血小板在动脉粥样硬化血栓形成中的作用
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１７５・
．综述．
血小板在动脉粥样硬化血栓形成中的作用
李佳蓓黄岚
动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＡＳ）血栓形成导致的死亡占人数总死亡的２８．７％一５２．０％，是全球首位的致死、致残病因…。Ａｓ血栓形成是指不稳定的Ａｓ斑块破裂，形成富含血小板的血栓，导致血流急剧下降甚至完全中断，引发急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、心原性死亡、短暂性脑缺血发作和（或）缺血性卒中及周围动脉疾病等血管事件的过程¨ｊ。由此，狭窄的Ａｓ血管中高切应力下血小板黏附、活化及聚集是动脉血栓形成的基础。本文就血小板在ＡＳ血栓形成的发生、发展中的作用作一综述。
一、从止血到促血栓形成
血小板是来自骨髓巨核细胞的细胞质碎片，在人体循环存活７～１０ｄ，主要参与组织、血管损伤后的止血过程。生理条件下，血小板紧靠内皮循环，但由于静息内皮细胞的抗黏特性，它们之间不形成稳定的病理性黏附。在血管受损、内皮下基质成分暴露后，血小板迅速黏附到内皮损伤部位，形成血塞，这是人体抵御出血的重要防线。但相同的生理过程发生在ＡＳ斑块破裂时，可导致血栓形成闭塞血管，发生缺血性血管事件旧１。这与ＡＳ时血小板自身活化放大、血小板一内皮细胞和血小板一白细胞相互作用失衡、以及局部血液动力学紊乱相关。
二、血小板活化放大
血管壁受损后，暴露于血液中的内皮下基质成分对血小板的反应性很高，如血管性血友病因子（ｖｏｎ
ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ
ｆａｃｔｏｒ，ｖｗＦ），胶原蛋白，纤连蛋白和层黏连蛋白等。ｖＷＦ是高切应力条件下唯一能与血小板稳定结合的分子，其通过Ａ１域与血小板表面糖蛋白（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＰ）受体Ｉｂ—Ｖ—ＩＸ复合物亚基Ｉｂｄ结合，使血小板圈挂在内皮上，但两者之间的黏附并不牢固，可快速解离。４ｊ。新近研究明确，Ａ１域中Ｎ末端侧翼区（谷氨酰胺１２３８和谷氨酸１２６０）可以增强Ａ１Ａ２Ａ３域复合物的结构稳定性，抑制高切应力下ｖＷＦ与
ＧＰＩ
ｂ仅的自发性结合∞ｊ。产生的血小板滚动使ＧＰＶＩ与基
质胶原接触并结合，同时整合素仪５Ｂｌ和ｔｘ６８１分别与纤连蛋白和层黏连蛋白结合，这些更稳定的相互作用使血小板在损伤血管壁上沉积。
贴壁后的血小板发生一系列复杂的形态学和生物化学变化，释放颗粒内容物，包括各种激动剂、趋化因子、细胞因
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８．２０１４．０２．０１８基金项目：国家自然科学基金（８１１００２１８）
作者单位：４０００３７重庆市第二三军医大学新桥医院心内科通信作者：黄岚，Ｅｍａｉｌ：ｈｕａｎｇｌａｎ２６０＠ｙａｈｏｏ．ｏｏｍ．ｃｎ
万方数据
子等，增强自身活化。血小板活化的最终信号ＧＰ１Ｉ
ｂ／１１１
ａ
表达增加２０％～４０％，构象发生变化，对配体呈现高亲和力，包括ｖＷＦ、纤维蛋白原、纤维蛋白和纤连蛋白。ＧＰＩＩ
ｂ／
１１１ａ受体通过胞质尾传输由内向外信号，结合配体促进血小板聚集和血栓形成；再由外向内传递接触依赖性信号抑制血小板聚集物解聚，维持血栓的稳定性。６。目前，临床经静脉给予ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受体拈抗剂（如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班）已证实显著减少经皮冠状动脉介人治疗患者缺血事件和死亡的发生率‘７。
血小板自身活化无限放大的中心环节是血管损伤部位可溶性受体激动剂的产生和释放，其中包括血栓素Ａ，
（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ
Ａ，，ＴＸＡ，）和二磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤＰ）。这些内源性激动剂通过Ａ分泌或旁分泌途径刺激血小板特异性Ｇ蛋白耦联受体，协同放大血小板活化。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ等¨Ｊ最新研究发现，ＡＤＰ还能活化Ａｋｔ诱导血小板伸展。临床靶向ＴＸＡ，的产生（阿司匹林）和（或）阻断ＡＤＰ特异性Ｐ，Ｙ．，受体（如氯吡格雷）是减少ＡＳ血栓形成的有效途径一ｏ。此外，活化血小板还为仪一凝血酶合成所需凝血复合物的组装提供一个催化表面…’。作为血小板最强的诱导剂之一，凝血酶水解切割及活化血小板表面蛋白酶激活受体（ｐｒｏｔｅａｓｅ
ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＡＲ），是血小板活
化不断放大的重要促进因子；也能将纤维蛋白原转化为纤维蛋Ａ，参与Ａｓ血栓的同化。１…。但Ｌｅｅ等、１。。最近发现，病理性切应力下凝血酶介导的血小板活化减弱，这可能与凝血酶活化的血小板较少参与血栓生长有关。
三、血小板与内皮细胞黏附
血小板与内皮细胞和白细胞的相互作用失衡是ＡＳ不断进展、血栓稳定形成的重要机制。生理条件下，血管成熟内皮通过３种途径调控血小板反应性：花生四烯酸一前列环素途径，Ｌ一精氨酸一一氧化氮途径，以及内皮ｅｃｔｏ—ＡＤＰ酶／ＣＤ３９途径。近来研究证实，内皮前体细胞如外周血内皮祖细胞经Ｐ一选择素与血小板结合，上调ＣＯＸ一２表达并促进前列环素分泌，也能抑制血小板活化、聚集、黏附，以及Ｉ皿栓形成。１２。
炎症刺激下，内皮细胞抗黏附机制受损，内皮黏附分子表达增加，促进内皮细胞一血小板病理性相互作用。血小板与“炎性内皮”的黏附，类似止血和促血栓形成的过程，包括
血小板的圈挂、滚动、受体表达和牢同黏附等。Ａｓ修饰的氧化型脂蛋白聚集是内皮细胞炎症反应启动因素之一，其促进内皮表达Ｐ一选择素、Ｅ－选择素和ｖｗＦ等黏附分子。Ｐ一选择素与血小板表面受体ＧＰＩｂ仅和Ｐ一选择素ＧＰ一１结合，使血
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小板圈挂在内皮上滚动。随后ＧＰＩＩｈ／１１１
ａ与内皮细胞整合
素ａｖｌ３３或细胞问黏附分子（ｉｎｔｅｒ—ｃｅｌｌｕａｒ
ａｄｈｅｓｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌｅ—
ｌ，ＩＣＡＭ一１）绑定的纤维蛋白原结合，促进血小板与内皮牢固黏附‘”１。
白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）一１Ｂ是血小板诱导内皮细胞活化的主要调控因子。不仅增强内皮细胞分泌ＩＬ一６和ＩＬ一８，还通过活化核因子（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ，ＮＦ）一ＫＢ上调内皮细胞表面ＩＣＡＭ一１、ａｖｌ３３和单核细胞趋化蛋白１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ
ｅｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ
ｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＭＣＰ一１）的表达，间接增强单核细胞和
中性粒细胞对内皮细胞的黏附性¨…。血小板富含共刺激分子ＣＤ４０Ｌ，循环中９５％ＣＤ４０Ｌ来源皿小板。ＣＤ４０在参与ＡＳ的大部分细胞（如内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、成纤维细胞以及血小板）中表达。已经证实，ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０轴增加或诱导内皮细胞释放趋化因子（如ＣＣＬ２）、黏附分子（如１ＣＡＭ一１、Ｐ一和Ｅ一选择素）、基质金属蛋白酶（１，２，３和９）和肿瘤坏死因子；减弱内皮细胞一氧化氮合酶ｍＲＮＡ稳定性，抑制一氧化氮生成。ＢｏｕＫｈｚａｍ等¨ｙ研究显示，ＣＩＭ．０Ｌ／ＣＤ４０轴通过增加活性氧族生成，损伤早期内皮祖细胞的抗血小板功能。动物研究表明，抑制ＣＤ４０Ｌ或ＣＤ４０可以减少ＡＳ斑块大小并稳定斑块¨…。
四、血小板与白细胞之间的相互作用
血小板和白细胞之间的对话，尤其是单核细胞和Ｔ淋巴细胞，在ＡＳ进展中起核心作用。活化血小板黏附炎性内皮，增强白细胞募集、活化及迁移ⅢＪ。，募集而来的白细胞Ｐ一选择素ＧＰ一１与血小板Ｐ一选择素结合，被血小板捕获，通过由外向内信号上调Ａ细胞ｐ：整合素表达。１…，如Ｍａｃ一１和淋巴细胞功能相关抗原一１，使血小板一白细胞稳定黏附。Ｍａｃ一１是白细胞最主要的Ｂ：整合素，以不同结合位点与血小板上多种配体结合，包括ＧＰＩｂａ、ＩＣＡＭ一２以及交界黏附分子一３，活化血小板，是促进血小板．白细胞聚集物形成的关键分子。
临床证实，血小板泊细胞聚集物升高预示急性冠状动脉综
合征患者的不稳定状态¨”。
血小板因子（ｐｌａｔｅｌｅｔｆａｃｔｏｒ－４，ＰＦ）＿４是在血小板上发现的第一个趋化因子。研究报道ＰＦ－４定位在人脂肪条纹和ＡＳ病变中，且表达与疾病的组织学和临床严重程度相关ｏ
２０
３。ＰＦ－４缺陷动物模型中Ａｓ病变减轻。另外，活化血
小板可释放促炎性ｃｃ趋化因子一调节活化正常Ｔ细胞表达与分泌的趋化因子（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ
ｕｐｏｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｎｏｒｍａｌＴ—ｃｅｌｌ
ｅｘｐｒｅｓｓｅｄａｎｄ
ｓｅｃｒｅｔｅｄ，ＲＡＮＴＥＳ），后者沉积于活化内皮促进
单核细胞和Ｔ细胞选择性迁移、黏附。新近研究发现，ＰＦ－４和ＲＡＮＴＥＳ可形成异二聚体，协同增强对白细胞的募集作
用ｌ２０；。提出ＰＦ４一ＲＡＮＴＥＳ异二聚体是Ａｓ的潜在治疗靶
点旧“，干扰两者的异二聚化，可抑制单核细胞在Ａｓ病变中的聚集。已开发一种合成肽ＣＫＥＹ２，与ＰＦ－４积极竞争结合ＲＡＮＴＥＳ，但临床应用前景需作进一步评估、２１。
五、局部血液动力学紊乱对血栓形成的影响
ＡＳ病变进展能加剧局部血液动力学紊乱，而后者又会通过切应力依赖性机制加速Ａｓ发展，，已证实，狭窄血管中
万方数据
高速切应力在Ａｓｌｆ【Ｌ栓形成中起重要作用。２“。正常血管壁切应速率（２０～２０００／ｓ），不刺激循环血小板活化。而狭窄Ａｓ动脉中的高切位力率（＞５０００／ｓ）可直接诱导血小板活化。切应力诱导的血小板活化高度依赖于ｖｗＦ与ＧＰＩ
ｂ仪
和ＧＰｌＩｂ／１１Ｉａ的结合，以及ＡＤＰ的释放，且对ＣＯＸ抑制剂
不敏感忙。。病变１０Ｌ管中，切应力加速和减速很快，能进一步促进【ｆ『【小板沉积以及【ｆＩ：【栓生长”。Ｋｉｍ等【”ｏ发现，原儿茶酸能抑制高速切应力诱导的ｍ小板聚集，且不增加＿【｛｛血风险，有望成为新型的抗血栓药物。
六、血小板与ＡＳ血栓形成
不伴有血栓形成的ＡＳ是一个慢性发展的疾病过程，病变稳定时一般没有临床症状，而突然卅现症状、转变为致命性疾病常因为内皮表面裸露、侵蚀或者斑块发生破裂形成血栓所致。，大部分冠状动脉斑块急性破裂的患者症状发作时如果不及时抗栓治疗，可能发展为腔内永久性血栓。血小板参与人Ａｓ血栓形成最有力的证据来自于急性冠状动脉综合征（ＡＣＳ）患者的ｍ小板活化研究和抗血小板药物治疗试验。研究发现，ＡＣＳ患者的血栓素代谢产物排泄量反复短暂增高；冠状动脉血栓形成也是一个动态过程，破裂斑块反复出现血栓的形成与崩解，表明血小板活化与ＡＣＳ的发生一致。对于疑诊急性心肌梗死的患者，在发病的２４ｈ内给予阿司匹林或链激酶抗栓能使５周内病死率降低２５％。以上结果充分说明，【ｆＩ：Ｌ小板在破裂斑块表面反复激活是引发持续性血栓形成、导致冠心病死亡风险增高的重要因素。抗血小板治疗也现已广泛应用于心ｍ管疾病的一级和二级预防。
ＩｆｌＬｚｌｘ板生物学相当复杂，能分泌各种分子、表达多种受体以及参与众多的生理和病理过程。机械损伤或自发斑块破裂时，血小板迅速形成单层，这是止血、修复血管的第一步。而动脉血栓形成代表ＡＳ斑块破裂部位生理止血反应放大。Ａｓ破裂部位血小板自身活化无限放大、血小板与内皮和白细胞相互作崩失衡在病理性血栓形成中起重要作用。未来将进一步深入研究血小板促血栓形成及相关调控机制，并继续发展有效的抗血小板药物减少临床并发症，且在控制血栓和防止严重…血两者中达到一个最佳平衡。
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Ｒｅｓ，２０１２，１２９：２６３．２６６．
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［１０］Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ
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ＤＪ，ＣａｐｏｄａｎｎｏＤ，ＧｏｔｏＳ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｒｏｍｂｉｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
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［２１］
Ｋｏｅｎｅｎ
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ｓｔｅｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｌ
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ｄｒｉｖｅｓ
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ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ［Ｊ］ＪＰｈａｔ‘ｎｌａ（’ｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２０１２，
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ＢｏｕＫｈｚａｍＩ。，Ｈａ（－ｈｅｍ
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（收稿日期：２０１３４３３．２８）
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（本文编辑：干岭）
２０１４年全国大内科诊疗新技术新进展高研班启事
经中华医学会继续教育部批准，由中华医学电子音像出版社主办的“２０１４年全国大内科诊疗新技术新进展高研班”定于２０１４年６月１３一１７日在乌鲁木齐市举办。参加会议的学员将授Ｆ国家级Ｉ类继续医学教育学分１０分，项目编号：２０１４—１６—
００—３１５（Ｉ叫）。
报粥电话：０１０—８５１５８７５８／８５１５８４２４，传真：０１０－６５２３６９１１，Ｅｍａｉｌ：２３９６３１２５０９＠ｑｑ．ｃｏｎ，手机：１５８０１１５６５１５。联系人：曹继霞、周彦辉。
炊迎内科和相关科室的医师积极参加会议！
万方数据
血小板在动脉粥样硬化血栓形成中的作用
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
李佳蓓， 黄岚
400037,重庆市第三军医大学新桥医院心内科中华心血管病杂志
Chinese Journal of Cardiology2014,42(2)
参考文献(24条)
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引用本文格式：李佳蓓. 黄岚 血小板在动脉粥样硬化血栓形成中的作用[期刊论文]-中华心血管病杂志 2014(2)