肿瘤的临床试验

肿瘤的临床试验

如何使广大群众理解临床试验的意义和重要性，向病人和家属解释临床试验的具体内容并使病人愿意合作，并签署“知情同意书”是一个现实的问题。就是从事这一工作的研究人员有时也在不同程度上存在思想顾虑。在我国，由于多年来政治运动的影响，人民对临床试验存在困惑。“资产阶级专家拿病人作试验”的阴影仍然或多或少地给临床试验带来负面影响。因此，新药临床试验的伦理问题成为一个十分关键的问题。

每一个临床肿瘤工作者，尤其是在肿瘤学领域中，都很理解临床治疗的不断进步和临床试验是分不开的。如果没有新药和新疗法的不断涌现和开发，临床方案的不断更新，我们的临床治疗会停留在半个世纪前的水平。如果没有环磷酰胺、氟尿咪啶、长春花碱、阿霉素、顺铂和紫杉类，肿瘤化疗不会像今天这样丰富多彩。在21世纪我们将能治愈更多病人，靠的也是更多新方法和新药。另外一个简单的理由，我们不能把实验研究的结果直接用于病人，而必须通过在临床上继续探索才能成为临床有用的药物玉林银丰国际中药港不但如此，很多临床治疗方法、方案也都是通过临床试验而确定的。实践是检验真理的唯一标准。21世纪医学将脱离几千年经验医学的模式发展为循证医学(evidence based medcine)。科学试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好，从而使疗效进一步提高。这就把科学的临床试验提到更高的地位，在肿瘤临床中就更为重要。我想这是开展临床试验的根本目的。

GCP的核心只有两条：一是安全性，二是科学性。1990年《美国医学会杂志》(JAMA)发表大肠癌术后氟尿咪啶+左旋咪唑辅助化疗的结果的作者，发表一个评述：“由于有了这一结果，以后的临床试验不再允许应用空白对照。”为了病人的利益，人们必须必须不断提高临床试验的水平，一旦有了可靠的阳性结果，即不能再应用空白对照。

从伦理的角度大致的顺序如下：

临床试验的伦理考虑

病期

早期病人

中期病人

晚期病人

一般来说，为了病人的利益，一个未知临床疗效的新药大都从经过常规治疗无效的病人开始。以后随着临床疗效的提高，逐渐试用于中期和早期病人。我们不允许将能够根治的病人进行新药试用，而应建议病人去接受手术。但对于手术后有的病人可能存在微小转移灶，可在术后应用辅助化疗或内分泌治疗。不难理解这样的化疗或化疗方案必须是比较成熟和十分安全的，在发达国家均有明确的规定。中国生物治疗网www.chinaswzl.com杨教授特别指出，肺癌的早期症状为了提高中期病人的切除率和治愈率，比较成熟的化疗或方案可用于术前(称为新辅助化疗)，目的是提高切除率和治愈率。但有时较早的晚期或数量不多的转移病人，化疗后由不能手术变为可手术切除，应当不失时机地进行从而使病人得到根治。另外，有的病人由于其他原因不能手术或放疗，在适当的时机也可试用新药。

五、临床试验的分期和要点

一般可以将新药试用的步骤分为4期（我们主要提及前3期），其目的及方法如表

新药试验的设计和目的

临床前药理研究

临床药理研究 疗效机制 治疗机制，药物在人体的代谢 许使用的化疗 辅助化疗 术前化疗 一线治疗 二线治疗 目的 控制微小转移灶，提高治愈率 提高切除率和治愈率 提高有效率和生活质量 提高姑息效果

I期研究

Ⅱ期研究

Ⅲ期研究 寻找合适剂量，安全性考核 疗效和安全性 比较研究，治疗效果

有效结合基础研究和临床I、II、III期试验才能将新的治疗方法迅速推广到临床，研究结果必定会使临床出现变化。因此，需要应用恰当的方法使临床研究结果明确、结论可靠。

探索新治疗的试验是个长期的过程，在此期间涉及不同类型的试验。首先就是准确定义研究目的以确定研究的类型。研究大致分为以下三个类型：I期、II期或III期临床研究。

（一）I期临床研究

I期临床为完成临床前实验后在人体中首次进行的研究。在剂量逐渐升高的过程中了解毒性特征。前提是假设随着剂量的提高，药物的作用与毒性反应均会增加。

目的 通常I期临床研究的目的有：

摸索通过某种给药方式及用药途径的最大耐受剂量（MTD），并推荐给II期临床，即可以接受的有潜在疗效及毒性的剂量。

了解该药物的剂量限制性毒性（DLT）和毒性特征（涉及哪些器官）及程度（可预测性，程度，持续时间，可逆性）。

研究药物的药代动力学及药效动力学特征

可能的抗肿瘤活性

（二）II期临床研究

II期为I期后，大规模、随机对照III期试验前所进行的临床研究。

II期临床试验涵盖了一系列不同的研究。主要将II期临床单药在特定肿瘤的疗效、毒性的评估与探讨新药治疗的有效性或与其他药物联合或其它模式治疗的可行性研究区分开来。

目的（单药）II期临床前期研究是设计用来检验对具有代表性特定肿瘤的抗肿瘤活性的。通常基于药品开发的目的和临床前研究以及I期临床研究的结果。II期临床前期研究的另外一个目的是进一步研究药物的毒性反应，特别是累积毒性（II期临床研究中比I期临床更容易）以及如何处理毒性反应的方法（特别是预防措施、同步处理）。II期临床前期研究还要探讨药代学与药动学的关系。总之，II期临床前期研究的主要目的是判定或者停止进一步探讨、研究这个新药、或者继续进行临床开发。

（三）III期临床研究

II期临床研究中，哪怕见到了极其微小的疗效都应在随后的III期临床中加以确定。III期临床的本质是比较，即一组患者接受新的治疗，另外一组病人进行标准治疗或空白对照。

III期临床研究的目的为：

确立在疾病的自然病程（治疗过）治疗后的疗效。在这种情况下，对照组应为安慰剂或空白对照

与现行最佳标准治疗相比较，确立新的治疗疗效

与现行最佳标准治疗相比较，疗效一样，但严重不良反应较轻（等效或非优性试验）。

六、存在问题

经管新抗肿瘤药的临床试验已经积累了很多经验，但存在的问题仍然不少。与和抗感染药物和治疗内分泌药物相比最大问题是临床前对疗效和不良反应的预报体系尚不理想。此外，由于肿瘤本身的不均一性疗效和不良反应在不同人群差异也比较大。所以基础研究十分重要。解放军第458医院生物治疗中心杨博士WWW.458SWZL.com介绍，胃癌的早期症状近年来除了细胞毒类以外肿瘤治疗的靶点增多，也为临床试验带来困难。例如生物治疗的临床试验方法显然不能与细胞毒类研究一样。前者的合适剂量是提高免疫或基因功能的剂量而不是

我们这里所述的MTD；前者的靶点和化疗也不相同，观察指标也不能一样；前者更重视生存质量(QOL)和时间而不主要是肿块缩小等等。

生物治疗和化学治疗的不同

一般临床剂量

疗效

疗效目标

显效

缓解期

远期的不良反应愈来愈受到注意。很多病人治愈后生育能力和其他器官的功能损伤，以致儿童病人的发育问题都应重视。

统计学在临床试验中愈来愈重要，如何做到既符合科学性和伦理性要求又能节省人力物力是一个实际问题。可喜的是目前已经有了可供参考的指导原则。

我们曾对我国新抗肿瘤药物的临床试验作过讨论。总的结论是很多需要进一步提高。其中一个简单问题是疗效和不良反应的观察中疗效往往不经确认；不良反应往往记录不够以致疗效偏高；而报告的不良反应偏低。这些都有待不断开展GCP的培训和完善法规；特别是监察和督察制度的坚持。另一方面研究人员素质的提高，也是当务之急。

化学治疗 MTD 根据肿瘤体积的变化 生长抑制 一般较快 一般较短 生物治疗 生物有效剂量 通过生物学测定 延长TTP 出现较晚 可以较长