无菌线灌装操作工手册

无菌冷灌装线管理手册

目录

1. 前言 ................................................................................................................................................................................... 4

2. 介绍 ................................................................................................................................................................................... 4

3. 系统总体描述.................................................................................................................................................................... 4

4. 生产线单机描述 . ............................................................................................................................................................... 5

4.1杀菌和冲洗 . ............................................................................................................................................................ 5

4.2灌装机..................................................................................................................................................................... 5

4.3盖杀菌机 . ................................................................................................................................................................ 6

4.4袋杀菌机或袋隧道（如有提供） . ........................................................................................................................ 6

4.5旋盖机..................................................................................................................................................................... 6

4.6过氧乙酸制备单元—Unidox . ................................................................................................................................ 7

4.7自动滴定单元（如有提供） . ................................................................................................................................ 7

4.8无菌过滤单元（Uniflux ）和泡沫单元（Unifoam ） .......................................................................................... 8

4.9 CIP单元—Uniclean ............................................................................................................................................. 10

4.10无菌水制备单元—Unitherm H . ......................................................................................................................... 11

4.11液氮定量给料单元 . ............................................................................................................................................ 13

4.12微生物隔离层通风和增压系统 . ........................................................................................................................ 13

5. 首次启动生产线 . ............................................................................................................................................................. 14

5.1灌装区外部保护设施的清洗 . .............................................................................................................................. 14

5.2灌装区内部保护设施的清洗 . .............................................................................................................................. 14

5.3风道清洗 . .............................................................................................................................................................. 15

5.4管道冲洗 . .............................................................................................................................................................. 15

6. 机器的循环...................................................................................................................................................................... 15

6.1生产前杀菌循环 . .................................................................................................................................................. 16

6.1.1 Uitherm H、Unidox 和产品巴氏杀菌的启动 . ......................................................................................... 16

6.1.2过滤器蒸汽杀菌 . ....................................................................................................................................... 16

6.1.3 FILLSTAR FX灌装机和无菌罐蒸汽杀菌（SIP ） . ................................................................................ 17

6.1.4 FILLSTAR CX灌装机和无菌罐蒸汽杀菌（SIP ） ................................................................................ 18

6.1.5生产线过氧乙酸杀菌和冲洗 . ................................................................................................................... 18

6.1.6 假瓶收回 . .................................................................................................................................................. 20

6.2 生产准备——启动 . ............................................................................................................................................. 20

6.3 生产...................................................................................................................................................................... 20

6.3.1生产过程中主框架的杀菌 . ....................................................................................................................... 21

6.3.2待机—变速—停止 . ................................................................................................................................... 21

6.3.3停止后灌装阀冲洗 . ................................................................................................................................... 21

6.3.4短杀菌循环 . ............................................................................................................................................... 21

6.3.5 灌装机主框架手动清洗（如果存在） . .................................................................................................. 22

6.3.6 改变产品 . .................................................................................................................................................. 22

6.3.7 生产结束 . .................................................................................................................................................. 22

6.4 生产后清洗循环 . ................................................................................................................................................. 22

6.4.1 排空 . .......................................................................................................................................................... 23

6.4.2 手动准备泡沫（如果存在） . .................................................................................................................. 23

6.4.3 液氮定量供给喷嘴的清洗（如果存在） ............................................................................................... 23

6.4.4选择泡沫和CIP ........................................................................................................................................ 24

7. 操作工的工作.................................................................................................................................................................. 25

7.1操作工活动 . .......................................................................................................................................................... 25

7.2 堵塞喷嘴的更换 . ................................................................................................................................................. 28

7.3如何使用物品传送箱 . .......................................................................................................................................... 29

7.4实验室操作 . .......................................................................................................................................................... 32

7.4.1 过氧乙酸溶液的滴定 . .............................................................................................................................. 32

7.4.2 袋杀菌机的原液储存罐中双氧水的滴定 ............................................................................................... 34

7.4.3 桶中过氧乙酸原液的滴定 . ...................................................................................................................... 34

7.4.4 瓶内双氧水残留检测 . .............................................................................................................................. 36

7.4.5 微生物分析取样 . ...................................................................................................................................... 36

8. 监视 ................................................................................................................................................................................. 37

1. 前言

这本手册向操作工介绍了无菌的概念，并且对这条生产线和各部件的功能进行介绍。

此外，它提供了整线循环的详细介绍（杀菌-生产-清洗），指出操作工必须要做的事情，指导各种日常检查，并对此作出解释。

2. 介绍

无菌冷灌装线的目的是在特定的速度下，生产出安全无污染的最终产品。

为了达到上述目的，必须保证做到以下内容：

·容器、盖子和设备要求无污染。

·消除可能对最终产品有污染的因素，包括微生物和化学两方面。

在博高玛系统内，这个目标是通过以下操作实现的：

·为无菌灌装操作提供和维持一个无菌环境。

·对与产品接触的容器和盖子表面进行杀菌。

·向无菌容器内灌装无菌产品。

·容器的密闭性。

下面的特点能够保证上述功能的实现：

·整个杀菌/冲洗/灌装/旋盖区被封闭在一个微生物隔离层里面，并且提供正压和无菌空气。 ·瓶子和盖子的无菌是通过在线杀菌和无菌水冲洗完成的。

·与产品和相关流体接触的所有管道通过自动CIP 程序清洗和SIP 程序杀菌。

·所有关键操作参数实行实时监控，但是杀菌液浓度是通过人工检测和控制。

除了保证控制无污染，微生物隔离层还允许操作工在不破坏系统无菌性的前提下接触系统内部，这个操作是通过安装在系统内部关键点的手套完成的。

因此，为了检测系统的无菌状态，可以在不破坏整线无菌性和不停机的情况下，允许更换易坏部件或者要求进行微生物取样工作。

另外，由于操作的完全自动化，可以避免生产线的不正确使用带来的潜在污染。

3. 系统总体描述

为了保证整线的无菌性，下面我们对系统的组成部分和附加处理过程一一分开介绍。

A. 瓶子

空瓶通过无菌空气输送带被输送到主机区域，在主机区，瓶子通过两组相邻的旋转机器，第一组（两台杀菌机）对瓶子进行杀菌，第二组对瓶子进行冲洗，然后将瓶子送至灌装区和旋盖区。

B. 盖子

送到生产线的盖子最后可以经过化学杀菌。

盖子被送到料斗中，接着通过提升机进入盖杀菌区，盖子在可控环境下被杀菌、冲洗、干燥，然后直接送到旋盖机。

C. 产品

产品经过热杀菌处理，冷却后，被送入灌装区。

a ） 超高压的氮气或无菌空气将产品送入灌装机。

b ）整个产品的管路通过定期的CIP/SIP循环进行清洗和杀菌。

D. 无菌环境容器和盖子被送入微生物隔离层内：受控的无菌环境是通过化学溶液的杀菌处理获得

的。隔离层与外界隔开并且一直用无菌空气维持正压状态，可以防止外界污染物质的进入。安装在工作站点的隔离层有双重功能，一是允许在不污染无菌环境的前提下进入系统维护，二是保护操作工免于受到化学物的伤害。

E. 过程处理所用的流体

系统的正确运行要求质量好的流体。因此，所有的流体都要经过处理以避免污染生产线，基于此原因，它们要分别经过以下处理：

无菌空气：通过一对串联的无菌精过滤器处理，以最大限度地保证使用安全（一旦一只精过滤器损坏，另一只还可以保证其无菌性）。

氮气（如果使用）：通过无菌过滤器处理（与压缩空气相似）。

蒸汽：蒸汽经过过滤器以保证其纯度及保护利用蒸汽进行杀菌的机器和部件（空气、氮气过滤器、灌装机）。

水：水经过超高温处理以产生无菌水，用于生产和启动循环的冲洗步骤。

4. 生产线单机描述

生产线由下列单机组成：

杀菌机和冲洗机

灌装机

盖杀菌机

袋杀菌或袋隧道（如有提供）

旋盖机

过氧乙酸制备单元—Unidox

自动滴定单元（如有提供）

无菌过滤单元（Uniflux ）和泡沫单元

CIP 单元—Uniclean

无菌水制备单元—Unitherm H

液氮定量给料单元

微生物隔离层通风和增压系统

4.1杀菌和冲洗

在无菌冷灌装线中，瓶子在灌装之前要达到无菌状态。为达到此目的，瓶子通过三台相邻的旋转机器处理，首先用过氧乙酸溶液杀菌，紧接着用无菌水冲洗。

在两台杀菌机里，杀菌液通过专用喷嘴喷洒瓶子的内、外部，以覆盖瓶子的所有表面。杀菌结束后，瓶子进入冲洗机，进行瓶子内部的冲洗。

这三台旋转机器都装有喷嘴闭塞传感器（喷嘴检测单元），以检测内部处理/冲洗喷嘴的正确喷洒。

过氧乙酸溶液在重新检测符合要求时可以循环、回收使用。如有要求时，经处理除去双氧水后，无菌水可循环使用。

4.2灌装机

灌装机就是向冲洗后的无菌瓶中灌装准确容量的产品，并保证瓶子和产品在灌装过程中不受任

何污染。

无菌缓冲罐利用无菌空气或无菌氮气来保持正压以确保无菌状态，保护产品不受任何形式的污染，同时将产品送至灌装机旋转圆盘。

通过光电传感器来检测是否有瓶子，以控制喷嘴的开闭，没有瓶子就不灌装。

灌入瓶子的产品被准确定量，喷嘴的形状可以使产品灌入瓶内时产生最小的涡流，灌装后的瓶子传送到旋盖机处旋盖。

灌装机装有所有必须的功能，在生产和启动循环（CIP/SIP循环）以保证、维持和储存无菌状态。

注：有两种形式的无菌灌装机，一种是专门灌装非碳酸饮料的叫做FILLSTAR FX ，另一种是FILLSTAR CX，既可以灌装碳酸饮料，又可以灌装非碳酸饮料。

4.3盖杀菌机

本单元的目的就是将盖子进行杀菌、冲洗，并将之送至灌装—旋盖区。

盖子通过进盖器理盖后进入盖杀菌单元，盖子经过一定温度的过氧乙酸溶液杀菌，经无菌水冲洗和无菌风吹干，进入取盖放盖装置。

为了将损耗降低到最低限度，冲洗过程用的过氧乙酸溶液需要回收。

4.4袋杀菌机或袋隧道（如有提供）

袋杀菌机

本单元的目的是提供那些不能经化学杀菌而必须用辐照杀菌的盖子，杀菌后的盖子通过无菌传送带进入理盖机。

操作工将装有预杀菌盖子的袋子放入袋杀菌机的悬钩上，系统关闭，启动杀菌循环。这个循环完成后，操作工可以将盖子排进料斗。

在这里，盖子在一个无菌的环境下不断地被送至旋盖机。

袋隧道

本单元的目的是提供那些不能经化学杀菌而必须用辐照杀菌的盖子，杀菌后的盖子通过无菌传送带进入理盖机。

操作工将装有预杀菌盖子的袋子放入通过整个隧道的传送带上，袋子首先经过PAA 溶液处理， 然后干燥。一旦盖子到达隧道的末端，操作工必须打开机器，然后将盖子放入料斗。

从这里，盖子在一个无菌的环境下不断地被送至旋盖机。

4.5旋盖机

跟灌装机安装在同一个框架上的旋盖机用于将无菌盖子旋紧。

旋盖旋转台装有“取盖放盖”系统和“无瓶即无盖”的供给系统。

4.6过氧乙酸制备单元—Unidox

Unidox 系统用于制备和加热过氧乙酸溶液，以在生产（瓶和盖）和启动循环（微生物隔离层里面的设备外壁杀菌）的杀菌过程达到所需的浓度、温度、压力和流速。

UNIDOX 图

浓的过氧乙酸（PAA ）被加入到储罐上方的批次罐中。按照机器设定的浓度，系统向罐内加入定量的杀菌液原液和水，以达到使用浓度。每一批次配置完成后，便将使用液转入储罐中。

当储罐中的液位达到预设点时，系统将杀菌液加热到所需温度，首先需要人工滴定检测浓度。 PAA 循环过程：杀菌液回流至安装在杀菌机附近的回收罐中，随后通过离心泵循环至Unidox 。回收系统在生产过程和外部杀菌阶段使用过氧乙酸时都会用到。

4.7自动滴定单元（如有提供）

系统可以通过自动滴定器不断地自动检测过氧乙酸溶液的浓度。

自动滴定器内装有化学试剂以滴定过氧乙酸溶液的浓度。每隔一段预设的时间，自动滴定器吸取循环系统中的样品溶液进行滴定，以控制双氧水和过氧乙酸溶液的浓度；随即将检测值反馈给

Unidox ，这可能要求计算的重新整合。

4.8无菌过滤单元（Uniflux ）和泡沫单元（Unifoam ）

UNIFLUX 图

过滤器组 图

所有系统中使用的流体都必须经过过滤以满足微生物方面的要求。这个单元包含： ·蒸汽过滤器，

·空气预过滤和空气精过滤器，

·一对氮气过滤器（如果存在），

·过滤器系统用蒸汽杀菌。

UNIFOAM – 泡沫单元图

这个系统用于在全自动模式下，在启动循环的外部清洗阶段清洗灌装区和旋盖区的外表面。 泡沫是将适量的泡沫剂添加到水中形成的，在高压下喷洒以保证清洗操作的化学效果。泡沫的选择基于它能够附着于机器的表面，并保证在最小的接触时间去除产品残留。

泡沫机处于自动模式，无菌区域装有旋转喷头，在不需要人工参与的情况下，作用于机器的所有外表面，将其清洗处理干净。

外部自动清洗包括两个分开的发泡/冲洗循环，在假瓶套入之前、之后执行。

4.9 CIP单元—Uniclean

UNICLEAN 图

本单元的目的是执行无菌罐和灌装机的自动冲洗循环。 本单元的主要部件是：

·两个储罐分别用于盛放清洗液：NaOH 和HNO 3 ·一个管式换热器用于加热清洗液。

灌装机内的清洗循环是SANITATION 循环的一部分，在假瓶嵌入时执行。

4.10无菌水制备单元—Unitherm H

UNITHERM H 图

本单元是在生产过程中向瓶冲洗机提供无菌水，以及在启动循环向整个系统提供无菌水。 特别指出，Unitherm 提供无菌水以执行下列操作： ·在生产过程中对容器进行冲洗 ·SIP 阶段对灌装机进行冷却 ·SOP 阶段对机器外表面的冲洗

·SIP 阶段对灌装机进行联合杀菌和冷却（仅适用于Fillstar CX 无菌灌装机） ·泡沫制备和泡沫循环后的冲洗

·“PRODUCT CHANGEOVER”循环时灌装机内部冲洗

在Fillstar CX 无菌灌装机灌装非碳酸饮料和碳酸饮料时，Unitherm 也可以用过热水对灌装机内部杀菌。

无菌水的产生

水被送至PHE 的循环部分，然后传送至加热部分，加热到杀菌温度后被送至保温管，达到杀菌时间后进入最终冷却阶段，达到工作温度后进入灌装区。

Unitherm H 启动

启动时，工厂在生产前首先要对整线进行一次内部SIP 杀菌循环。当机器的无菌性达到要求后，无菌水才可供给无菌生产线。

4.11液氮定量给料单元

本单元装在灌装机的出口旋转星轮处，向瓶内注入少量的液氮，实现以内部压力取代瓶口处的氧气。

很低温度（-196℃）下的适量液氮通过重力作用进入瓶子中，室温下，当液氮变为气态扩散时，它就替换了瓶内的氧气，并且使瓶子变得坚硬。

4.12微生物隔离层通风和增压系统

区域图

在微生物隔离层这个环境控制系统内，实现瓶子盖子杀菌、冲洗、灌装和旋盖一系列操作。 以上控制由下面操作保证：

a ） 外部环境的隔离通过无菌空气严格保障 b ）相对于外界的过压无菌空气一直保持 c ） 瓶子和盖子杀菌区域被隔离

进入隔离层的空气含有过氧乙酸蒸汽，并且容易优先排入环境中，因此这些空气需要经过合适

的化学物质逆流处理，中和里面的酸和过氧化物成分。

5. 首次启动生产线

安装结束启动之前，需要对整线进行彻底清洗：

在清洗操作中，为了安全起见，除了管道冲洗，所有操作工在使用清洗剂时必须配戴橡胶手套和保护眼镜。

5.1灌装区外部保护设施的清洗

灌装区外部保护设施由人工用清洁剂清洗，可以保持外部环境受到较轻污染，上述操作周期性执行，生产过程也要执行。

清洁剂的成分： ·氨水 10mL ·乙醇 100mL ·水 1000mL

5.2灌装区内部保护设施的清洗

灌装区内部保护设施的清洗需要除去生产线安装过程留下的所有残留的污物，或者生产过程溢出的产品；机器进入生产时，此清洗需要手动执行。

用到的清洗液是碱性泡沫。 清洗流程：

1. 将清洗剂放入桶中，人工用海绵和塑料刷子对机器的内表面进行擦洗。 2. 让泡沫附着机器表面至少30min 。 3. 使用泡沫枪用无菌水进行冲洗。

4. 使用泡沫枪对表面进行一次完全泡沫清洗（除了泡沫清洗剂的作用，喷洒泡沫时压力会产生化学作用）。

5. 让泡沫附着机器表面至少10min 。 6. 使用泡沫枪用无菌水进行彻底冲洗。

5.3风道清洗

安装结束后清洗风道是最基本的：生产过程中需要杀菌的瓶子是通过风道传送的。 建议投入生产后周期性清洗。 清洁剂的成分： ·氨水 10mL ·乙醇 100mL ·水 1000mL

冲洗液是5%的双氧水。

5.4管道冲洗

为了除去焊接管道时留下的残留污物，此操作显得很有必要，所有设施的管道应由安装管道的客户冲洗。

以下管道必须进行彻底的冲洗： ·水管（用水冲洗）

·压缩空气/氮气管道（用压缩空气/氮气清洗） ·蒸汽管道（用蒸汽清洗）

·过氧乙酸原液管道（如果有，用水冲洗）

水和过氧乙酸管道的冲洗控制可以通过监测水管和过氧乙酸管道控制，在不同的时间取样检测存在的杂质。氮气和压缩空气管道的清洗控制可以使用白滤纸，一小时的不断清洗后，用滤纸将冲洗后的流体过滤，观察没有污物残留在纸上说明冲洗达到效果。

6. 机器的循环

为了达到生产过程的微生物要求，与生产相关的有许多循环，必须要严格执行。下面的表格给出了上述循环：

生产前杀菌循环 生产准备 生产

生产后清洗循环

6.1生产前杀菌循环

这部分介绍了生产前的所有循环：

6.1.1 Uitherm H、Unidox 和产品巴氏杀菌的启动

开始生产的第一步是打开机器各单元，准备制备无菌水和适宜浓度的杀菌液。

6.1.2过滤器蒸汽杀菌

Uniflux 单元过滤生产用的流体。

·蒸汽：过滤器阻止通过气流传送的颗粒物 ·空气和氮气：在阻止颗粒物的同时也除去微生物。

目的：周期性对过滤器清洗杀菌，以除去滤出的微生物，保证对空气和氮气杀菌的效果。 执行这个循环需要的条件： ·设备的卫生 ·使设备运行 ·设备无报警

这个循环可以概括为下面阶段（指时间和温度数据）

1. 过滤器的降压

2. 横向通入温度130℃的蒸汽

3. 杀菌时间：132℃，20min （最高137℃，备用128℃，不能低于125℃） 4. 过滤器冷却。此阶段最长持续15min ，探针温度计降到50℃时停止 5. 过滤器增压

6. 如果操作正确，信号显示“过滤器无菌”。

注：杀菌温度和时间依生产不同类型产品（低酸/高酸）而不同，不像其它的杀菌循环，每次CIP/SIP都要执行，过滤器如没要求每120小时杀菌一次。

6.1.3 FILLSTAR FX灌装机和无菌罐蒸汽杀菌（SIP ）

目的：在进产品之前进行杀菌，以保证产品管道的无菌。 执行这个循环需要的条件： ·设备的卫生

·设备运转（第一阶段待机时停止运转） ·CIP 已执行

·空气/氮气过滤器无菌 ·UHT 冷却水备好 ·灌装机泡沫循环已执行 ·假瓶载入

这个循环可以概括为下面阶段（指示时间和温度数据）

1. 设备及时排水以防冲洗后的流体残留在设备内部。

2. 由于热力可能损坏机器部件，操作时需要停机，冷却阶段温度降到80℃时它自动开始。 3. 蒸汽杀菌（121℃，20min ）。

4. 无菌水冷却，Unitherm H 执行逐渐冷却操作，将水的温度从90℃降到52℃，如果是冷链产品，降到10℃。当灌装机内部的探针温度计显示的温度低于Unitherm H 设定值时自动停止。

（4A ）在无菌水不能正常供应（如Unitherm H失去无菌性）时执行空气强制冷却；如果达到60℃时恢复正常，空气杀菌停止，继续进行无菌水冷却。 5. 排放。 6. 氮气增压。

循环结束（在循环页面，显示“灌装机内部杀菌”） 注：杀菌温度和时间依生产不同类型产品（低酸/高酸）而不同。

6.1.4 FILLSTAR CX灌装机和无菌罐蒸汽杀菌（SIP ）

目的：在进产品之前进行杀菌，以保证产品管道的无菌。 执行这个循环需要的条件： ·设备的卫生

·UHT-H 选择开关置于“ROMOTE ”模式，无报警。 ·设备运转（第一阶段待机时停止运转） ·空气/氮气过滤器无菌 ·UHT 冷却水备好 ·灌装机泡沫循环已执行 ·假瓶载入

这个循环可以概括为下面阶段（指示时间和温度数据）

1. 由于热力可能损坏机器部件，操作时需要停机，冷却阶段温度降到80℃时它自动开始。〈？？？？？〉 2. 过热水杀菌。

3. 无菌水冷却， Unitherm H执行逐渐冷却操作，将冷却水的温度从90℃降到52℃，如果是冷链产品，降到10℃。当灌装机内部的探针温度计显示的温度低于Unitherm H 设定值时自动停止。

（3A ）在无菌水不能正常供应（如Unitherm H失去无菌性或灌装机报警）时执行空气强制冷却。 4. 排放。 5. 氮气增压。

循环结束（在循环页面，显示“灌装机内部杀菌”）

注：杀菌温度和时间依生产不同类型产品（低酸/高酸）而不同。

6.1.5生产线过氧乙酸杀菌和冲洗

目的：

a ）微生物隔离层内的机器外部杀菌 b ）供给外围杀菌流体的管道杀菌

杀菌阶段结束后，为避免因环境中杀菌液的残留而污染成品，执行冲洗操作，无菌水由Unitherm 提供。

杀菌液由Unidox 供给，如下所示：

如果设备在用过氧乙酸溶液处理时循环失败，自动转入冲洗循环（为了除去管道中残留的过氧乙酸溶液），瓶颈和瓶冲洗管道要用水冲洗，以保护操作工在线操作时不受伤。

6.1.6 假瓶收回

杀菌循环结束后，假瓶自动收回，必须在操作工指导帮助下操作。

6.2 生产准备——启动

生产启动时，选择“PRODUCTION ”，灌装机自动设置一系列“准备”启动： ·隧道出口容器自动载入（为保证出口传送带进入微生物隔离层前的杀菌适宜）。 ·用产品冲洗无菌缓冲罐并排放（为除去杀菌后在管道上残留的水）。 ·清洗灌装阀（在灌装机内的清洗罐清洗以保证传输管道没有空气）。 所以在灌装机和分机之间有强信号交换，保证生产的正常供应。

生产前信号交换后，冲洗机和杀菌机对旋转机器进行2min 的冲洗。在这个阶段，不属于其他任何杀菌循环的杀菌机环境也被处理。

生产过程中，每次机器暂停后重启，冲洗程序要再次执行，这时机器不动仅冲洗20s 。 在机器冲洗阶段，机器运行前要保证温度，压力和喷嘴流速。

6.3 生产

灌装区无菌后，操作工要在监视器进行设置，包括生产的产品和机器的速度。 生产过程中，下面的循环会出现或者可能出现：

6.3.1生产过程中主框架的杀菌

整个生产过程，为保持灌装区清洁，用Unidox 制备的杀菌液对灌装机的主框架计时处理是很有必要的。

6.3.2待机—变速—停止

根据设置或外部条件，机器可能保持待机或者减慢速度，这些改变在监视器都有显示。 根据操作工的设置和外部环境，机器有不同的操作状态，显示器描述不同的操作条件： —立即待机 —固定速度1 —最小速度 —固定速度2 —减速 —停止

6.3.3停止后灌装阀冲洗

生产过程中，机器会自动停止60s 冲洗灌装阀，以除去灌装机旋转主机内不流动的过热产品（包围在蒸汽屏障中）。机器保持旋转以打开冲洗池（灌装机进口星轮和出口星轮之间）上方的所有灌装阀。

灌装阀每60s 打开10s ，然后就进入自动模式。

6.3.4短杀菌循环

生产过程中，当出现以下情况时短杀菌循环发生：

·微生物隔离层给出可恢复的无菌性丢失信号或者短杀菌循环失败 ·监视器要求手动循环

短杀菌循环跟正常循环的处理参数一样（温度，工作压力，杀菌剂的浓度），当杀菌和冲洗时间为正常SIP 一半的时候除外。

注：可恢复的无菌性丢失，指的是系统内不用重复CIP/SIP循环，只需启动短杀菌循环就可以恢复无菌性。

开始循环前，要保证机器内的瓶子和盖子清理掉。

注：短循环可以对所有机器进行，也可以只选择一个。

6.3.5 灌装机主框架手动清洗（如果存在）

生产过程中，需要用机器内的两把喷枪（一把在杀菌路线上，另一把在喷嘴杀菌线上）对灌装机主框架进行冲洗，冲洗液为水或过氧乙酸溶液，用于除去生产过程中因灌装阀的不停漏液而积累的产品。

6.3.6 改变产品

当无菌罐内的产品快用完时（仅有1000L 剩余），信号提示“生产结束”。

灌装机计算出剩余需要灌装的瓶子个数，排出留在无菌罐的产品，以使罐内的产品残留最少。 无菌罐产品排出后，灌装机执行排空操作，Unitherm H执行“生产过程冲洗”。65℃的无菌水进入缓冲罐和灌装阀，最后排出。

紧接着，可能开始生产新产品。

或者，如果没有立即冲洗而改变产品时，可以选择插入“产品经产品”。

6.3.7 生产结束

当无菌罐内的产品快用完时（仅有大约1000L 剩余），信号提示“生产结束”。

灌装机计算出剩余需要灌装的瓶子个数，排出留在无菌罐的产品，以使罐内的产品残留最少，随后罐被排空。

6.4 生产后清洗循环

生产结束，为除去生产过程中内部管道污染和机器表面的产品残留，需要进行机器清洗。 清洗循环按下列顺序进行：

6.4.1 排空

这是开始后面操作的第一步： 执行这个循环需要的条件： ·设备的卫生 ·让设备运行 ·设备无报警

·袋杀菌机/袋隧道无报警

目的：保证开始任意循环前罐和管道都是空的：灌装阀和排地阀打开，无菌罐彻底排空。

6.4.2 手动准备泡沫（如果存在）

生产循环停止，用泡沫枪对灌装机所有表面进行彻底的泡沫清洗（特别是微生物隔离层和手套）。

·用无菌水冲洗 ·泡沫

·等待一定的接触时间（10—15min ） ·无菌空气清洗

最多提前10min 预知使用喷枪，用完后喷枪自动脱离，所以不能故意开着。

生产中，灌装机内部喷枪总是处于脱离状态，以防被使用，外部喷枪生产时也会脱离。 注：

不要将喷嘴对着HEPA 过滤器喷洗。

冲洗微生物隔离层时不能用最大压力，调节球阀不能超过喷射行程的一半。

6.4.3 液氮定量供给喷嘴的清洗（如果存在）

需要特别注意灌瓶区液氮供给系统的清洁，实际上，需要预知内部自动杀菌和清洗循环。

下面是手动清洗程序： 需要的材料： ·3个塑料容器

·2个注射器（不带针头） ·小软刷（与洗试管的刷子类似）

程序：

在生产结束后和灌装机手动泡沫清洗结束后，进行液氮定量供给喷嘴的清洗。 1. 手动打开供给系统顶部圆盘。

2. 将刷子浸入清洁剂，然后彻底清洗圆盘和圆环。 3. 让泡沫接触表面5min 。

4. 用其中一个注射器吸取容器中的无菌水，彻底冲洗。 5. 用另一个注射器吸取过氧乙酸溶液喷到圆盘和圆环上。 6. 让PAA 溶液接触表面2min 然后同无菌水冲洗。

注：每隔15天移去系统顶部的保护圆盘，依照上面步骤进行内部表面的彻底清洗。

6.4.4选择泡沫和CIP

当从监视器上选择了这两个循环后，机器会设置重复执行内部CIP 清洗和长时泡沫清洗的顺序。

·短自动泡沫清洗

由于需要清洗喷嘴区和自动清洗不到的移动假瓶的机械部分，泡沫仅在灌装区使用。 这个循环如下所示：

·假瓶载入

假瓶自动载入，构成密闭路线循环冲洗液，操作工必须核实监视器上假瓶载入的执行情况。 报警

如果监视器显示“假瓶不在位”，说明机器堵塞，不要重启，先检查假瓶检测器，如果有一个假瓶不在位，戴上操作手套把它移到时正确的位置。

·长时自动泡沫清洗

灌装机必须用碱性泡沫（有清洗剂的效果）进行完全清洗，泡沫单元UNIFOAM 使用杀菌剂用来执行另外的一个循环。由于机器外表面通过Unidox 用过氧乙酸溶液杀菌，这个循环并不常用。

杀菌剂可以加到标准循环中。

这个阶段要与CIP 同时进行。 ·CIP （Cleaning In Place）

这个阶段不像其它阶段由灌装机指导，它是由Uniclean 指导进行。 预先安排：

热水洗（用热处理过的水） 碱洗（浓度2%，85℃） 热水洗（用热处理过的水） 酸洗（浓度1%，60℃） 冷水洗

7. 操作工的工作

机器的有效运行需要操作工的指导，操作工除了指导正确的操作，维持舒适无污染的环境，还要不断地进行系统的使用和维护。

7.1操作工活动

在组成人体许许多多的细胞中，大约有40%的是遗传物质，剩下的就由微生物组成了。许多微生物在肠黏膜上行使必要功能（如吸收维生素、氨基酸等），许多在其它的黏膜上（如口腔），还有很多是在皮肤上。

皮肤上藏着大量的微生物，指尖，尤其指甲下藏着更多的微生物。 头发，头皮屑和从环境中不断接触的皮肤碎屑，有着大量的微生物。 用消毒剂对皮肤进行彻底的清洗，可以去除部分微生物，但是不能完全去除。

总之，人可以通过两条途径传播污染：

a ）分散，释放的空气中的颗粒可能传递微生物。 b ）污染，通过手传送物体。

基于这些原因，操作工遵守一些基本的原则是很重要的： 个人卫生

操作工进入灌装区之前必须彻底洗手。

操作工不得留长指甲，保持头发干净，必须戴头套。 着装

在灌装间，操作工必须穿： ·干净的，尽量是白色的衣服 ·干净的鞋子

·戴头套，连头发完全包住。 进入无菌区

进入无菌区要用专门的工具

·必须放在密封的盒子里，与“标准”工具区分开。 ·每次用之前，用纸布蘸70%的酒精小心擦洗。

无菌区（杀菌机、冲洗机和灌装机）允许操作工在不破坏无菌性的情况下进入；这种情况下，工具必须通过适当的物品传送箱传递（在7.2有介绍）。

但是，有时候需要打开安全门进入，这时操作工必须穿： ·用70%酒精消毒过的一次性乳胶手套。 ·一次性白色实验工作服。

·如果操作工要进入机器内部，必须穿一次性鞋套。 ·仅仅在需要进入时才能打开安全门。

操作工进入机器内部时的操作必须遵循下表的说明： 打开安全门需要采取的措施

生产结束

生产结束，按“ECH —必备控制手册”进行微生物控制，操作由实验室人员完成。因此，操作工要在生产即将停止时通知实验室，进行取样。微生物取样后，操作工需要：

1. 小心移去生产残留物（瓶子和盖子）。 2. 小心对灌装机所有表面进行泡沫清洗。

良好的表面清洗操作是达到成功的自动循环的前提。 总规则

可以保证无菌区附近的灌装区干净整洁 ·长凳 ·桌子

·不锈钢壁橱（卫生，易于清洗），用于盛放工作服，手套和工具等

在无菌区附近，需备有“ECH —必备控制手册”。操作工可以知道采取什么样的控制措施，什么时候执行，需要注意哪些参数；也需要一个记录本记录进入无菌区的情况和对无菌区及平台的目视检查情况。

7.2 堵塞喷嘴的更换

如果生产过程中杀菌机和冲洗机的喷嘴堵塞，要在不破坏微生物隔离层无菌性的条件下更换堵塞喷嘴。

为了实现上述操作，杀菌机和冲洗机需要合适的工作状态： ·备用喷嘴放在什么地方 ·找到堵塞喷嘴

·用合适的工具清洗堵塞喷嘴（不锈钢刀片） 如果进入需要如何操作 检测器报警堵塞喷头

1. 查证喷嘴的数目

2. 手动运行，把堵塞喷嘴放在放有备用喷嘴工作站上。

3. 将堵塞喷嘴移走，不要将藏在内部的小过滤网弄丢，换上干净的喷嘴。注意：手动将喷嘴上紧到不锈钢管上，不要上得太紧，不能让喷嘴破裂。 4. 将堵塞喷嘴放在适当的金属容器中。

5. 通过从监视器上选择合适的按键校准微传感器。 注：

·如果没有干净的喷嘴，在生产结束启动清洗/杀菌循环之前，用合适的不锈钢刀片清洗堵塞的喷嘴。

·在每个杀菌循环开始进入下次生产之前，核查空闲喷嘴放进GRIPSTAR 。如果没有喷嘴，立即放进去，以在杀菌循环中将它们杀菌。

另外还要注意，喷嘴由软塑料制成，在操作时不要将其损坏而使喷洒方向改变。 喷嘴和过滤网周期性清洗

按照ECH 的建议，每15天或者维修管道后要对喷嘴和过滤网进行清洗。 按照以下步骤进行操作：

1. 移去所有的喷嘴，要注意一个一个地拿走过滤网；

2. 将喷嘴和过滤网放入盛有PAA 溶液（人工制备或者由Unidox 制备）的杯子中； 3. 等待接触2～3min ，然后用压缩空气冲洗对喷嘴进行逆流冲洗； 4. 用粗糙纸擦洗过滤网； 5. 重新放好过滤网，上好喷嘴。

注：执行以上操作时，要戴上经酒精消毒过的一次性无菌手套或乳胶手套。 生产结束时怎么做

生产结束进入清洗/杀菌循环前，需要仔细检查喷嘴并清洗堵塞喷嘴。

7.3如何使用物品传送箱

为防止外部污染（通过传递物体进入空气）进入，操作工必须按照下面的步骤使用物品传送箱进行物品的传递。按照机器的不同，物品传送箱按尺寸分两类：

·由机器外部到内部 ·由机器内部到外部

由机器外部向内部传递物体时，如何使用物品传送箱

由机器外部到内部的物品传送箱用于将物体传进机器内部时控制污染。在生产阶段将维修工具

送入机器，或者将微生物控制程序需要的物体放进去。

放入的物体必须干净，且戴乳胶手套取放；在放入传送箱之前用70%的酒精消毒。关上箱子用PAA 溶液杀菌，至少喷洒2min ，然后接触3min ，才能在机器内部的无菌环境中打开物品传送箱。

向物品传送箱的杀菌罐内装杀菌液时，按照下面步骤操作： 1. 通过通风阀放出罐A 内的残留空气，压力计D 显示为0bar 。 2. 打开密封盖C 。

3. 从Unidox 的取样阀取PAA 溶液装入罐内，通过液位管B 观察到适宜液位为止。 4. 关闭密封盖C 。

5. 通过快速输压接头F ，将罐与减压器G 连接，装在灌装机上，降压器G 压力调整到3bar 。 6. 压力计D 压力指示为3bar 时，移去快速输压接头。 7. 杀菌罐可以用了。

喷洒杀菌液时，按下面的要求操作：

1. 将快速喷洒接头E 与置于物品传送箱上的杀菌喷嘴连接。 2. 阀开启，等待喷洒杀菌液2min 并接触3min ，移去接头E 。

3. 物品传送箱的外部装有手动球阀，对固定环杀菌，喷洒阶段阀要保持几秒钟的开启。

注：

·杀菌液至少每次生产交班时更换一次，生产阶段物品传送箱的杀菌罐必须要准备好。 ·在打开之前要把内部压力将为0。

由机器内部向外部传递物体时，如何使用物品传送箱（如果存在）

由机器内部向外部传递物体的传送箱用于在不破坏无菌性的前提下取出生产剩余的物品（瓶子、盖子）。在传送阶段绝对要避免造成微生物污染的情况发生。

操作工在向传送箱上安装袋子（耐用的塑料袋）时要小心。

在操作阶段，为了保证传送箱的正确使用，袋子必须能够取下。

基于这个原因，每个传送箱都装有光电检测系统，以检测袋子的存在。传感器I 和反射器M 控制袋子在传送箱上的正确位置，当一个或多个传感器检测到袋子不存在时，监视器报警显示“无袋子警报”，因此机器停止，这个阶段也按程序停止。

将袋子装在传送箱上时，按照以下步骤：

1. 将袋子L 的边缘塞入到环N 上。

2. 将袋子L 的边缘放到传送箱R 上，将环N 套好，把袋子固定住。

3. 定位后，袋子必须杀菌。在杀菌阶段，按照前面的操作步骤进行。

生产

移走物体的程序

1. 袋子必须由环套紧（或者用胶带粘紧）。

2. 移走箱盖。

3. 将需要移出的物体放入传送箱。

4. 关闭传送箱。

换袋子的步骤：

1. 确保箱盖是关着的。

2. 移走固定环和袋子。

3. 套上新袋子。

4. 用杀菌罐对系统杀菌（箱盖、排管、袋子）。

5. 将快速连接阀E 和传送箱上的连接头P 连接。

6. 喷嘴喷洒杀菌液，等待大约一分钟。

7. 等待3min 的接触时间。

注意：当袋子丢掉时不要打开传送箱。

7.4实验室操作

为了有效地保证系统的无菌状态、杀菌液的处理效果和最终产品的杀菌液残留，需要做一系列实验：

7.4.1 过氧乙酸溶液的滴定

为了保证系统用的杀菌液浓度符合要求，需要按照以下步骤滴定：

需要的化学试剂：

·H 2SO 4溶液（25%，V/V）

·KI 溶液（20g/L）

·KMnO 4溶液（0.1N ）

·Na 2S 2O 3溶液（0.1N ）

·淀粉指示剂

·去离子水（4～5℃）

实验器材：

·滴定管（50mL ，盛KMnO 4）

·滴定管（50mL ，盛Na 2S 2O 3）

·移液管（1mL ，10mL ，25mL ）

·吸液球

·锥形瓶（250mL ）

·量筒（50mL ）

双氧水的滴定

1. 将50mL4～5℃的去离子水倒入250mL 锥形瓶中，由于水的冷却作用，可以使反应速度减慢，更容易辨别终点

2. 加入20mL H2SO 4溶液

3. 加入10mLPAA 使用液

4. 不断摇动锥形瓶，用KMnO 4溶液滴定，直到溶液变为浅红色

5. 记录消耗的KMnO 4溶液体积，mL 。

计算公式：

双氧水浓度=KMnO4溶液体积×5×34

过氧乙酸的滴定

1. 向上述滴定后的溶液中加入10～15mL KI溶液

2. 用Na 2S 2O 3溶液滴定直到溶液变为浅黄色

3. 加入4～5滴淀粉指示剂（溶液立即变为蓝黑色）

4. 继续用Na 2S 2O 3溶液滴定至溶液显示为无色

5. 记录消耗的Na 2S 2O 3溶液体积，mL

计算公式：

过氧乙酸浓度=Na2S 2O 3溶液体积×5×76

按照下面的频率进行手动滴定：

在开机和每次循环的转变检测状态时（当滴定器吸取样品时），每30min 检测过氧乙酸的浓度。持续时间和检测程序必须与博高玛启动检测过程的监视器同步。为了保证系统的正确功能，要做上面的基本检测，这对确定回流时间间隔，浓度恢复，确定滴定器的正确运行很重要。

生产过程中：按照控制手册给出的频率检测过氧乙酸的浓度。

当有自动滴定器（如Maselli-AT02，自动执行相同的滴定，具有可靠性和可重复性）时，检测时间变为15～20min 。

注：滴定程序必须经过原液供应商确认

7.4.2 袋杀菌机的原液储存罐中双氧水的滴定

为了获得准确值和在控制板上进行设置，需要每天对袋杀菌用的双氧水浓度监测，为了Unidox 的正确功能的实现，PAA 杀菌液的浓度要有一个准确值，后者需要滴定三次取平均值输入Unidox 控制板。

需要的化学试剂

·H 2SO 4溶液（25%，V/V）

·KMnO 4溶液（0.1N ）

实验器材：

·滴定管（50mL ，盛KMnO 4）

·移液管（1mL ，10mL ，25mL ）

·吸液球

·锥形瓶（250mL ）

按照下面步骤将双氧水原液稀释100倍后再进行检测：

·称取10g 双氧水原液

·加入990g 去离子水

双氧水的滴定

1. 加入10mL 前面准备好的稀释液

2. 加入50mL4～5℃的去离子水

3. 加入20mL H2SO 4溶液

4. 用KMnO 4溶液滴定，直到溶液变为浅红色

5. 记录消耗的KMnO 4溶液体积，mL 。

计算公式：

双氧水浓度=KMnO4溶液体积×5×34×100

7.4.3 桶中过氧乙酸原液的滴定

每换一桶原液时，为了得到原液的浓度，在Unidox 控制板上进行设置，需要滴定过氧乙酸的浓度。

需要的化学试剂：

·H 2SO 4溶液（25%，V/V）

·KI 溶液（20g/L）

·KMnO 4溶液（0.1N ）

·Na 2S 2O 3溶液（0.1N ）

·淀粉指示剂

·去离子水（4～5℃）

实验器材：

·滴定管（50mL ，盛KMnO 4）

·滴定管（50mL ，盛Na 2S 2O 3）

·移液管（1mL ，10mL ，25mL ）

·吸液球

·锥形瓶（250mL ）

·量筒（50mL ）

按照下面步骤将PAA 原液稀释100倍后再进行检测：

·称取10gPAA 原液

·加入990g 去离子水

双氧水的滴定

1. 将50mL4～5℃的去离子水倒入250mL 锥形瓶中，由于水的冷却作用，可以使反应速度减慢，更容易辨别终点

2. 加入20mL H2SO 4溶液

3. 加入10mLPAA 使用液

4. 不断摇动锥形瓶，用KMnO 4溶液滴定，直到溶液变为浅红色

5. 记录消耗的KMnO 4溶液体积，mL 。

计算公式：

双氧水浓度=KMnO4溶液体积×5×34×100

过氧乙酸的滴定

1. 向上述滴定后的溶液中加入10～15mL KI溶液

2. 用Na 2S 2O 3溶液滴定直到溶液变为浅黄色

3. 加入4～5滴淀粉指示剂（溶液立即变为蓝黑色）

4. 继续用Na 2S 2O 3溶液滴定至溶液显示为无色

5. 记录消耗的Na 2S 2O 3溶液体积，mL

计算公式：

过氧乙酸浓度=Na2S 2O 3溶液体积×5×76×100

注：

·每换一桶原液都要检测浓度

·滴定程序必须经过原液供应商确认

·在桶上记下原液的浓度，同时在Unidox 控制板上进行设置。

7.4.4 瓶内双氧水残留检测

必须对处理过的带盖空瓶内的双氧水进行残留检测，因为产品能危及双氧水残留的识别。

分析需要的材料：

·25mL 移液管

·去离子水

·水质测试条 过氧化氢试纸

步骤

一次只能做一个瓶子

1. 移去瓶盖，倒入10mL 去离子水；

2. 拧紧瓶盖，摇晃瓶子以完全冲洗瓶子内壁；

3. 打开盖子，取一片过氧化氢试纸；

4. 快速蘸一下，然后甩去多余的水分；

5. 等待15～20秒，将试纸颜色与过氧化氢专用指数对比

6. 计算出残留后，可以根据下面公式推出瓶内总双氧水残留

R=C（B/A）

A=瓶子体积

B=用的去离子水体积

C=测出的过氧化氢浓度（ppm ）

R=推出的整瓶过氧化氢残留

瓶内双氧水残留要求小于0.2ppm 。

7.4.5 微生物分析取样

微生物取样步骤在“微生物取样与分析指导书”中有详细介绍，下面是从无菌水系统/带盖空瓶取样用于微生物分析的方法。

从灌装机/冲瓶机取无菌水

在生产循环，通过选择监视器上合适的按键取用来做微生物分析的无菌水（如冲瓶颈的无菌水），用无菌容器从合适的位置取样。

带盖空瓶取样

取带盖空瓶时，需要具备以下条件：

·机器必须在“生产”循环

·至少有50个瓶子

然后，选择监视器上合适的按键，要求每经过灌装阀2～3个关闭一次，也就是交替生产出空瓶和满瓶产品，防止它们掉下来；带盖空瓶将从后面的检测器处被挡住。

注：取样时，准备一个袋子，从出口隧道收取带盖空瓶，收集后马上送入实验室。

8. 监视

一天的报警数据可以存在软盘里面。下面记述了怎么保存数据。

选择“List of alarms”，屏幕显示最近的报警信息。

选择“Notice ”，操作工可以选择屏幕上显示的某个时间的报警信息。

选择年月日，注意历史数据仅保存180天，按下按键“folder ”。

在监视器上插入软盘，按下“Save to A：/”

存在问题的的某天将被存到软盘上，在另一台计算机上进行分析存档，供以后参考。关于数据保存频率，依操作手册的要求而定。