症状，包括这些经历流感样症状，明确表示优先选择每年静脉唑来膦酸对每周口服阿仑膦酸[31, 32]，然而，确保长期使用的依从性，患者应放心，尽管症状平凡，通常轻微，自限，随后给药不太可能复发。

5.结论

我们得出结论，尽管静脉双膦酸盐通常是安全的，但给药后可以出现一过性流感样症状，似乎出现频率较临床实践较临床试验报告的高。