雷诺嗪的合成工艺改进

雷诺嗪的合成工艺改进

摘 要 目的:对抗心绞痛药雷诺嗪现有合成工艺进行改进。方法:以2, 6-二甲基苯胺为起始原料, 经过酰化、缩合、环加成、成盐等4步反应合成产品雷诺嗪。结果:产品总收率为51.9%,其化学结构经1H NMR 、MS 、IR 确证,HPLC 法检测纯度达到99.2%。结论:该工艺反应条件温和, 收率较高, 操作简便, 易于工业化生产。

关键词 雷诺嗪; 合成; 工艺改进

雷诺嗪(Ranolazine),化学名为(±)-1-[3-(2-甲氧苯氧基)-2-羟丙基]-4-[N-(2, 6-二甲苯基) 氨甲酰甲基]哌嗪, 由美国Syntex 公司研制的脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞痛药[1],雷诺嗪药理作用是通过抑制脂肪酸的氧化来提高葡萄糖的氧化率, 从而优化心肌能量代谢作用降低心脏能耗, 临床应用主要有抗心绞痛、抗心力衰竭、抗心律失常和心肌保护。

1 合成路线设计

雷诺嗪的合成主要有两条路线[2, 3]。路线1(见图1):以2,6-二甲基苯胺与氧乙酰氧发生酰化反应, 得2-氯-N-(2, 6-二甲苯基) 乙酰胺(1);以愈创木酚与环氧氯丙烷缩合反应得1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3),再经哌嗪取代, 环氧基开环, 产物(5)与(1)缩合、成盐, 得雷诺嗪。路线2(见图2):将化合物(1)与哌嗪进行缩合, 缩合产物[(2, 6-二甲苯基) 氨甲酰基甲基]哌嗪(2)再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)进行环加成反应, 成盐, 得产品雷诺嗪。通过实验比较发现, 制备终产品雷诺嗪最终的两个中间体(路线1中(1)和(5),路线2的中(2)和(3))的纯度对其的质量有较大影响, 如果上述中间体的纯度不佳将影响雷诺嗪的纯度, 产品需经柱层析或重结晶等手段进一步纯化, 给制备带来不便。路线2中间体(2)、(3)可以分别使用重结晶和蒸馏的手段对杂质进行很好的控制, 合成雷诺嗪不需要进一步纯化就可以使纯度达到99%以上, 反应操作简便。而路线1所需中间体(1)和(5)的纯化比较困难, 得到的产品纯度只有98%,需要再纯化, 操作较繁。因此选择路线2作为合成路线, 并对其关键步骤进行工艺改进, 改进后反应条件温和, 总收率较高。

2 实验仪器

WC-1型显微熔点仪, 温度未经校正; NicoletImpact410型红外光谱仪(溴化钾压片); BrukerDMX-500型核磁共振仪(TMS为内标); ShimadzuGC-MS/QP5050A仪。

3 实验方法

3·1 N-(2, 6-二甲基苯基) 氯乙酰胺(1)的制备

在100mL 三颈瓶中, 加入2, 6-二甲基苯胺6·1 g(0·05mol), 乙酸乙酯10mL, 1·0mol ·L-1碳酸氢钠50mL, 室温搅拌, 滴加2-氯乙酰氯7·3 g(0·065mol), 滴毕反应1·5 h,有白色固体析出, 过滤, 真空干燥, 得白色固体N-(2, 6-二甲基苯基) 氯乙酰胺(1) 9·2 g,收率93·2%,mp 145~147·5℃。

3·2 [(2, 6-二甲基苯基) 氨甲酰基甲基]哌嗪(2)的制备

在100 mL 三颈瓶中, 加入无水哌嗪10·3 g(0·06 mol) 和乙腈30 mL, 搅拌, 加热至60℃, 滴加N-(2, 6-二甲基) 苯基氯乙酰胺( 1 ) 7·90 g(0·02 mol)与30 mL乙腈配成的溶液, 滴加完毕后, 60℃搅拌反应3 h。减压浓缩, 得淡黄色油状物, 加入二氯甲烷和水, 分液, 水层用二氯甲烷提取, 合并有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩, 乙醚重结晶, 得白色晶体[(2, 6-二甲基苯基) 氨甲酰基甲基]哌嗪(2)7·40 g,收率74·8%,mp110~111·5℃。

3·3 1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的制备

在250 mL三颈瓶中, 搅拌加入47·1 g(0·38 mol)愈创木酚, 4·0 mol·L-1氢氧化钠100 mL(0·36 mol), 二氧六环90 mL, 冷至室温后加入四正丁基溴化铵1·0 g,滴加环氧氯丙烷52·8 g(0·57 mol),滴完后, 加热至50℃反应2 h。分出有机层, 无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩, 得浅黄色液体, 减压蒸馏, 收集92~96℃/6 mmHg的馏分, 得无色透明液体1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)60·0 g,收率87·6%。

3·4 雷诺嗪(4)的制备

在150 mL 茄形瓶中, 加入[ (2, 6-二甲基苯基) 氨甲酰基甲基]哌嗪(2)2·47 g(0·01 mol),异丙醇20 mL,甲苯40 mL,室温搅拌, 固体溶解后加入1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)2·16 g(0·012 mol),加热回流反应2 h。减压浓缩, 残余物加入丙酮溶解, 冰浴冷却, 滴加饱和的盐酸甲醇溶液2·5 mL,析出白色固体, 抽滤、干燥, 得白色固体雷诺嗪盐酸盐(4) 3·63 g, 收率85·0%, mp223·5~225℃, 纯度99·2% (HPLC法) 。

4 波谱鉴定

IR(KBr, cm-1): 3390(O-H), 3174(N-H), 2625-2252(N+-H), 1693 (C=O), 1593, 1507 (Ar);1HNMR(DMSO,δ): 2·10(s, 6H), 3·31(s, 4H), 3·44(d, 2H), 3·61(s, 4H), 3·80(s, 3H,OCH3), 3·82(s, 2H, COCH2), 4·04(m, 2H), 4·45(m, 1H),6·94-7·16(m, 7H,Ar-H);MS(m/e): 427。

5 结果与讨论

5.1在愈创木酚与环氧氯丙烷合成1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的反应中, 选择二氧六环为溶剂, 克服了文献中以二噁唑和水作溶剂溶解性差、难处理的缺点, 并采用正交试验法考察了不同相转移催化剂, 如:四正丁基溴化铵、PEG-400、苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲

基溴化铵、18-冠醚-6等在此反应中的作用, 最后选择价格低廉且效果较好的四正丁基溴化铵为催化剂, 温度50℃, 反应时间2 h 为最佳反应条件, 收率达到87·6%,比文献[2]提高20%;在无水哌嗪与N-(2, 6-二甲基) 苯基氯乙酰胺(1)缩合反应中, 选择乙腈为溶剂克服了文献中以乙醇为溶剂溶解性不好的缺点, 收率74·8% (文献[2]为35% )。

5.2相转移催化反应在制备1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)反应中, 加入相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵其收率(70.2%)远远高出不加入催化剂时的收率(40%).该步反应文献[3]中没有收率报道.

5.3以邻甲氧基苯酚为原料, 合成1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的反应中, 选择二氧六环为溶剂, 克服了文献中以二嗯唑作溶剂溶解性差、难处理的缺点。通过使用过量的环氧氯丙烷, 并加入相转移催化剂TBAB, 使反应时间由文献的5 h缩短为2 h,并使收率由文献[4]的25%提高到63%,同时回收的环氧氯丙烷还可以再次利用, 大大降低了合成成本。在第二步1-〔2, 6-二甲苯基〕胺基羰基甲基哌嗪(2)的合成反应中, 选用乙腈作为溶剂, 加入过量的无水哌嗪, 抑制了主要

杂质双取代副产物的生成, 为得到纯度较好的成品提供保障。由化合物(2)和(3)缩合制备雷诺嗪游离碱后, 未经分离直接“一勺烩”成盐, 得到目标物雷诺嗉盐酸盐, 简化了操作, 经HPLC 测定含量达98. 5%,经重结晶后的成品纯度可达到99%以上。此工艺操作简单, 反应条件温和, 适合于工业化生产。

5.4在制备1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷（3）时, 我们分别尝试了两种相转移催化剂:PEG-400和TAB, 比较后发现加入TAB 后的收率比加入PEG-400后的收率高20%。在制备2-氯-N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺（1）时，文献[3]中用三乙胺做碱催化剂，容易使产物的颜色变深，并伴有黑色碳化产物。用无水碳酸钠则无这种现象并可以达到较好的催化效果。

5.5以邻甲氧基苯酚为原料，通过使用过量3～4倍的环氧氯丙烷，使反应时间由文献的3h 缩短为1h ；通过控制环氧氯丙烷加料是时反应液的温度等操作，将3-（2-甲氧基苯氧基）-1，2-环氧丙烷[3]的收率由文献[4]的25%提高到67%,同时回收的环氧氯丙烷还可以再次使用, 大大降低了合成成本。在合成

N-(2,6-甲氧基苯基) 哌嗪乙酰胺(2)和雷诺嗪二盐酸盐（4）的过程中, 采用毒性较小、廉价的乙醇代替极性较大的甲醇和价格较高的DMF 。在由化合物(3)和(2)缩合制备雷诺嗪游离碱后未经分离直接成盐，得到目标物雷诺嗪盐酸盐，简化了后处理，更适合于工业化生产。

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