线粒体基因突变所致糖尿病发病机制及治疗进展

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・２７５・

线粒体基因突变所致糖尿病发病机制及治疗进展

马丽晶ＩＡ（综述），徐勉２（审校）

（Ｉ．昆明医学院附属昆华医院，云南省第一人民医院内分泌科，昆明６５００３２；２．昆明医学院第二附属医院干疗内分泌科，昆明６５００３１）

中圈分类号：Ｒ５８７；Ｒ１［１ｔ３４］

文献标识码：Ａ

文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０２－０２７５－０３

摘耍：对线粒体ＤＮＡ突变、尤其是转移核糖核酸亮氨酸ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）基因ｎｔ３２４３Ａ－－－＊Ｇ点突变在糖尿病发病机制中的作用进行综述。ｎｔ３２４３Ａ－－－，Ｇ点突变常常是导致母系遗传糖尿病伴耳聋、ＭＥＬＡＳ（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒、癫痫样发作综合征）常见病因。由于ｍｔＤＮＡ突变影响ＡＴＰ生成及可改变细胞内线粒体代谢产物的水平，从而可能导致与ｍｔＤＮＡ突变有关的特殊类型搪尿病的发生，临床上出现一系列的特殊表现。基于其发病机制的特殊性，其诊断及治疗也有一定的特殊性。

关键词：线粒体；糖尿病；突变；母系遗传糖尿病伴耳聋综合征

有杂胞质性Ｈｏ；⑦只有自发

突变能产生新的ｍｔＤＮＡ等位基因；⑧体细胞ｍｔＤＮＡ突

变和性细胞ｍｔＤＮＡ突变对

船’，ＸＵＭｉａｎ２．（１．ＫｕｎｈｕａｈｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄ

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１．３线粒体基因突变糖

尿病中ｍｔＤＮＡ缺陷主要有点突变和重排，重排包括缺失和重复。

１．３．１点突变据报道，引发糖尿病的ｍｔＤＮＡ突变位点有４２个，多数是ｔＲＮＡＬｅｕ

ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ。ｗｉｔｈｅｍｐｈａｓｉｓＯＨｔｈｅＡ３２４３ＧｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）ｇｅｎｅ．Ｔｈｉｓ

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（Ｍｉｔｏｅｈｏｎｄｒｉａｌｅｎｅｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ｌａｃｔｉｃａｅｉｄｏｓｉｓ。ｓｔｒｏｋｅ—ｌｉｋｅｅｐｉｓｏｄｅｓｓｙｎｄｒｏｍｅ）．ＤＮＡｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏ－ｃｈｏｎｄｒｉｏｎＣａｌｌａｆｆｅｃｔｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＡＴＰ，ｃｈａｎｇｅｔｈｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｎｔｅｎｔｏｆｍｉｔｏｅｈｏｎｄｆｉａｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ，

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线粒体糖尿病被称为母系遗传糖尿病伴耳聋综

合征（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙｉｎｈｅｒｉｔｅｄ

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发生突变，这可能是ｍｔＤＮＡ病因学的突变热点ｐ１。

ｄｒｏｍｅ，ＭＩＤＤ），１９９２年由ＶａＩｌＯｕｗｅｌａｎｄ等…首

３２４３Ａ

人们发现，线粒体ｔＲＮＡＬｅｕ基因突变导致病症有１１种，占所有线粒体基因突变的６０％。其中５种突变可诱发２型糖尿病，即ｎｔ３２４３Ａ－＋Ｇ、ｎｔ３２５２Ａ＿Ｇ、ｎｔ３２５６Ｃ－－－，，ｎｔ３２６０Ａ－－－，Ｇ及ｎｔ３２６４Ｔ－－＊Ｇ，其中最常见

的突变位点是线粒体ｔＲＮＡ３２４３（ＬｅｕＵＵＲ）Ａ＿Ｇ突变∞１。不同的研究均表明ｔＲＮＡ（ＬｅｕＵＵＲ）ｎｔ３２４３Ａ

先报道后证实其致病原因为线粒体（ｍｔＤＮＡ

＿＋Ｇ的突变），我国于１９９５年由项坤三等旧。首次报道本病。美国糖尿病学会１９９７年新的糖尿病病因学分类将其归为其他特殊类型糖尿病中１３细胞功能遗传性缺陷中的一类。对该病的研究近年来已成为医学领域的一大热点。

１线粒体与线粒体基因突变

１．１

—Ｇ点突变是线粒体糖尿病中常见的类型。其发病率为０．５％一１．５％。由于前述的杂胞质性的存在，此突变在不同个体中表现为不同的临床综合征，例如：线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作中２０％～５０％可伴糖尿病、ＭＩＤＤ、慢性进行性眼外肌麻痹等。ｎｔ３３１６Ｇ－－－Ａ突变研究较多，多数学者认为其与糖尿病，特别是与２型糖尿病有关。

１．３．２基因重排自１９９２年始，先后有报道种类型的ｍｔＤＮＡ基因重排、缺失，如１０１４、７．６、１０、１６．５、２０

ｋｂ缺失突变，８、２６ｋｂ重复突变。以上这些片段的缺

线粒体的结构和功能ｍｔＤＮＡ是一个闭环双链ＤＮＡ分子，长１６５６９ｂｐ，由１条富含嘌呤的重链

（Ｈ链）和１条与之互补的富含嘧啶的轻链（Ｌ链）组

成，两条链均具有编码功能，均能编码１３个多肽基因，２２个ｔＲＮＡ基因和２个ｒＲＮＡ基因。线粒体（ｍｔ）是真核细胞内的重要细胞器，是细胞能量储存和供给的场所。线粒体的功能涉及到葡萄糖、一些氨基酸代谢和脂肪酸氧化、钙离子浓度变化等。

１．２线粒体ＤＮＡ的特性线粒体是细胞核外存在的惟一ＤＮＡ，具有独特的遗传学特征：①ｍｔＤＮＡ的所有信息来自卵母细胞，遗传特点不符合孟德尔遗传规律，星母系遗传口１；②基因排列紧凑，无内含子；③无蛋白保护，易受损，突变率高；④多数人体组织细胞的单个线粒体中含有数百个乃至数千个ｍｔＤＮＡ拷贝；（萎）ｍｔＤＮＡ突变具有能量阈值效应；（查）ｍｔＤＮＡ具

失、重复导致呼吸链复合物Ｉ、Ⅲ、Ⅳ中酶活性减低，线粒体蛋质合成受损，造成身体多个器官系统损害。

２线粒体糖尿病发病机制

２．１胰岛素分泌缺陷胰岛Ｂ细胞分泌胰岛素取

决于以下生化过程：ＡＴＰ水平升高一Ｊ册依赖性Ｋ＋

通道关闭＿膜电位极化＿Ｃａ“通道开放一÷细胞内ｃｄ＋浓度增加。胰岛索释放。普遍认为ｍｔＤＮＡ突变与胰岛素内突变的ｍｔＤＮＡ导致线粒体蛋白合成

万方数据

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缺陷，氧化磷酸化水平下降，ＡＴＰ／ＡＤＰ比值下降，影响了钾离子通道与钙离子通道的开关，致使葡萄糖介导的胰岛素的分泌下降有关。

２．２

Ｂ细胞程序性死亡有研究显示｜７。，线粒体

ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）Ａ３２４３Ｇ突变或线粒体长度突变的

个体１３细胞明显减少，表明线粒体基因缺陷可能选

择性地破坏１３细胞。线粒体突变导致衰老加剧的观

点，在一种携带ｍｔＤＮＡ多聚酶１校正读码缺陷的转基因大鼠身上得以证实，这些大鼠积累了大量的ｍｔＤＮＡ突变，显示听力加速下降和衰老趋势。有研

究表明，含有突变ＤＮＡ的线粒体显示出混乱的氧化

还原状态，细胞内氧自由基和超氧化物歧化酶高于

正常组而还原型烟酰胺辅酶低于基础水平。衰老加

剧及自由基产物引起的ＤＮＡ破坏可能是细胞程序

性死亡的信号。

２．３胰岛素抵抗胰岛素抵抗是２型糖尿病的发

病基础，大多数ＭＩＤＤ患者临床表现似２型糖尿病，那么线粒体基因突变是否与胰岛素抵抗有关，在不同种族、地区和人群中研究结果不尽相同。Ｋａｄｏｗａｋｉ等隅’应用口服葡萄糖耐量试验和血糖钳夹技术发现ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）Ａ３２４３Ｇ突变的患者无外周胰岛素

抵抗。但越来越多的研究支持相反观点。国内外研究表明，骨骼肌和肝细胞的细胞内脂质水平增加可

引起骨骼肌胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗者的线粒体功能显著降低一１。另有研究认为，２型糖尿病患者的后代伴胰岛素抵抗是由线粒体功能异常所致。可见，由致病性线粒体基因突变所引起的线粒体功能降低可引起胰岛素抵抗。

ｊ比外，ｍｔＤＮＡ突变致钙离子平衡的破坏及核蛋白基因的下调均可使Ｂ细胞胰岛素分泌功能下降¨０Ｉ。３线粒体糖尿病的临床特点

３．１患病率在１型糖尿病、２型糖尿病及妊娠糖尿病患者中均已发现线粒体突变，但以２型常见。国外报告在总体糖尿病人群中约为１．５％；在有糖尿病家族史的２型糖尿病患者中约２．８％；在２型糖尿病伴耳聋患者中达１０％以上；在有糖尿病家族史，起病年龄＜４５岁，或消瘦且需胰岛素治疗的患者中发病率最高，为２．５％～１１．１％ｕ“。

３．２遗传特点本病为母系遗传，即女性患者的子女均有可能患病，但不一定发病，男性患者子女患病率极低。子代基因变异率有高于母代的趋势，故发病年龄可明显早于母代。国内尚未见父系遗传报道，日本学者分析１１３例线粒体糖尿病患者，父系遗

传比例为５．４％。

３．３

临床表现

①发病早：大多数患者发病年龄

≤４５岁，平均３３—３８岁，最早在ｌｏ岁前起病，亦见

万方数据

迟至８０岁后发病。②体型：正常或消瘦。③神经性耳聋：６０％以上的患者伴不同程度的听力障碍，呈双

侧高频听力损害，累及耳蜗，听力受损程度不等，耳

聋可发生在糖尿病之前或之后，与糖尿病的诊断年龄差不多。此特征为线粒体糖尿病筛查的重要体征之一。④胰岛Ｂ细胞分泌功能进行性衰退：ｔＲＮＡＬｅｕ

（ＵＵＲ）３２４３Ａ一÷Ｇ突变携带者胰岛功能衰退要比普

通２型糖尿患者进展明显加快。起病时因保存一定的胰岛胞分泌功能，对口服降糖药治疗仍有反应，在未进行基因检测前，常被诊断为２型糖尿病。也有少数线粒体糖尿病患者起病时由于迅速依赖胰岛素被诊断为ｌ型糖尿病。⑤胰岛细胞自身抗体检测为阴性。⑥其他与线粒体相关的合并症：患者可有线粒体脑肌病伴有高乳酸血症和卒中样发作综合征的表现、心肌及视网膜病变，某些成员可仅有糖尿病、耳聋或线粒体脑肌病伴有高乳酸血症和卒中样发作综合征，其并不发生在特定的家系中。

３．４罕见病例Ｈｓｉｅｈ等１１引在线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒及卒中样发作ＭＥＬＡＳ患者人中发现１例ｍｔｌ６ＳｒＲＮＡＣ３０９７Ｇ基因突变伴Ａ３２４３Ｇ突变造

成呼吸链功能损害，在一位３５岁的女性引起非典型

的ＭＥＬＡＳ伴糖尿病、甲状腺功能亢进和心肌病。ｍｔＤＮＡ分析显示新的Ａ１５６２２Ｇ突变和３个己知的

ｍｔＤＮＡ突变（Ｔ３３９８Ｃ、Ｔ４２１６Ｃ、Ｇ１５８１２Ａ）分别影响

细胞色素ｂｅｙｔｂ和ＮＡＤＨ脱氢酶亚单位１ＮＤｌ基

因【ｌ３｜。Ｔａｎａｋａ等１１４１发现ｌ例伴糖尿病、听力损失、

肌无力和低血钙由特发性甲状旁腺功能减低所致的５４岁老年女性，其白细胞中有Ａ３２４３Ｇ突变。糖尿病与听力损失和Ａ３２４３Ｇ突变相关，符合ＭＩＤＤ诊断，但特发性甲状旁腺功能减低在ＭＩＤＤ中少见，认为是ｍｔＤＮＡ３２４３Ｇ突变引起的新表型。在妊娠糖尿病中，新发现的Ｃ３２５４Ａ、Ａ３３９９Ｔ突变及Ｇ３３１１Ａ、Ｔ３３９４Ｃ突变在妊娠糖尿患者中比对照组高，提示ｍｔＤＮＡ突变可能促成某些人的妊娠糖尿病的发生¨５Ｉ。

４线粒体糖尿病的治疗进展

４．１饮食因该病患者体型偏瘦，可适度放宽饮食

限制。４．２运动

因其血乳酸水平偏高，本病患者不宜进

行剧烈运动，提倡轻度运动。

４．３药物①磺脲类药物可用于胰岛功能尚可的患者，但因其胰岛Ｂ细胞功能进行性下降且较快，应尽早应用胰岛素治疗。此类患者应避免使用双胍类药物，以免发生乳酸酸中毒。②Ｌｉｏｕ等¨叫用泛醌矫正一例ＭＥＬＡＳ糖尿病患者的胰岛Ｂ细胞功能失常，大剂量长期服用泛癸利酮，延缓线粒体糖尿病并发症及改善１３细胞功能。③环孢素可预防由于ｍｔＤＮＡ

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突变所致的心脏疾病。而由于环孢素可预防由于通道开放所致的细胞凋亡，从而治疗包括线粒体糖尿病在内的线粒体疾病。④试验性治疗包括应用肉毒碱、肌酸、维生素Ｂ、核酸肽等。

４．４基因治疗如用人胞质体（含正常线粒无细胞

核的细胞）对缺陷细胞（含缺陷ｍｔＲＮＡ，呼吸链功能

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减退的细胞）进行基因补救治疗，除能成功地使缺陷细胞呼吸链功能恢复正常外，核酸肽对线粒体基因缺陷具有一定治疗作用。把特异性地核酸肽输入到缺陷细胞中使核酸肽特异性的抑制突变ｍｔＤＮＡ的复制，而使正常ｍｔＤＮＡ得到复制。虽然基因治疗仍处于试验阶段，但作为治疗本病的根本措施，有望不久后能应用于临床治疗。总之，线粒体糖尿病作为糖尿病的一种特殊亚型，其发病机制、临床表现及治疗措施均有＿定的特殊性。尽管对线粒体糖尿病的研究已取得一些进展，但深入探索其发病机制，开发有效的治疗措施仍是一项艰巨的任务。

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生活方式干预与糖耐量异常

方桂兴１※，陆珍珍２，汤武３

（１．南宁市第二人民医院，广西医科大学第三附属医院内科，南宁５３０（１０１；２．北京阳光医生，北京１０００５４；３．南宁市第四人民医院呼吸科，南宁５３００２３）中图分类号：Ｒ５８７．１

文献标识码：Ａ

文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０２－０２７７－０３

摘要：糖耐量异常（ＩＧＴ）是２型糖尿病发生、发展过程的一个中间阶段，是发生糖尿病和心血管疾病的高危因素。通过对ＩＧＴ患者进行运动和饮食生活方式的干预，能减轻体重、改善血糖和脂代谢异常及提高胰岛素敏感性，减少糖尿病发病率、降低心血管风险。本文主要从生活方武干预后ＩＧＴ患者上述变化进行阐述。

关键词：糖对量异常；２型糖尿病；干预

ＴｈｅＲｅｓｅａｒｃｈｏｆＬｉｆｅｓｔｙｌｅＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｎｄＩＧＴ

Ｚｈｅｎ－ｚｈｅｎ２，ＴＡＮＧＷｕ’．（１．ＭｅｄｉｃａｌＳｅｃｏｎｄＰｅｏｐｌｅ’ｓ胁班砌，Ｎａｎｎｉｎｇ５３０００１，Ｍｅｄｉｃ０２ａ／ｆｉｔ缸ｔｅ，ｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｔｈｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｔｈｉｒｄ

Ｃｈ／ｎａ：２．ＣｈｉｎａＳｕｎｓｈｉｎｅＤｏｃｔｏｒＰｒｏｇｒａｍ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５４，Ｃｈｉｎａ；３．ＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎＤ印∞伽吲，ｔｈｅＦｏｒｔｈＰｅｏｐｌｅ’ＪＨｏｓ－

Ｇｕｉ－ｘｉｎ９１，ＬＵ

ｐｉｔａｌ．Ｎａｎｎｉｎｇ

素抵抗，常合并高血压、高血脂和肥胖等代谢综合征。国际糖尿病联盟的研究报告显示几乎所有的２型糖尿病发病前都要经过ＩＧＴ阶段。ＩＧＴ者发生糖尿病的危险比

非ＩＧＴ的人群高约１００

ＦＡＮＧ

５３００２３，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｍｐａｉｒｅｄｓｌｕｅｏ∞ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（ＩＧＴ）ｉｓａｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓｓｔａｇｅ，ｉｔｉｓａｈｉｇｈｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｔｏｄｅｖｄｏｐｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＤｉｅｔａｎｄｅｘｅｒｃｉｓｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎＣａｌｌｒｅｄｕｃｅｐａｔｉｅｎｔｓ’ｗｅｉｇｈｔ，ｉｍｐｒｏｖｅｂｌｏｏｄｇｈｃｏ∞ｏｒｆａｔｍｅｔａｌ＞－ｏｌｉｓｍａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｔｈｕｓ．ｉｔｉｓｈｅｌｐｆｕｌｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｒｉｓｋｏｆｄｉａｂｅｔｅ８ｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｅａｒｄｉｏｖａｓｅｕ—ｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅＢｂｏｖｅｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｃｈａｎｇｅｓｃａｕｓｅｄｂｙｌｉｆｅｓｔｙｌｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｉｍｐａｉｒｅｄｇｌａｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ；２－ｔｙｐｅｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ

倍…。ＩＧＴ的病情发

糖耐量异常（ｉｍｐａｉｒｅｄ

Ｓ１．ｃｏｓｅ

ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ＩＧＴ）是展具有可逆性。生活方式干预后ＩＧＴ患者状况的改变

是有益的。

１

糖代谢紊乱的中间阶段，其特点为空腹血糖＜７．０ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后２ｈ血糖≥７．８ｍｍｏｌ／Ｌ，但＜１１．１ｍｍｏｔ／Ｌ，ＩＧＴ通常伴随着胰岛素水平的升高及胰岛

生活方式干预与糖尿病发病率

生活方式的改变能减少糖尿病的发病率。美国

万方数据